Tema: Tratamento da Doença Leptomeníngea
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- Isaac Dreer Duarte
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1 Módulo: Doença Metastática para Sistema Nervoso central Bloco: Manejo das Lesões Múltiplas Tema: Tratamento da Doença Leptomeníngea Aknar Calabrich Oncologia Clínica
2 Em 1 ano... Pubmed 67 artigos (nenhum estudo randomizado) O diagnóstico não mudou O prognóstico óti não mudou O tratamento não mudou Portanto... A AULA NÃO MUDOU!
3 Prognóstico reservado Sobrevida mediana 2 3 meses 15% sobrevive 12 meses Clarke et al. Neurology 2010
4 Carcinomatose meníngea Envolvimento das leptomeninges por células tumorais através do espaço subaracnóideo 70 90% com doença sistêmica ativa associada Diagnosticado em 5 10% dos pacientes com câncer metastático Até 1/3 dos pacientes apresentam doença parenquimatosa concomitante Aumento da incidência Desafio para o oncologista
5 Carcinomatose meníngea Melanoma e CA de pulmão tem as maiores propensões a envolvimento do SNC, até 25% Tumor Primário % Mama é 25% Pulmão Mama: 2 5% de todos Melanoma os pacientes com Ca de mama metastático TGI 4-14 Desconhecido 1-7 Kaplan et al. J Neurooncol 1990; Kesari et al. Neurol Clin 2003
6 *Marcadores tumorais ainda não aplicáveis Diagnóstico
7 Tratamento Tratamento é paliativo e baseado em literatura não prospectiva/randomizada Objetivo é aliviar o sofrimento e tentar aumentar a sobrevida A escolha do tratamento é fundamentada d emfatores prognósticos 1/3 não trata, 1/3 muito doente, 1/3 trata
8 Fatores prognósticos na definição do tratamento Fatores Bom Ruim KPS >60 <60 Décifit Leve Múltiplo neurológico Transitório Fixo Carga tumoral Baixa Alta Encefalopatia Ausente Presente Fluxo LCR Normal Obstrução Opções terapêuticas Disponíveis Poucas
9 Qual paciente tem melhor prognóstico? Como tratar? Feminina, 57 anos KPS 80% Sd de cauda equina Metástases hepáticas e pulmonares 3 a linha de quimioterapia Câncer de mama Feminina, 60 anos KPS 90% Diplopia Metástases ósseas e linfangite Falha a primeira linha de quimioterapia Câncer de pulmão
10 Quando e como tratar? Bom prognóstico Tratamento agressivo RT nas lesões sintomáticas + QT intratecal Prognóstico ruim Paliação dos sintomas RT nas lesões sintomáticas + tratamento paliativo
11 Tratamento Princípios Gerais Radioterapia Quimioterapia Terapia de suporte Dexametasona ProfilaxiaparaTVP i Controle de dor Tto depressão/ansiedade Controle esfincteriano
12 Radioterapia 1. Desobstrução de fluxo liquórico Base do crânio, convexidades corticais e canal espinhal 2. Tratamento de doença volumosa 3. Mais efetivo para controle dos sintomas Cauda equina, neuropatia craniana 4. Preparo para QT-IT
13 Seleção de pacientes para quimioterapia intratecal Padrão sólido/nodular versus difuso/não aderente Ativa em implantes com 1 3 mm Maior sensibilidade: d mama, linfoma, pequenas células Estudo do fluxo liquórico prévio Fluxo anormal em 30 70% dos casos Surg Neurol Int May 2;4(Suppl 4):S
14 Reservatório de Ommaya versus Punção Lombar Permite punções repetidas Melhor tolerado Melhor distribuição da droga PL está associada a administração epidural ou subdural em 10% Requer procedimento cirúrgico Cancer. 1995;75(12):2919.
15 Vias de administração N=44 com carcinomatose meníngea (SCLC 29%, Mama 25%) MTX 15 mg MTX 15 mg + Ara-C 50 mg/m Ommaya Lombar 0 RR Ommaya 65% Distribuição regular no neuro-eixo eixo Lombar 48% Difícil administração 10% injeção no espaço epi ou subdural Hitchins et al. J Clin Oncol 1987
16 QT IT e Vias de administração N=100 com carcinomatose meníngea (SCLC 29%, Mama 25%) MTX (N=48) Citarabina lipossomal (N=52) SLP MTX 37,5d Citaranina lipossomal 35d SLP Ommaya Punção lombar P MTX 43d 19d Citarabina Lipossomal 43d 29d 0.35 Glantz et al. Cancer. 2010;116(8):1947
17 Quimioterapia intratecal Droga Metotrexate Tiotepa Citarabina Citarabina lipossomal (Depocyt) Esquema 10 mg 2 x/semana 10 mg 2 x/semana 50 mg 2 x/semana 50 mg a cada 2 semanas
18 Mi Mais utilizado QT IT Metotrexate Ai Ativo em mama e tumores hematológicos Resposta: 20 61% Dose Indução: mg 2x/sem por 4 semanas seguido de 1 x/sem por 4 8 semanas Manutenção: a cada 2 semanas por vários meses e após mensalmente Grossman et al. J Clin Oncol 1993, Siegal et al. Neurology 1994
19 Metotrexate Efeitos colaterais Meningite asséptica: febre, cefaléia, náusea, meningismo Mielopatia transversa Encefalopatia Mielossupressão: maiorrisco risco emira IRA, ascite, DP, AAS, fenitoína Prevenção: áid ácido folínico 10 mg 4 x/dia por 24 horas
20 Citarabina Lipossomal (Depocyt) Concentração terapêutica no LCR por >14 dias Dose: 50 mg IT a cada 2 semanas com redução da frequência gradativa Pi Principal i complicação: meningite it química Dexametasona 8 mg/dia por 4 dias
21 MTX versus Citarabina Lipossomal N=100 com MTX (N=48) carcinomatose meníngea (SCLC 29%, Mama 25%) Citarabina lipossomal (N=52) SLP Resposta citológica, KPS e TTP neurológco MTX 37,5d 30d Citarabina lipossomal 35d Glantz et al. Cancer. 2010;116(8): d
22 Tiotepa N=59 com carcinomatose meníngea MTX 10 mg Tiotepa 10 mg 29% 33% RR SG (sem Altamente lipossolúvel porém rápido metabolismo Dose: 10 mg. Esquema igual a MTX Toxicidade sistêmica com baixa toxicidade neurológica Uso após falha de MTX ou durante RT Pouca evidência Grossman et al. J Clin Oncol 1993
23 Combinação de drogas N=55 com carcinomatose meníngea RR OS (semanas) MTX + ARA-C 38.5% 18.6 MTX 15 mg + ARA-C 30 mg MTX 15 mg MTX 13.8% 10.4 Kim et al. Jpn J Clin Oncol 2003
24 Estudos Randomizados Estudos Desenho Tumor (N) Shapiro et al., 2006 Depocyte vs MTX Sólido (N=103) Boogerd et al., 2004 IT vs no IT Mama (N=35) Resposta PFS: 35d vs 37.5d TTP: 23w vs 24w SG: 18.3w vs 30.3w Glantz et al., 1999 Depocyte vs MTX Sólido RR: 26% vs 20% (N=61) SG: 105d vs 78d TTP: 58 vs 30d Grossman et al., 1993 MTX vs Tiotepa Não leucemia (N=59) SG: 15.9w vs 14.1w Hitchins et al., 1987 MTX vs Não leucemia RR: 61% vs 45% MTX+Ara C (N=44) SG: 12% vs 7% Glantz et al., 2010 Depocyte vs MTX Sólido PFS: 35d vs 37.5d (N=100)
25 Anticorpos Monoclonais Trastuzumabe Relatos de caso com uso IT: melhora neurológica, redução de contagem liquórica, sobrevida prolongada Dose: mg 1 x semana RR 67% Laufman et al. Breast Cancer 2001 Stemmler et al. Oncol Rep Platini et al. Lancet Oncol Stemmler at al. Anticancer Drugs Shojima et al. ASCO 2008 Breast tcancer Res Treat May;139(1):13 22 Trastuzumab
26 Anticorpos Monoclonais Estudo de fase I Rituximabe 10 pacientes com LNH recorrenteemsnc Dose: 25 mg 2 x semana 6 respostas (4 completas) Rubeinstein et al. J Clin Oncol 2007
27 Complicações Reservatório de Ommaya: Infecção 5 7%, Hemorragia 1%, Obstrução 5 9% Retenção do fluxo liquórico por obstrução QT pode causar aracnoidite e convulsões Meningite asséptica (limitada 4 5 dias): 10 43% Leucoencefalopatia necrotizante Geralmente com MTX após RT Mielite transversa QT IT + RT medula
28 Quimioterapia sistêmica Potenciais benefícios sobre a QT IT MTX ou citarabina em altasdoses está associado a sérios efeitos colaterais Benefício com drogas que penetram SNC Capecitabina em câncer de mama TKI em câncer de pulmão (erlotinib, gefitinib) Ausência de evidência científica
29 Tratamento da Doença Leptomeníngea Diagnóstico Suporte Clínico Tratamento Imagem (RNM) Doença volumosa ou sítos sintomático Sem doença volumosa Radioterapia i Instalação Ommaya Obstrução Fluxo LCR Normal Suporte Clínico Radioterapia Fluxo LCR Obstrução QT intratecal Chamberlain et al. The Oncologist 2008
30 Questões sem resposta Impacto da QT IT no prognóstico Impacto da via de administração Relevância de positividade da citologia oncótica liquórica Como avaliar resposta Qual a melhor droga e esquema Papel da quimioterapia sistêmica
31 Obrigada!
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