Indicações de quimioterapia intra-peritoneal com catéter nas pacientes com câncer de ovário avançado. Aknar Calabrich

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Célia Meneses Paixão
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2 Indicações de quimioterapia intra-peritoneal com catéter nas pacientes com câncer de ovário avançado Aknar Calabrich

3 A importância do peritôneo 70% das pacientes com câncer de ovário avançado tem metástase para peritônio Podem ocorrer por via direta (circulação do fluxo peritoneal) ou hematogênica Sintomas da carcinomatose peritoneal: distensão abdominal, dispneia, inapetência, dor, fadiga, vômitos, oclusão intestinal Amadori D et al. Front. Biosci Cannistra SA. N. Engl. J. Med. 2004

Sintomas da carcinomatose peritoneal: distensão abdominal, dispneia, inapetência, dor, fadiga,

4 Racional para QT IP Atingir altas concentrações da droga no tumor poupando os tecidos normais da toxicidade Modelo matemático dependente da permeabilidade (P) e superfície (A) peritoneal Ideal para drogas com rápida eliminação e baixa taxa de absorção R = (AUCt / AUCs) regional Clearance corporal total = + 1 (AUCt / AUCs) sistêmico P X A R+ vantagem da terapia regional versus sistêmica

para drogas com rápida eliminação e baixa taxa de absorção R = (AUCt / AUCs) regional Clearance

6 Quimioterapia intraperitoneal

7 Intraoperatório no momento da cirurgia primária ou secundária (+/- hipertermia) Adjuvante em doença inicial Pós operatório em doença avançada Ressecção ótima vs subótima Consolidação Contextos Clínicos Após quimio + cirurgia neoadjuvante

Pós operatório em doença avançada Ressecção ótima vs

3 estudos de fase III positivos avaliando o papel da QT IP em pacientes com doença avançada submetidas a citorredução ótima GOG 104 1 Improved outcome in CP-treated patients

78) Improved outcome in TP-treated patients when paclitaxel and cisplatin administered IP (relative risk, 0.

8 3 estudos de fase III positivos avaliando o papel da QT IP em pacientes com doença avançada submetidas a citorredução ótima GOG Improved outcome in CP-treated patients when cisplatin administered IP (relative risk, 0.76) GOG GOG Improved outcome in TP-treated patients when cisplatin administered IP (relative risk, 0.78) Improved outcome in TP-treated patients when paclitaxel and cisplatin administered IP (relative risk, 0.73) CP =Cyclophosphamide and cisplatin; IP = Intraperitoneal; TP = Paclitaxel and cisplatin. 1. Alberts DS, et al. N Engl J Med. 1996;335: Markman M, et al. J Clin Oncol. 2001;19: Armstrong DK et al. N Engl J Med. 2006;354:34-43.

9 GOG 172 Câncer de ovário Estágio III Doença residual 1 cm R A N D O M I Z A Ç Ã O Cisplatina 75 mg/m 2 IV Paclitaxel 135 mg/m 2 IV 24h infusão q21d x 6 ciclos Paclitaxel 135 mg/m 2 IV 24h infusão D1 Cisplatina 100 mg/m 2 IP D2 Paclitaxel 60 mg/m 2 IP D8 q21d x 6 ciclos Armstrong et al. NEJM, 2006

x 6 ciclos Paclitaxel 135 mg/m 2 IV 24h infusão D1 Cisplatina 100 mg/m 2

10 Aumento GOG de 172: Ovarian 15,9 (Optimal meses III) na SG OS CDDP (IP) Paclitaxel (IP + IV) (n = 206) CDDP (IV) Paclitaxel (IV) (n = 210) 66 vs 5049,7 mos versus survival 65,6 meses P=0, Mos on Study Armstrong D, et al. N Engl J Med. 2006;354: Armstrong et al. NEJM, 2006

66 vs 5049,7 mos versus survival 65,6 meses P=0,03 0.

11 Eventos adversos grau 3-4 (%) IV IP P Leukopenia <0.001 Low Platelets Gastrointestinal <0.001 Renal/Genitourinary Neurologic Fever Infection Fatigue 4 18 <0.001 Metabolic 7 27 <0.001 Pain 1 11 <0.001 Hepatic < Other <

001 Renal/Genitourinary 2 7 0.03 Neurologic 9 19 0.001 Fever 4 9 0.

12 1. Alberts DS, et al. N Engl J Med. 1996;335: Markman M, et al. J Clin Oncol. 2001;19: Armstrong DK, et al. N Engl J Med. 2006;354: Quimioterapia IP comparada a IV em estudos de fase III 25 PFS: % aumento OS: % aumento Alberts Markman Armstrong GOG 104 [1] GOG 114 [2] GOG 172 [3]

13 Ganho se sobrevida mantido após 10 Análise retrospectiva do GOG 114 e pacientes Seguimento: 10,7 anos anos [HR], 0.77; IC de 95%, 0.65 a 0.90 SG : 61 m (IP) vs 51,4 m (IV) Tewari D. et al. JCO 2015

14 Benefício da QT IP também em pacientes com doença residual até 1 cm Tewari D. et al. JCO 2015

15 Empecilhos na disseminação da Complicações relacionadas ao tratamento Falta de conhecimento médico da inserção do cateter e administração das drogas Falta de regime padrão QT IP Tratamento logisticamente difícil para paciente Ausência de eficácia em pacientes com grande volume de doença Críticas relacionados aos estudos sobre QT IP Novos esquemas e drogas em desenvolvimento

Tratamento logisticamente difícil para paciente Ausência de eficácia em pacientes com grande

Na prática a QT IP é subutilizada Apenas 41% receberam essa modalidade Variação entre os centros de 4 a 67% Estudo prospectivo de 823 pacientes estadio III submetidas a

16 Na prática a QT IP é subutilizada Apenas 41% receberam essa modalidade Variação entre os centros de 4 a 67% Estudo prospectivo de 823 pacientes estadio III submetidas a citorredução ótima em 6 centros do NCCN Pacientes mais jovens e sem comorbidades foram mais selecionadas 89% das pacientes completaram o tratamento planejado Wright et al, JCO 2015

citorredução ótima em 6 centros do NCCN Pacientes mais jovens e sem comorbidades foram

17 Proporção de pacientes tratadas com QT IP versus IV ao longo de em centros do NCCN Wright et al, JCO 2015

18 10% de ganho de sobrevida global em 3 anos [HR], 0.68; IC de 95%, 0.47 a 0.99 SG em 3 anos: 81% versus 71% Wright et al, JCO 2015

19 Fase III Objetivo primário: SLP Câncer de ovário epitelial Estágio II/III com redução ótima ( 1 cm) Sem terapia prévia GOG 252 I II Carboplatina AUC=6 (IV) Paclitaxel 80 mg/m 2 (d1, 8, 15 3h) Bevacizumabe (C2+ C22) x 21 dias Carboplatina AUC=6 (IP) Paclitaxel 80 mg/m2 (d1, 8, 15 3h) Bevacizumab (C2+ C22) x 21 dias Aberto: 27 Jul 2009 Fechado: 30 Nov 2011 Recrutamento: 1560 pacientes III Cisplatina 75 mg/m 2 (IP d2) Paclitaxel 135 mg/m 2 (d1, 3h) Paclitaxel 60 mg/m 2 (d8, IP) Bevacizumabe (C2+ C22) x 21 dias Walker JL. Et al. SGO Annual Meeting Março, 2016

(d1, 8, 15 3h) Bevacizumab (C2+ C22) x 21 dias Aberto: 27 Jul 2009 Fechado: 30 Nov 2011 Recrutamento: 1560 pacientes III Cisplatina 75 mg/m

20 População Total 1560 pacientes Idade mediana: 58 anos 84% era pacientes estágio III 72% era grau 3 57% não tinham doença residual visível 88% das pacientes completaram mais de 6 ciclos de platina nos 3 braços

21 Toxicidade Braço (todos com bevacizumabe) Trombocitope nia grau 3 HAS grau 3 Neuropatia grau 2 Náusea/vô mito G3 Carbo IV +Paclitaxel IV 6,3% 12% 24,1% 5,1% Carbo IP + Paclitaxel IV 8,4% 14% 22,6% 4,7% Cis IP + Paclitaxel IV e IP 9% 20,5% 21,3% 11,2%

22 Resultados Braço (todos com bevacizumabe) SLP Carbo IV AUC 6 Paclitaxel IV 80 mg/m2/sem Carbo IP AUC 6 Paclitaxel IV 80 mg/m2/sem Cis IP 75 mg/m2 D1 Paclitaxel IV 135 mg/m2 D1 Paclitaxel IP 60 mg/m2/sem D8 26,8 meses 28,7 meses 27,8 meses

23 Progression Free Survival Optimal Stage II-III SLP por Tratamento Progresion-FreeSurvival bytreatment Group Stage II or III Optim ally Debulked Proportion Surviving Progression-Free Treatm ent Group 1: Crb(IV)+T+Bev 2: Crb(IP)+T+Bev 3: Cis(IP)+T+Bev Events Total Median(m os) Months on Study

24 GOG 252: negativo? Menor dose utilizada de paclitaxel (135 mg/m2 em 3h) e cisplatina (75 mg/m2) Cross over de IP para IV (16% Carbo e 28% Cis) Efeito do bevacizumabe Menor tolerância a linhas posteriores

25 Questionamentos Como melhorar a eficácia e diminuir a toxicidade Como integrar o tratamento IP aos novos agentes Como melhorar os cateteres Papel da QT IP em Doença estágio IV com citorredução ótima Neoadjuvânciana

26 du Bois 2013 ipocc Trial, dd & ip, open IntraPeritoneal therapy for Ovarian Cancer with Carboplatin (GOTIC-001 / JGOG3019) A Randomized Phase II/III Trial of 3 Weekly Intraperitoneal versus Intravenous Carboplatin in Combination with Intravenous Weekly Dose-Dense Paclitaxel for Newly Diagnosed Epitherial Ovarian, Fallopian Tube and Primary Peritoneal Cancer Epithelial ovarian, Fallopian tube or Primary peritoneal cancer FIGO stage Including Bulky Tumor RANDOMIZATION Paclitaxel 80 mg/ m 2 IV Day1,8,15 Carboplatin AUC 6 IV Q21, 6-8 Cycles Paclitaxel 80 mg/ m 2 IV Day1,8,15 Carboplatin AUC 6 IP Q21, 6-8 Cycles Primary Endpoint: PFS Secondary Endpoint: OS, Toxicity, QOL Accrual : 746 patents

OV. 21: A PHASE II/ III STUDY OF INTRAPERITONEAL (IP) PLUS INTRAVENOUS (IV) CHEMOTHERAPY VERSUS IV CARBOPLATIN PLUS PACLITAXEL IN PATIENTS WITH EPITHELIAL OVARIAN CANCER OPTIMALLY DEBULKED AT SURGERY

27 OV. 21: A PHASE II/ III STUDY OF INTRAPERITONEAL (IP) PLUS INTRAVENOUS (IV) CHEMOTHERAPY VERSUS IV CARBOPLATIN PLUS PACLITAXEL IN PATIENTS WITH EPITHELIAL OVARIAN CANCER OPTIMALLY DEBULKED AT SURGERY FOLLOWING NEOADJUVANT INTRAVENOUS CHEMOTHERAPY A Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) Trial led by the NCIC CTG Patients with EOC 3-4 cycles neoadjuvant chemo R Interval surgery: < 1 cm residual 3 cycles IV IV Taxol 135 mg/m 2 IV Carboplatin AUC 5* 3 cycles IP/IV IV Taxol 135 mg/m 2 IP Carboplatin AUC 5* 3 cycles IP/IV IV Taxol 135 mg/m 2 IP Cisplatin 75 mg/m 2 Day 8 th IV Taxol 60 mg/m 2 Day 8 th IP Taxol 60 mg/m 2 Day 8 th IP Taxol 60 mg/m 2 du Bois 2013

28 Conclusão A QT IP com cateter está indicada em pacientes com câncer de ovário estadio III submetidas a citoredução ótima/subótima (doença residual mínima) Dificuldade técnica e efeitos colaterais são os maiores empecilhos da disseminação do QT IP QT IP (GOG172) demonstrou maior sobrevida de Ca de ovário avançado com cito redução ótima (60 meses) Resultados não obtidos em outros estudos

29 Conclusão Paclitaxel dose densa demonstrou similar eficácia (estudo GOG252) Esquema IP ideal ainda precisa ser definido A melhor seleção de paciente pode impactar no resultado com redução da toxicidade O surgimento de terapias alvo droga e imunoterapia tem diminuído o entusiasmo de esquemas agressivos com drogas venosas ou intraperitoneais

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