ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS, PROGNÓSTICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS NA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA

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1 ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS, PROGNÓSTICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS NA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA Laiz Silva Ribeiro laiz0711@bol.com.br Prof Dr. Rodrigo da Silva Santos rdssantos@gmail.com FACULDADE ALFREDO NASSER INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE RESUMO: A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa do tecido hematopoético, ocasionada pela translocação dos cromossomos 9 e 22, essa translocação gera um novo cromossomo denominado Philadelphia (Ph) e um gene híbridobcr-abl. O resultado desse processo é a produção da enzima tirosino quinase BCR-ABL, a qual tem um atividade aumentada ocasionando a desordenada proliferação das células tumorais de origem mielóide na medula óssea. A clínica e o diagnóstico de um indivíduo acometido pela LMC diferenciam-se de acordo com a fase da doença, uma vez que esta pode evoluir em três fases: crônica, acelerada e aguda. Quanto antes o diagnóstico for feito e menos avançada for a fase da doença, melhor é o prognóstico e a terapêutica da mesma. O tratamento pode variar desde o uso de quimioterápicos, inibidores da atuação da enzima BCR-ABL, infusão linfocitária até transplantes de medula óssea ou células troncos. O estudo dessa leucemia é de extrema importância a fim de melhorar a qualidade de vida do paciente e a evolução da medicina nessa área. Palavras-chaves: Leucemia Mielóide Crônica, Cromossomo Philadelhia, translocação cromossomo 9 e 22. INTRODUÇÃO A leucemia mielóide crônica (LMC) foi descrita há mais de 150 anos relacionada a pacientes que morreram em conseqüência de uma leucocitose acentuada associada a hepatoesplenomegalia. Trata-se de uma doença mieloproliferativa clonal de células pluripotentes, denominadas stem-cell, da medula óssea. De causas ainda não muito esclarecidas e em contrapartida, alterações cromossômicas bem definidas, a LMC atinge um a cada 100 mil habitantes/ano, com predomínio em brancos, sexo masculino e em pessoas com faixa etária aproximada de 40 a 60 anos. Segundo Barbosa (2014), 95% das LMC são decorrentes da translocação recíproca dos cromossomos 9 e 22 e do surgimento do cromossomo Philadelphia (Ph). Isso acontece porque há um rompimento dos segmentos dos cromossomos das células sanguíneas, esses segmentos, no

2 caso, segmentos dos cromossomos 9 e 22 que sofrem um processo de fusão, sendo encurtados e denominados agora cromossomo Philadelphia. O cromossomo 9 expressa o gene abl e o cromossomo 22 o gene bcr, que por conta de serem cromossomos anormais, expressarão agora um gene híbrido que resulta na produção da proteína quimérica BCR-ABL, a qual será responsável pela alta proliferação, indiferenciação e imaturação das células mieloblásticas. A LMC é uma doença que evolui lentamente, no entanto ela é progressiva. Assim se a doença não é diagnosticada e tratada a tempo, as fases da doença, que são três: crônica, acelerada e blástica, também podem evoluir e piorar consideravelmente o quadro de um indivíduo leucêmico. O que pode interferir no avançar das fases da doença, são os fatores prognósticos que incidirão no aparecimento de novos clones, por isso é de grande importância o monitoramento de um paciente mesmo que após tratamento adequado, o cariótipo esteja sem presença do cromossomo Ph. As terapias usadas para controle e eliminação dessa leucemia incluem o uso de quimioterápicos como hidroxiureia, terapias com interferon-alfa (INFα), bussulfano ou citarabina, infusão linfocitária, transplantes de medula óssea( TMO) ou células tronco ou ainda o que nos últimos anos tem sido uma terapia muito positiva, o uso de inibidores da tirosino quinase, como o matinibe por exemplo. METODOLOGIA Foi feita uma análise descritiva de caráter bibliográfico, nas bases de dados Scielo, utilizando-se as palavras-chaves: Leucemia Mielóide Crônica, Cromossomo Philadelhia, translocação cromossomo 9 e 22. Foram encontrados e utilizados como fonte para o trabalho 7 artigos científicos, todos publicados em língua portuguesa entre os anos de 2000 a RESULTADOS E DISCUSSÕES A leucemia mielóide crônica é uma doença mieloproliferativa clonal da célula tronco pluripotencial, chamada de Stem Cell, que apresenta como desordens genéticas o cromossomo Philadelphia (Ph) e o gene híbrido BCR- ABL (TABAK, 2000). Segundo Barboza (2014) a LMC é caracterizada pela proliferação desordenada de células mielóides granulocíticas na medula óssea. A medula óssea é um espaço gelatinoso presente em vários ossos, responsável pela produção de células do sangue: leucócitos, hemácias e plaquetas. A LMC tem incidência de um a dois casos a cada 100 mil habitantes/ano, é mais freqüente em indivíduos com idade entre 40 a 60 anos, em brancos que outras cores e

3 está mais relacionada a indivíduos do sexo masculino, o que não impede de atingir outros indivíduos. Alguns fatores de risco são citados para essa doença, dentre eles estão altas doses de radiação ionizante, interação com agentes químicos e biológicos, no entanto a única causa real associada é a alteração genética dos cromossomos 9 e 22 (BERGANTINI, 2005). A causa genética da doença é uma translocação entre os cromossomos 9 e 22 que resulta na formação de um cromossomo anormal denominado Ph, de um gene híbrido BCR-ABL e da proteína quimérica com atividade enzimática tirosino quinase acentuada. O cromossomo Ph é formado por um ponto de quebra que há no gene BCR do cromossomo 22, onde uma parte da extremidade 5 permanece nesse cromossomo e a outra parte, equivalente a seqüência 3 vai para o cromossomo 9q gerando assim um gene híbrido encontrado na maioria dos pacientes LMC Ph+, BCR-ABL (BARBOZA, 2000). Ao analisar em um exame específico, como o cariótipo por exemplo, o que se vê, é que a fusão do t(9;22) que gerou o cromossomo Ph, gerou também um encurtamento do cromossomo 22. Em relação aos demais cromossomos, todos continuam normais (BARBOZA, 2014). O neogene juntamente com a proteína quimérica resultante da fusão BCR-ABL é responsável pela patogênese da doença. Isso porque o gene determinará a transformação das células hematopoéticas normais em malignas, as quais terão mieloproliferação contínua por conta de três eventos: alteração de adesão das células progenitoras às células estromais, manutenção de um sinal mitogênico constante e resistência a apoptose celular. Já a proteína tirosino quinase que possui atividade acentuada, conferirá a célula alta resistência à morte celular (BERGANTINI, 2005). Segundo Bartolheiro (2008), classicamente a LMC evolui em três fases, sendo a primeira uma fase crônica (FC) que pode durar de três a cinco anos, posteriormente surge a fase acelerada (FA) e a crise blástica (CB), sendo que em raros casos pode acontecer de se evoluir da fase crônica diretamente para a crise blástica. 1) Fase Crônica: Por vezes assintomática, quando diagnosticada apresenta esplenomegalia volumosa, hepatomegalia e leucocitose com desvio a esquerda. No sangue periférico é encontrado desvio a esquerda com predomínio de neutrófilos e podendo ter achados de células imaturas como metamielócitos, mielócitos, promielócitos e mieoblastos. Em um exame medular, tem-se achados de medula hipercelular com predomínio de granulócitos e relação grânulo-eritroblásica acima de 10:1. Essa fase inicial pode não apresentar displasia e em caso de biópsia medular pode também não haver aparecimento de fibrose.

4 2) Fase Acelerada: Os critérios para definição dessa fase ainda são um tanto controversos, mas segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), há um aumento no sangue periférico de número de blastos, cerca de 10 a 19%, o número de plaquetas aproximado de a /mm³ e em análises citogenéticas, há uma evolução clonal. 3) Crise Blástica: Os pontos mais objetivos que caracterizam essa fase são o número de blastos que é 30% e a soma de promielócitos e blastos também é 30%. Os prognósticos para LMC segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA), incluem como bom prognóstico o estágio da doença, onde quanto mais cedo for diagnosticada e tratada mais certa é a cura do paciente, no entanto consideram mal prognóstico àqueles indivíduos acima de 60 anos, leucêmicos com esplenomegalia avançada, com plaquetometria /mm³ e com blastos e basófilos 3% na medula óssea ou no sangue periférico. Atualmente a terapia padrão para LMC é o uso de mesilato de imatinibe, com nome comercial de Glivec esse medicamento é um inibidor seletivo do gene BCR-ABL e da enzima tirosino quinase, assim tem poder remissivo na hematologia e citogenética da LMC pois bloqueia a energia para o domínio ABL (BARBOZA,2014). Outras terapias opcionais são: Hidroxiureia um composto citostático paliativo que inibe proliferação celular por meio de inibição de síntese de DNAe ainda induz apoptose por estresse celular e ativação da via intrínseca (mitocondrial) da apoptose;interferon-α que tem efeito imunomodulatório sobre as células efetoras circulante (TCD8, TCD4 e K) promovendo ativação e estimulação para produção de citocinas, antiproliferativo das células mononucleares e potencializador da apoptose por meio de elevação do número de células efetoras circulantes que expressam o antígeno FasL e do aumento da suscetibilidade da célula CD34 à apoptose; TMO objetiva a eliminação de clones malignos por meio da infusão de células normais advindas de um doador na medula óssea do paciente; DLI é uma opção de terapia pós TMO que induz remissão hematológica e citogenética além de potencializar a resposta imune antileucêmica (BERGANTINI, 2005). Uma opção também válida, apesar de não ser superior aos tratamentos convencionais, é a infusão de células troncos na medula óssea do paciente leucêmico, método que seleciona doadores autólogos, Ph negativos e tem baixa probabilidade de desenvolver uma LMC novamente (TABAK,2000). Após todo o tratamento e mesmo que com cariótipo negativado para Ph, é imprescindível o acompanhamento e monitoramento de um paciente curado, a fim de evitar uma suposta recidiva e em caso desta, ter a oportunidade de diagnosticar a doença no estágio inicial para melhor conduzir o tratamento.

5 CONCLUSÃO O presente trabalho expôs a LMC, sua origem, classificação, prognóstico e terapêutica. Baseado nisso é possível notar que a LMC é uma doença com características genéticas que resulta na formação de células pluripontentes de origem mielóide, com proliferação contínua na medula óssea. Essa leucemia pode ser encontrada em fase crônica que equivale ao início da doença, em fase acelerada e em fase blástica, que tem o pior prognóstico. A LMC em algumas vezes pode ter um bom prognóstico, mas infelizmente em outras nem tanto. Como terapia existe um leque de opções, mas hoje após muitas descobertas a respeito da origem genética dessa doença, a mais utilizada tem sido aquela com função inibitória da atividade enzimática da tirosino quinase, uma vez que essa é a principal responsável pela evolução da doença. Diante disso fica claro a importância de cada vez mais investir em estudos que elucidem essa doença, para um melhor prognóstico e terapêutica. BIBLIOGRAFIA BARBOZA, Felipe Luiz, et al. Leucemia Mielóide Crônica: Alterações Cromosômias T9,22 e seu Tratamento com Imatinibe. Newslab, ed124, BARBOZA, Luciana P, et al. Análise de Transcritos da translocação t(9;22) em Leucemia Mielóide Crônica. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, Ed 22, p 89-98, BERGANTINI, Ana Paula F et al. Leucemia Mielóide Crônica e o Sistema Fas- FasL. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, Ed 27, p , BARTOLHEIRO, Teresa Cristina; CHIATTONE, Carlos S. Leucemia Mielóide Crônica : História natural e classificação. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, ed30, p 3-7, LOPES, Nei R; ABREU, Maria Theresa C L. Inibidores de tirosino quinase na leucemia mielóide crônica. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia,2009. TABAK, Daniel G. TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA NA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA. Medicina Ribeirão Preto, ed33, p , Instituto Nacional do Câncer. Disponivel em: < Acesso em: 14 de Julho de 2015.