Leucemia Linfóide Aguda no Adulto 21/06/2012

Transcrição

1 Leucemia Linfóide Aguda no Adulto Fábio Pires S Santos Hematologista Hospital Israelita Albert Einstein 21/06/2012

2 Introdução Tópicos Fatores Prognósticos Tratamento LLA Ph-negativo LLA Ph-positivo

3 Introdução LLA: Neoplasia maligna de linfócitos B imaturos Corresponde a: 12% de todas as leucemias 0.3% de todos as neoplasias malignas Incidência (EUA): 1.6 casos/ pessoas

4 Epidemiologia SEER Data Dados gerados em seer.cancer.gov

5 Apresentação Clínica Falência medular Dor óssea Organomegalia Doença em sistema nervoso central Raramente: eosinofilia, insuficiência respiratória, nodulos pulmonares, derrame pericárdico, nódulos cutâneos, neutropenia ciclica

6 Esquema Diagnóstico LLA MPO negativa TdT > 20-25% blastos Positivo Imunofenotipagem Negativo Ig Sup. MYC Transloc. 2 marcadores mielóides positivos < 2 marcadores linfócitos B (CD19, CD79a, CD22, CD10) Negativo p/ CD3 2 marcadores linfócitos B (CD19, CD79a, CD22, CD10) Positivo p/ CD3 < 2 marcadores mielóide < 2 marcadores linfóides Negativo p/ CD3 LMA LLA LAI

7 Classificação OMS 2008 LLA/LLB-B não classificada de outra forma LLA/LLB-B c/ alterações genéticas recorrentes t(9;22)(q34;q11); BCR-ABL1 t(v;11q23); rearranjo MLL t(1;19)(q23;p13); E2A-PBX1 t(12;21)(p12;q22); ETV6-RUNX1 t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH C/ hiperdiploidia C/ hipodiploidia LLA/LLB-T Swerdlow SH et al, WHO Classification Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 2008 (4 th edition)

9 Ao diagnóstico Fatores Prognósticos Durante tratamento

10 Fatores Prognósticos ao diagnóstico Idade Contagem de leucócitos no sangue periférico Imunofenotipagem Alterações citogenéticas e moleculares

11 Idade Fator mais importante ao diagnóstico Impacto da idade na sobrevida de LLA é contínuo Sem cut-off claro Idade de anos usado (arbitrariamente) em estudos clínicos p/ definir alto e baixo risco

12 Idade e Prognóstico em LLA Porcentagem MRC UKALLXII/ECOG E2993 < > 50 N=234 N=301 N=217 N=163 N=108 45% 44% 34% 23% 15% Tempo (Anos) Rowe J et al, Blood 2005

13 Leucograma ao diagnóstico LLA-B /mm 3 LLA-T /mm 3 Marcador de doença biologicamente mais agressiva

14 Imunofenotipagem Historicamente, um dos fatores prognósticos mais importantes Essencial p/ diagnóstico de LLA Atualmente Importância prognóstica em LLA-T Menor importância em LLA-B

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16 CD20 em LLA Positivo ( 20%) em 47% dos casos em adultos Associado c/ pior sobrevida e maior recidiva Thomas DA et al, Blood 2009

17 Imunofenotipagem em LLA-T Importância Subtipo por expressão CD1a Subtipo Imunofeno % RC SG 10 a Risco Timico scd3+/-, CD1a+ 56% 93% 55% Favorável T Precoce scd3-, CD1a- 23% 72% 47% Desfavorável T maduro scd3+, CD1a- 21% 84% 25% Desfavorável Hoelzer D et al, ASH 2009

18 Alterações Citogenéticas em LLA-B do Adulto t(v;11q23) 26% 7% 2% t(1;19) t(9;22) 25% Del(9p) 19% 7% 7% Complexo Hipodiploide/Quase Triploide Alta Hiperdiploidia 3% 4% Normal Outras alterações Dados extraidos de Moorman AV et al, Blood 2007

19 Alterações Genéticas e Moleculares e Prognóstico Alteração Citogenética Alteração Molecular Risco t(9;22)(q34;q11) t(4;11)(q21;q23) Hipodiploidia baixa (30-39 crom.) Quase Triploide (60-78 crom.) Car. Complexo (5+ alterações) BCR-ABL1 MLL-AF4 Mutação IKZF1 expressão BAALC t(1;19)(q21)(p13.3) Mutação NOTCH1 Mutação FBXW7 Hiperdiploidia alta (51-65 crom.) Del(9q) Desfavorável Dados conflitantes - Favorável Moorman AV et al, Blood 2007

20 Deleção/Mutação do IKZF1 e prognóstico em LLA-B Ph+ IKZF1 (Ikaros) fator transcrição linfopoiese, localizado cromossomo 7p12 Deleção IKZF1 encontradas em 83% casos LLA Ph+ crianças e 63% casos LLA Ph+ adultos Associados com maior taxa de recidiva e maior probabilidade de óbito Martinelli G et al, J Clin Oncol 2009; Mullighan C et al, Nature 2007

21 Deleção/Mutação do IKZF1 e prognóstico em LLA-B Ph+ Martinelli G et al, J Clin Oncol 2009

22 Deleção/Mutação do IKZF1 e prognóstico em LLA-B Ph-negativo de alto risco Análise de pacientes pediátricos com LLA-B de alto risco, BCR-ABL1 negativo (leucócitos, infiltração extranodal, idade, sexo, rearranjo MLL) Deleções do IKZF1 em 28.6% pacientes Associação c/ maior recidiva e pior sobrevida Perfil de expressão gênica semelhante aos pacientes c/ LLA-B Ph-positivo Mullighan C et al, N Engl J Med 2009

23 Novas mutações de Quinases em LLA-B BCR-ABL Alto Risco Ph-like Sequenciamento transcriptoma em 11 casos LLA-B Ph-like e sequenciamento genoma em 2 casos Novas alterações detectadas: - Rearranjo IGH-CRLF2 - Rearranjo NUP214-ABL1 - Fusão in-frama EBF1-PDGFRB, BCR-JAK2, STRN3- JAK2 - Rearranjo IGH-EPOR - Inserção ativadora L242 do IL7R Roberts KG et al, ASH 2011

24 Fatores Prognósticos Durante Tratamento 1. Resposta a prednisona 2. Doença residual minima 3. Contagem absoluta de linfócitos no momento da recuperação

25 Resposta a Prednisona Estudo GIMEMA ALL pacientes com LLA adultos Avaliar impacto prognóstico de um curso de 7 dias de prednisona (dose de mg/m 2 escalonada) Resposta a prednisona: Blastos em SP <1.000/mm 3 no D7 boa resposta Blastos em SP 1.000/mm 3 no D7 sem resposta Annino L et al, Blood 2002

26 65% boa resposta 35% s/ resposta Resposta a Prednisona Annino L et al, Blood 2002

27 Doença Residual Mínima Fator prognóstico relacionado a resposta ao tratamento Sendo usado cada vez mais para avaliar risco em estudos prospectivos Reflete: 1. Biologia da doença 2. Farmacocinética e farmacodinâmica em um paciente específico Poderá redefinir fatores prognósticos prétratamento

28 Doença Residual Mínima na LLA Preditor mais importante de evolução Essencial ter metodologia avançada Aplicável na maioria dos pacientes c/ LLA Momento da aferição é importante Presença de DRM é forte preditor de recidiva c/ todas estratégias de tratamento TMO alogênico pode diminuir, porém não anular, impacto da DRM

29 DRM em LLA - GMALL 196 pacientes risco padrão DRM múltiplos momentos c/ PCR alelo específico p/ rearranjo TCR ou BCR Tres grupos prognósticos: 1) MRD <10-4 D11/D24 Chance de recidiva 0% 2) MRD >10-4 na semana 16 Chance de recidiva 94% 3) Outras combinações Chance de recidiva ~40% Brüggerman M et al, Blood 2006

30 DRM em LLA - NILG Bassan R et al, Blood 2009

31 DRM em LLA - NILG Bassan R et al, Blood 2009

32 Contagem Absoluta Linfócitos D29 Rabin KR et al, Ped Blood Cancer 2011

34 Tratamento Atual LLA Adulto Grupo N Mediana Idade Ph+ (%) LLA-T (%) RC SLD em 3-9 a (%) MRC/ECOG CALGB GIMEMA ALL GMALL 05/ GOELAMS Hyper-CVAD JALSG-ALL LALA Adaptado de Pui C-H et al, N Engl J Med 2006

35 Princípios Terapia LLA INDUÇÃO PROFILAXIA SNC CONSOLIDAÇÃO INTENSIFICAÇÃO MANUTENÇÃO

36 Indução Terapia LLA-Ph-negativo Perguntas relevantes 1) Qual protocolo escolher? 2) Podemos melhorar a taxa de RC (~90%)? 3) Quão importante é atingir RC?

37 Indução Terapia LLA-Ph-negativo Diversos protocolos indução de pacientes c/ LLA Maioria usa indução com 2 fases de tratamento RC 85-95% Mortalidade precoce 4-5% (infecção causa mais comum)

38 Indução Terapia LLA-Ph-negativo Drogas comumente usadas na indução Corticosteróide Vincristina Antraciclina Asparaginase Ciclofosfamida Citarabina

39 Melhorar os resultados de Indução em LLA? Pouco provável que manipulação da indução irá melhorar a taxa de RC morfológica Potencial para melhorar Resposta molecular (DRM) Novas drogas anticorpos monoclonais Atualmente, a taxa de cura em LLA depende predominantemente da terapia pós-remissão empregada

40 Uso de Rituximab em LLA CD20+ Thomas D et al, J Clin Oncol 2010

41 Indução Terapia LLA-Ph-negativo- HIAE Esquema Hyper-CVAD modificado + Rituximb 1. Alta taxa de RC (95%) 2. Experiência do serviço c/ protocolo 3. Uso rituximab se CD Sobrevida longo prazo (3a) <30 anos: 75% anos: 55-65% >60 anos: 20-30% Thomas D et al, J Clin Oncol 2010

42 Quão importante é atingir RC em LLA? Rowe J et al, Blood 2005

43 Doença em Sistema Nervoso Central - Profilaxia Recidiva em SNC tem prognóstico muito ruim Profilaxia é essencial Modalidades profilaxias: QT intratecal (MTX, ARA-C, combinações) QT altas doses sistêmica (MTX, ARA-C) Radioterapia em SNC eficaz porém pouco usada em adultos

44 Doença em Sistema Nervoso Central Profilaxia Hyper-CVAD Quimioterapias intratecais Ara-C e MTX alternadas Numero intratecais de acordo c/ risco: DHL ( 1,400 IU/L) Fração células G2M+S 14% (citometria fluxo) Baixo Risco (s/ nenhum fator) 6 intratecais Alto Risco (1-2 fatores) 8 intratecais Incidência Recidiva em SNC 1% Kantarjian H et al, Cancer 2004

45 Doença em Sistema Nervoso Central Tratamento Ocorre em 4-12% pacientes ao diagnóstico Tratamento quimioterapia intratecal frequente (2x/semana) +/- radioterapia SNC (nervos cranianos) MRC/ECOG trial- SG 5 anos S/ doença SNC ao diagnóstico: 38% C/ doença SNC ao diagnóstico: 29% (p=0.03) Lazarus H et al, Blood 2006

46 Consolidação em LLA Ciclos repetidos e curtos de quimioterapia em doses intermediárias/altas Hyper-CVAD: MTX + Citarabina em altas doses Ciclo semelhante a indução Risco mortalidade durante remissão por infecções Cuidado de suporte essencial >60 anos

47 Manutenção em LLA Parte crucial do tratamento da LLA Todas tentaivas de eliminar manutenção maior recidiva Duração pelo menos 2 anos; Hyper-CVAD duração 30 meses POMP: 6-MP administração noturna MTX em baixas doses Pulsos de VCR e Corticosteróide estudos em LLA de criança não sugerem benefício Thomas D et al, J Clin Oncol 2010; Conter V et al, Lancet 2007

48 Intensificação Tardia em LLA Re-indução tardia Realizada durante fase consolidação, com drogas semelhantes indução Melhora sobrevida LLA pediátrica de alto risco: SLE 4 anos: 61% vs. 43% (p=0.008) Duas re-induções melhor do que uma SLE 6 anos: 83% vs. 76% (p=0.04) Hyper-CVAD modificado duas reinduções tardias durante manutenção Meses 6 & 18 igual indução Meses 7 & 19 MTX + Asparaginase semanal Thomas D et al, J Clin Oncol 2010; Lange et al, Blood 2002; Arico et al, Blood 2002

49 Consolidação c/ TCTH Alogênico Modalidade de tratamento mais potente para todos os pacientes com LLA Menor incidência de recidiva efeito GVL Única razão para não oferecer este tratamento p/ todos os pacientes são os risco significantes associados com o procedimento Avaliação RISCO:BENEFÍCIO

50 TMO em LLA: MRC/ECOG Trial Goldstone AH et al, Blood 2008

53 TMO em LLA: MRC/ECOG Trial P=0.02 Goldstone AH et al, Blood 2008

55 LLA Adolescente Regime Pediátrico vs Adulto Pais Estudo Idade No. % RC % SLE 5a EUA CCG (P) CALGB (A) França FRALLE 93 (P) LALA 94 (A) Holanda DGOG (P) HOVON (A) Italia AIEOP (P) (2a) GIMEMA (A) (2a)

56 LLA Adolescente Regime Pediátrico vs Adulto Intensidade de doses maior de drogas não mielosupressoras: Vincristina, Asparaginase, Corticosteróides Profilaxia SNC mais precoce e mais intensa (16-20 intratecais) Duração mais prolongada manutenção

57 Protocolo Pediátrico em Adultos Jovens (<30 anos) LLA Risco Padrão-PETHEMA Ribera J-M et al, J Clin Oncol 2008

58 Protocolo Pediátrico em Adultos c/ LLA- GRAAL 2003 Sobrevida Global Risco Padrão (MRC/ECOG) em 3 anos: 76% Huguet F et al, J Clin Oncol 2008

59 LLA Ph-negativo Alto Risco-Como Eu trato Indução + Consolidação + Profilaxia/Tratamento SNC RC TMO Alogênico (MRD ou MUD) Citogenética alto risco S/ resposta Pred Demora p/ RC LLA-B CD20+ LLA-T CD1a- Linfopenia Leucocitose S/ RC Resgate Idade<40-60 Idade>40-60 Mieloablativo RIC TMO Alo (MRD, MUD, SCUP, Haplo)

60 LLA Ph-negativo Risco Padrão-Como Eu trato Indução + Consolidação + Profilaxia/Tratamento SNC- Protocolo Pediátricos, R-Hyper-CVAD RC DRM DRM-Alto Risco DRM-Baixo Risco Não tenho DRM/Não ajuda TMO Alo Cons. e Manut. Cons. e Manut. (Prot. Ped) ou TMO Alo (MRD)

61 Dados Pós-Recidiva Porque transplantar em 1ª remissão? Porque não guardar o TMO para uma segunda remissão, caso o paciente recidive?

65 LLA Ph-positiva Historicamente, a principal de TCTH alogênico em primeira remissão Taxas de cura de 25-50% Surgimento de imatinib alterou o cenário da LLA- Ph-positiva Aumento taxas RC e molecular mais pacientes encaminhados p/ TMO Aumento sobreviventes sem TMO

66 LLA Ph-positiva Questões relevantes na era dos TKI 1) Indução Como combinar TKI c/ quimioterapia? Há necessidade de se usar quimioterapia? Qual TKI escolher? 2) Pós-Indução Na era dos TKI, há necessidade de se realizar TCTH alogênico p/ pacientes c/ LLA Ph-pos?

67 LLA Ph-positiva- Alternar TKI vs TKI Concomitante a QT- GMALL 60% Incidência Resposta Molecular Completa 52% 50% 40% 30% 26% 27% 20% 10% 7% 5% 19% Alternado Concomitante 0% Wassmann B et al, Blood 2006

68 LLA Ph-positiva- Hyper-CVAD + Dasatinib vs Dasatinib + Prednisona 60% Incidência Resposta Molecular Maior/Completa c/ 3 semanas 50% 44% 40% 30% 20% 22% Dasatinib+PRD Hyper-CVAD+Dasatinib 10% 0% RMM/RMC Foa R et al, Blood 2009; Ravandi F et al, Blood 2011

69 Qual TKI escolher? LLA Ph-positiva Imatinib ainda é TKI de primeira linha p/ LLA Phpositiva Dasatinib TKI de escolha p/ resgate; penetra em SNC Nilotinib poucos estudos, não é aprovado p/ esta doença

70 LLA Ph-positiva- Principais Estudos c/ Imatinib Grupo N Dose RC (%) TMO (%) SG (%) MDACC (3a) JALSG (1a) GMALL (2a) GRAAL (1.5a) PETHEMA (4a) NILG (5a) MRC/ECOG (3a) Adaptado de Fielding AK, Blood 2010 e Thomas DA et al, ASCO 2010

71 LLA Ph-positiva- Principais Estudos c/ Imatinib Adaptado de Fielding AK, Blood 2010 e Thomas DA et al, ASCO 2010

72 LLA Ph-positiva- Ainda precisamos de TMO? Fielding AK, ASH 2010

73 LLA Ph-positiva-Conclusões Imatinib permite uma maior taxa de resposta completa e molecular e deve ser utilizado Esquemas c/ QT e Imatinib concomitante devem ser o padrão Incidência de recidiva ainda é alta apenas com tratamento QT + imatinib porém Recidiva frequentemente associada c/ mutações BCR-ABL T315I

74 LLA Ph-positivo-Como Eu trato Indução + Consolidação + Profilaxia/Tratamento SNC + Inibidor TK Doador Tolera TMO S/ doador Nao tolera TMO TMO Alogênico (MRD ou MUD) Manut. Com TKI MRD+ (pré ou pós) MRD- TKI manut. Observar vs Manut. TKI

75 LLA o Futuro Formulação novas drogas antigas Vincristina Liposomal Novos anticorpos monoclonais Inotuzumab (Anti-CD22) Blinitumomab (Anti-CD19) Novos inibidores de enzimas Ponatinib Inibidores da DOT1L p/ Leucemia MLL Estratificação MRD c/ Next Gen Seq

76 Obrigado!!!!