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1 Dufloth, RM Página 1 31/3/200928/1/200923/1/2009 RELATÓRIO TÉCNICO-CIENTÍFICO FINAL (Observação: as informações prestadas neste relatório poderão, no todo ou em parte, ser publicadas pela FAPESC.) 1. IDENTIFICAÇÃO DO PROJETO (item a ser preenchido pela FAPESC) 1.1. N do Contrato: COM 14000/ Nº Convênio: 2724 (código FAPESC) Nº FCTP: 1703/000 Chamada Pública a que se refere: 1.2. Título do Projeto: Carcinoma de mama: perfil molecular baseado na variação da expressão do receptor de estrógeno e do HER2 1.3 Grande Área do Conhecimento (usar a nomenclatura do CNPq): Ciências da saúde 1.4. Coordenador(a) do Projeto: Profa. Dra. Rozany Mucha Dufloth 1.5. Localização do projeto (Cidade/Região/SDR): Florianópolis/ SC Instituição: Valor total do projeto (incluindo todos os intervenientes): R$ , Participação da FAPESC: R$ ,00 Custeio : R$ ,00 Capital: R$ 4.500, Outras instituições participantes (nomear): Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) e Instituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto (IPATIMUP) 1.7. Início do Projeto: 08/2006 Término: 31/12/ Equipe Executora Nome Titulação Instituição Função no projeto -Rozany Mucha Dufloth -João Péricles da Silva Júnior Cláudia Pinto Figueiredo Daniella Serafin Couto Vieira Luiz Carlos Zeferino Fernando Schmitt Profesora Doutora. Medica patologista. Professor Doutor. Médico Patologista. Mestre.Farmacêutica Bioquímica. Mestre. Patologista. e Médica Professor Doutor. Médico Ginecologista. Professor Doutor.Pesquisador Sênior.Médico Patologista. Serviço de Patologia do Hospital Universitário da Universidade Estadual de Campinas Instituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto/Portugal Coordenador Participante Participante Participante Colaborador Colaborador 1

2 Dufloth, RM Página 2 31/3/200928/1/200923/1/ DESCRIÇÃO DA PESQUISA, RESULTADOS E IMPACTOS 2.1 Resumo da pesquisa (até 500 palavras, espaço simples, fonte times new roman, tamanho 10). Resumo da proposta submetida e aprovada pela FAPESC: INTRODUÇÃO: Um dos maiores desafios para o estudo e tratamento do carcinoma da mama é a resolução da heterogeneidade tumoral característica destes carcinomas. A classificação morfológica atualmente utilizada é insuficiente para caracterizar os carcinomas de mama, uma vez que tumores com o mesmo grau, estadio e tipo histológico podem apresentar prognósticos diversos e diferentes respostas à terapia.objetivo: Analisar o perfil molecular baseado na variação da expresssão das proteínas, segundo a Classificação Molecular proposta pelos estudos de PEROU et al. 2000, nos carcinomas de mama das mulheres atendidas no Ambulatório de Mama do Hospital Universitário (HU) da (UFSC) e correlacionar com a história familiar e com as características anátomo-patológicas do carcinoma de mama. Pretende-se ainda, com este trabalho, implementar essas técnicas imunoistoquímicas no Serviço de Anatomia Patológica (SAP) do HU.MATERIAIS E MÉTODOS: Este será um estudo descritivo. Serão selecionados todos os blocos de parafina, de pacientes com diagnostico de câncer de mama, que estão arquivados no banco de dados do Serviço de Anatomia Patológica (SAP) do Hospital Universitário da, em Florianópolis, e que foram tratadas com cirurgia da mama entre os anos de 1994 e Todos os diagnósticos anátomo-patológicos serão revistos por dois patologistas. Será realizado estudo imunoistoquímico para avaliação da expressão do receptor de estrógeno e HER-2.A associação das variáveis categóricas será avaliada com o Teste do Qui-quadrado para determinar a diferença entre os fenótipos, e a medida da magnitude da associação será estimada por valores de odds ratio. O valor de p< 0,005 será considerado para avaliar a significância da associação. 2.2 Caracterização da Pesquisa: PESQUISA BÁSICA (PB): PB visando o avanço do conhecimento sobre o tema em estudo (BAC) PB para avançar conhecimento, com potencial de aplicação tecnológica (BT) PB para o avanço do conhecimento, com potencial para contribuir em políticas públicas (BP) PB visando avançar o conhecimento, com potencial de aplicação pública ou privada (BPP) (X) PESQUISA TECNOLÓGICA (PT) PESQUISA EM POLÍTICAS PÚBLICAS (PP) PESQUISA TECNOLÓGICA E POLÍTICAS PÚBLICAS (TPP) 2

3 Dufloth, RM Página 3 31/3/200928/1/200923/1/ Síntese de resultados e impactos da pesquisa - cumprimento dos objetivos; impactos dos resultados da pesquisa: avanço do conhecimento; inovação tecnológica; benefícios sociais, econômicos, ambientais, culturais e regionais, efetivos ou esperados; contribuição à formulação de políticas públicas; outros impactos ou efeitos observados ou potenciais (até 500 palavras, espaço simples, fonte times new roman, tamanho 10) A partir destes estudos foram desenvolvidas dentro do laboratório do Serviço de Anatomia Patológica do Hospital Universitário, melhorias na abordagem diagnóstica do carcinoma da mama, possibilitando que as pacientes rotineiramente atendidas no Serviço de Mastologia do hospital, pudessem se beneficiar com a ampliação dos métodos diagnósticos empregados, com o uso de estudos moleculares com base na classificação atualizada dos subtipos do câncer de mama, e suas correlações com a clinica e com a terapêutica. Também, o Programa de Residência Medica incorporou este conhecimento atualizado sobre importância na determinação dos perfis moleculares do carcinoma de mama, e conseqüentemente, após a formação do residente, este conhecimento poderá ser difundido na prática do patologista cirúrgico. Esta pesquisa e seus resultados conseqüentes tiveram os seguintes impactos: - Impactos Científicos: Formação de patologistas: Os patologistas formados no Programa de Residência Médica em Anatomia Patológica, tiveram a oportunidade de orientarem os seus diagnósticos a partir das informações pertinentes a este conteúdo; Publicações de artigos científicos completos e em anais de congressos; Formação de RH em P&D: 1 Dissertação de Mestrado e 1 Trabalho de Conclusão de Curso de Medicina. - Impacto Tecnológico: Implementação de Marcadores Imunoistoquimicos para o carcinoma de mama no Hospital Universitário; Disponibilização dos exames de Imunoistoquimica para pacientes com carcinoma de mama, com ênfase nos critérios de subtipos do câncer de mama. - Impacto Econômico: A determinação dos perfis dos subtipos tumorais, a partir de técnicas imunoistoquimicas rotineiras, está contribuindo para melhorar as possibilidades da abordagem terapêutica das pacientes atendidas no Hospital Universitário, com mudanças no manejo clinico, reduzindo o tempo e custos no tratamento. Como exemplo, a suspensão da aplicação do Tamoxifen para pacientes não indicadas, conforme confirmação pelos marcadores imunoistoquimicos, gera economia para o estado. - Impacto Social: Melhoria nos serviços de saúde através do desenvolvimento de novas abordagens ao treinamento dos recursos humanos na área; Melhoria nos serviços públicos e privados de educação médica; Maior uniformização de conteúdo teórico-prático na interação entre múltiplas equipes, grupos de pesquisa e instituições. - Impacto Ambiental e Ações de Disseminação: O carcinoma de mama é um grande problema de saúde pública, devido a grande quantidade de mortes dele decorrente, do ônus econômico para tratá-lo, das mutilações e invalidez que provoca em pessoas produtivas. Assim, novas pesquisas e experiências com metodologias inovadoras, que possam gerar expansões no conhecimento médico e favorecer o diagnóstico em fase precoce, modificando tratamentos tornando-os mais conservadores, conseqüentemente melhorando o prognóstico e a qualidade de vida das mulheres atingidas pelo carcinoma de mama, evidencia a importância na comunidade acadêmica e na população em geral. 3

4 Dufloth, RM Página 4 31/3/200928/1/200923/1/ DETALHAMENTO TÉCNICO 3.1. Data:10 /11 /2008 Prestação de contas financeira: Finalizada X 3.2. Avaliação (feita pelo(a) coordenador(a) da pesquisa): A) O Projeto se desenvolveu segundo a proposta originalmente definida? Sim Não (X) Devido ao atraso da liberação recursos da FAPESC previsto para 2006 e efetuado pagamento 13/05/2008. Se houve mudanças significativas, elas foram especificadas e justificadas? Sim ( X ) Não Houve solicitação de alteração de rubrica (custeio/capital)? Sim Não ( X ) Descrever as alterações: Não se aplica. B) Equipamentos adquiridos, quando for o caso: CAPITAL: Descrição Apres Marca Codigo Quant Valor Unitário Valor Total Microscópio Binocular Unid.- Nikon Eclipse E , ,00 C) Problemas ou dificuldades na execução do projeto, quando houver: Projeto com aprovação orçamentária prevista para o ano de 2006, obtendo a liberação dos recursos em 13/05/2008. Portanto, varias etapas do referido projeto foram concluídas com recursos próprios dos pesquisadores e das Instituições envolvidas. Nossos esforços neste sentido culminaram com o apoio e colaboração internacional do Instituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto/Portugal. Assim sendo, o objetivo inicial deste estudo incluiu apenas o estudo do RE e do HER2 e, por necessidades inerentes ao avanço do conhecimento sobre os perfis de expressão gênica do câncer de mama, incluímos em nossas análises a pesquisa dos marcadores de células basais (EGFR,CK5,CK14,p63 e P-caderina). Ainda, incluímos essas novas tecnologias no Hospital Universitário, com a inclusão de marcadores moleculares para o diagnóstico de rotina do referido hospital, portanto beneficiando as pacientes com câncer de mama. D) Objetivos e metas previstas foram atingidas? Totalmente X Parcialmente Comentar: As Metas propostas foram: 1-Identificar os casos (blocos e laminas) 2-Realizar cortes microtomo ; 3-Realizaçao das colorações e da imunoistoquimica; 4- Leitura das laminas 5-Processamento do material;6-revisão da bibliografia atualizada; 7-Redação do trabalho 8- Redação do artigo e divulgação dos resultados ; 9-Divulgação resultados para FAPESC Sendo plenamente atingidas e fundamentais para a conclusão da produção gerada pela pesquisa. 4

5 Dufloth, RM Página 5 31/3/200928/1/200923/1/2009 E) Disseminação do conhecimento e produção gerada pela pesquisa: - Artigos publicados ou encaminhados (quantidade): 2 e mais um em fase final de redação - Dissertações ou teses originadas ou incorporadas: 1 e um trabalho de conclusão de curso - Livros publicados ou encaminhados: - - Divulgação na Internet: - - Participação em Congressos, Simpósios ou Seminários: 02 - Registro de Propriedade Intelectual: - Outros: Descrever a produção e sua repercussão: 1 - Dissertação de mestrado e trabalho de conclusão de curso: 1.1. VIEIRA D. Carcinoma de mama: perfil molecular baseado na variação da expressão do receptor de estrógeno e do HER Florianópolis, [Dissertação- Mestrado - / UFSC]. 1.2.POLIDORO A. Fenótipos do carcinoma de mama em dois grupos etários distintos: um olhar sobre o basal. Florianópolis, 2007, [ Trabalho de conclusão de curso - Graduação Medicina - /UFSC]. 2.Artigo completo publicado em periódico: 2.1.VIEIRA DSC; DUFLOTH, R; SCHIMITT, F ; ZEFERINO, L. Carcinoma de mama: novos conceitos na classificação. RBGO. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, v. 30, p , Artigo enviado para publicação: 3.1.POLIDORO, A; DUFLOTH, R; VIEIRA, DSC; ZEFERINO, L; SCHIMITT, F. Age and basal-like breast carcinoma? 4.Resumo publicado em periódico: 4.1.Daniella S. C. Vieira, Rozany M. Dufloth, Luiz C. Zeferino, Nair Lopes, Bárbara Souza, Fernanda Milanezi e Fernando Schmitt - Desempenho dos marcadores EGFR, CK5, CK14, P63 e P-caderina para identificar o fenótipo basal do carcinoma de mama. Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial. 2007; 43(5):49 5.Trabalhos em eventos: 5.1.VI Jornada de Obstetrícia e Ginecologia de Campinas e Região Fenótipos do carcinoma de mama em dois grupos etários distintos. Autores: Aline Schmitt Polidoro, Rozany M. Dufloth Daniella S. C. Vieira, Fernando Schmitt e Luiz C. Zeferino em Campinas em 19 de abril de TRABALHO PREMIADO. 5.2.XXVI Congresso Brasileiro de Patologia - Desempenho dos marcadores EGFR, CK5, CK14, P63 e P- caderina para identificar o fenótipo basal do carcinoma de mama. Autores: Daniella S. C. Vieira, Rozany M. Dufloth, Luiz C. Zeferino, Nair Lopes, Bárbara Souza, Fernanda Milanezi e Fernando Schmitt. Bento Gonçalves em 14 a 17 de novembro de Informo ainda, que temos pelo menos mais um artigo que está em fase final de redação e será enviado para publicação. 5

6 Dufloth, RM Página 6 31/3/200928/1/200923/1/2009 F) Principais benefícios efetivos ou potenciais para a sociedade em decorrência da pesquisa, entre os seguintes aspectos, no que couber: Incremento da renda familiar... Aumento da ocupação/emprego... Redução da jornada de trabalho... Melhoria do sist. de transporte... Melhoria do sist. de comunicação... Melhoria do fornec. de energia... Aquisição de bens duráveis... Satisfação do beneficiado... Melhoria do Meio Ambiente... Diretrizes para Políticas Públicas... Avaliação de Políticas Públicas... Avaliação da Tecnologia no setor... X Contribuição ao Desenvolvimento Regional.. Possibilidade de obter patente... Agregação de valor a produtos... Redução de resíduos... Melhoria da saúde... Melhoria do saneamento... Melhoria da moradia... Melhoria da alimentação... Alternativa econômica/renda... Melhoria da organização social... Melhoria na educação... Avanço do conhecimento científico... X Inovação tecnológica... Melhoria em Sistema de Gestão... Regulação setorial... Avaliação de condições Socioeconômicas... Contribuição à inserção social... Redução da desigualdade social... Redução de consumo de energias... Outros: Descrever os benefícios assinalados: O objetivo inicial deste estudo incluiu apenas o estudo do RE e do HER2 e, por necessidades inerentes ao avanço do conhecimento sobre os perfis de expressão gênica do carcinoma de mama, incluímos em nossas análises a pesquisa dos marcadores de células basais (EGFR,CK5,CK14,p63 e P-caderina). A grande importância da determinação dos perfis moleculares do câncer de mama relaciona-se à tentativa de responder a questões clinicamente importantes, sobre a agressividade tumoral, quais tumores irão permanecer inativos, quais pacientes irão requerer terapia sistêmica e qual tipo de droga poderia ser usada (Sorlie T, 2004; Vieira et al, 2007).Assim sendo, a determinação dos subtipos, segundo a classificação de Perou, reflete o grupo de pacientes que não irão se beneficiar com o uso adjuvante do Tamoxifen, apesar dos valores dos receptores positivos. Foram observadas ainda diferenças significativas nos resultados das analises de sobrevida dos pacientes relacionados nos vários subtipos, enfatizando relevâncias clinicas na estratificação assim como no perfil molecular (Sorlie T, 2004). A rigor, pacientes com padrão morfológico semelhante do câncer de mama, não necessariamente vão ter o mesmo perfil de expressão gênica. Portanto, esta heterogeneidade tumoral, determina que um mesmo tipo de tumor e estadio, podem ter diferentes respostas à terapêutica e diferentes prognósticos (Dufloth, 2004).Cabe destacar que a incidência do câncer de mama é crescente, e que a mortalidade é alta, tornando indispensável à necessidade de identificar elementos que possam aumentar a compreensão do comportamento biológico desta neoplasia e conseqüentemente identificar os pacientes com alto risco para desenvolver este carcinoma (Dufloth et al 2005; Dufloth et al 2007; Paredes et al 2006; Brasil, 2007; Polidoro A et al (submetido).desta forma, uma importante implicação deste estudo, foi a designação dos casos RE negativos no cancêr de mama, pois morfologicamente envolve no mínimo, dois subtipos biologicamente distintos do tumor, o basal like e o HER2 positivo, que precisam ser tratados como doenças distintas (PEROU et al. 2000), pois especificamente estes dois subtipos tendem a mostrar tempo de sobrevida mais curto (Sorlie T, 2004). Acrescenta-se que a hiperexpressão da oncoproteína HER-2 é fator prognostico associado à baixa sobrevida no câncer de mama (Sorlie T, 2004; Fadare O, 2007).Com a implantação destas novas tecnologias no Hospital Universitário, e com a divulgação de informações técnico/cientificas, a partir dos resultados obtidos, grupos de pacientes de outros Hospitais e Serviços de Santa, podem se beneficiar com mudanças no manejo clinico, no tratamento e com a tentativa de encontrar alvos terapêuticos. 6

7 Dufloth, RM Página 7 31/3/200928/1/200923/1/ VERIFICAÇÃO TÉCNICA DO PROJETO (campo da FAPESC) 4.1 Mediante as informações apresentadas pelo(a) coordenador(a) do projeto no presente relatório, verifica-se que os objetivos, metas e resultados previstos foram: Plenamente atingidos Parcialmente atingidos Não foram atingidos 4.2 Recomendações e encaminhamentos: Florianópolis, SC, de de Coordenador-de-projetos/FAPESC: 7