Tratamento Sistêmico de Primeira Linha do Câncer de

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2 Tratamento Sistêmico de Primeira Linha do Câncer de Pulmão Não Pequenas Células William N. William Jr. Assistant Professor Department of Thoracic / Head and Neck Medical Oncology M. D. Anderson Cancer Center

3 Índice QT dupla baseada em platina vs. monoterapia em pacientes idosos Carboplatina/nab-paclitaxel vs. carboplatina/paclitaxel Pemetrexed de manutenção após cisplatina e pemetrexed de indução (PARAMOUNT) Fatores preditivos de resposta a QT com cetuximab (FLEX) Inibidores de tirosina quinase na 1ª linha para tumores com mutação de EGFR IPASS, NEJ002, EURTAC, TORCH

5 QT dupla em idosos Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised, phase 3 trial Quoix et al., Lancet 2011

6 QT dupla em idosos Doublet therapy: carboplatin AUC 6 on day 1 and 90 mg/m 2 paclitaxel on days 1, 8, and 15 Monotherapy: vinorelbine 25 mg/m 2 on days 1 and 8 every 21 days; or gemcitabine 1150 mg/m 2 on days 1 and 8 every 21 days

7 QT dupla em idosos All patients (n=451) Monotherapy group (n=226) Doublet chemotherapy group (n=225) Male/female 333 (73 8%)/118 (26 2%) 172 (76 1%)/54 (23 9%) 161 (71 6%)/64 (28 4%) Median (range) age (years) 77 1 ( ) 76 9 ( ) 77 4 ( ) Performance status (72 7%) 163 (72 4%) 164 (72 9%) 2 * 123 (27 3%) 62 (27 6%) 61 (27 1%) Missing data 1 (0 2%) 1 (0 4%) 0 Stage IIIA 11 (2 4%) 3 (1 3%) 8 (3 6%) IIIB 76 (16 9%) 39 (17 3%) 37 (16 4%) IV 364 (80 7%) 184 (81 4%) 180 (80%) Histology Squamous 151 (33 5%) 74 (32 7%) 77 (34 2%) Adenocarcinoma 229 (50 8%) 115 (50 9%) 114 (50 7%) Other 71 (15 7%) 37 (16 4%) 34 (15 1%) Smoking status Never smoked 94 (20 9%) 50 (22 2%) 44 (19 6%) Ever smoked 356 (79 1%) 175 (77 8%) 181 (80 4%) Missing data 1 (0 2%) 1 (0 4%) 0 MMSE score (15 2%) 32 (14 6%) 35 (15 8%) > (84 8%) 187 (85 4%) 187 (84 2%) Missing data 10 (2 2%) 7 (3 1%) 3 (1 3%) ADL score <6 88 (20 1%) 42 (19 4%) 46 (20 7%) (79 9%) 174 (80 6%) 176 (79 3%) Missing data 13 (2 9%) 10 (4 4%) 3 (1 3%) CCI (75 6%) 173 (76 5%) 168 (74 7%) >2 110 (24 4%) 53 (23 5%) 57 (25 3%) BMI (kg/m 2 ) (11 5%) 36 (15 9%) 16 (7 11%) > (55 2%) 122 (54%) 127 (56 4%) > (22%) 43 (19%) 56 (24 9%) >30 51 (11 3%) 25 (11 1%) 26 (11 6%) Weight loss before randomisation (%) (45 7%) 85 (38 6%) 118 (52 7%) >5 241 (54 3%) 135 (61 4%) 106 (47 3%) Missing data 7 (1 6%) 6 (2 7%) 1 (0 4%)

8 QT dupla em idosos Monotherapy group (n=226) Doublet chemotherapy group (n=225) p value OS Univariate hazard ratio ( ) < year OS (%) 25 4 ( ) 44 5 ( ) < Median OS (months) 6 2 ( ) 73) 10 3 ( ) < PFS Univariate hazard ratio ( ) < year PFS (%) 1 8 ( ) 13 4 ( ) < Median PFS (months) 2 8 ( ) 6 0 ( ) < Response rate to first-line therapy at 6 weeks (%) 10 2 ( ) ( ) 4) <

9 Overall Survival QT dupla em idosos

10 QT dupla em idosos Toxicity it Monotherapy group (n=225) Doublet chemotherapy group (n=223) Total Grade 3 Grade 4 Total Grade 3 Grade 4 Haematological Decreased neutrophil count 28 (12 4%) 15 (6 7%) 13 (5 8%) 108 (48 4%) 69 (30 9%) 39 (17 5%) Decreased haemoglobin 10 (4 4%) 10 (4 4%) 0 21 (9 4%) 21 (9 4) 0 concentration Febrile neutropenia 6 (2 7%) 3 (1 3%) 3 (1 3%) 21 (9 4%) 12 (5 4%) 9 (4 0%) Decreased platelet count 2 (0 9%) 2 (0 9%) 0 15 (6 7%) 11 (4 9%) 4 (1 8%) Non-haematological Asthenia 13 (5 8%) 13 (5 8%) 0 23 (10 3%) 20 (9 0%) 3 (1 3%) Anorexia 2 (0 9%) 2 (0 9%) 0 9 (4 0%) 9 (4 0%) 0 Worsening general condition 4 (1 8%) 4 (1 8%) 0 5 (2 2%) 4 (1 8%) 1 (0 4%) Diarrhoea 2 (0 9%) 2 (0 9%) 2 (0 9%) 6 (2 7%) 6 (2 7%) 0 Nausea and vomiting 2 (0 9%) 2 (0 9%) 0 6 (2 7%) 6 (2 7%) 0 Pulmonary disorder 5 (2 2%) 5 (2 2%) 0 3 (1 3%) 3 (1 3%) 0 Sensory neuropathy 1 (0 4%) 1 (0 4%) 0 7 (3 1%) 7 (3 1%) 0 Mouth irritation 2 (0 9%) 2 (0 9%) 2 (0 9%) 2 (0 9%) 2 (0 9%) 0 Constipation 2 (0 9%) 2 (0 9%) 2 (0 9%) 1 (0 4%) 1 (0 4%) 0 Dyspnoea 1 (0 4%) 1 (0 4%) 0 1 (0 4%) 1 (0 4%) 0 Infection 1 (0 4%) 1 (0 4%) 0 1 (0 4%) 1 (0 4%) 0 Pulmonary embolism (0 9%) 0 2 (0 9%) Bronchitis (0 4%) 1 (0 4%) 0 Raised γ- glutamyltransferase (0 4%) 1 (0 4%) 0 concentration Superficial phlebitis (0 4%) 1 (0 4%) 0

11 QT dupla em idosos Toxicity it Monotherapy group (n=226) Doublet chemotherapy group (n=225) Total deaths 199 (88%) 177 (78 6%) Cause of death Time to toxic death (days) Cancer 180 (79 6%) 147 (65 3%) Intercurrent disease 11 (4 9%) 17 (7 6%) Unknown 5 (2 2%) 3 (1 3%) Toxic deaths 3 (1 3%) 10 (4 4%) Mean (SD) (54 81) 24 (30 85) Median (range) 31 (12 115) 15 (1-110

12 QT dupla em idosos Take Home Message QT dupla com carboplatina e paclitaxel l aumenta sobrevida mediana em relação a monoterapia com gemcitabina ou vinorelbina em pacientes idosos com bom performance status (10.3 vs. 6.2 meses) Houve maior toxicidade hematológica e neuropatia periférica no grupo de QT dupla, bem como aumento de mortes por toxicidade Não houve claro detrimento da qualidade de vida com QT dupla em relação a monoterapia

14 Carboplatina/Nab-Paclitaxel Survival Results of a Randomized, Phase 3 Trial of Albumin-bound bound Paclitaxel and Carboplatin Compared With Cremophorbased Paclitaxel and Carboplatin as First- line Therapy in Advanced Non-small Cell Lung Cancer Socinski et al., IASLC 2011

15 Carboplatina/Nab-Paclitaxel

16 Carboplatina/Nab-Paclitaxel

17 Carboplatina e Nab-Paclitaxel

20 Carboplatina/Nab-Paclitaxel Take Home Message Resposta a carboplatina/nab-paclitaxel b li l é maior quando comparada a carboplatin/paclitaxel (33% vs. 25%), especialmente em histologia escamosa. Aumento de resposta não se traduz em benefício de sobrevida global ou sobrevida livre de progressão. Há menor toxicidade neurológica com nab-paclitaxel. Carboplatin/nab-paclitaxel é opção válida para tratamento de primeira linha de CPNPC.

22 PARAMOUNT PARAMOUNT: Phase III Study of Maintenance Pemetrexed (Pem) Plus Best Supportive Care (BSC) Versus Placebo Plus BSC Immediately Following Induction Treatment with Pem Plus Cisplatin for Advanced Nonsquamous Non-small Cell Lung Cancer Paz-Ares et al., IASLC 2011

23 PARAMOUNT

24 PARAMOUNT

25 PARAMOUNT

26 PARAMOUNT

27 PARAMOUNT

28 PARAMOUNT

29 PARAMOUNT

30 PARAMOUNT Take Home Message Pemetrexed de manutenção após indução com cisplatina i e pemetrexed aumenta a sobrevida mediana livre de progressão comparado a placebo (3.9 vs. 2.6 meses) Estudo com poder estatístico adeqüado para análise de sobrevida global (desfecho secundário resultados ainda imaturos). Não há detrimento da qualidade de vida.

32 FLEX Epidermal growth factor receptor (EGFR) expression as a predictor of survival for first-line chemotherapy plus cetuximab in FLEX study patients with advanced non- small cell lung cancer (NSCLC) Pirker et al., IASLC 2011

33 FLEX N=1,125 Stage IIIB (wet) / IV All histological subtypes EGFR-expressing (IHC) 1 + tumor cell Age 18 ECOG PS 0-2 No known brain mets No prior chemo or anti- EGFR therapy R A N D O M I Z E Arm A Chemo+Cetux Cisplatin/Vinorelbine + Cetuximab 6 cycles (n=567) Arm B - Chemo Cisplatin/Vinorelbin e 6 cycles (n=568) Cetuximab Until PD or intolerable tox Not mandatory Primary endpoint OS Secondary endpoints Response PFS Disease Control Quality of life Safety *Randomization was stratified by ECOG performance status (0/1 vs 2) and tumor stage * 85% of the patients qualified based on EGFR expression Cetuximab: 400 mg/m 2 initial dose 250 mg/m 2 /week Cisplatin: 80 mg/m 2 d1 Vinorelbine: 25 mg/m 2 d1, d8 q3w

34 FLEX

35 FLEX

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38 FLEX

39 FLEX KRAS O Byrne et al. Lancet Oncol 2011

40 FLEX Rash First-cycle rash No first-cycle rash Chemotherapy alone N=290 N=228 N=540 Median overall survival (95% CI) 15 0 ( ) 8 8 ( ) 10 3 ( ) Median progression-free survival* (95% CI) 5 4 ( ) 4 3 ( ) 5 1 ( ) Response rate (95% CI) 44 8 ( ) 32 0 ( ) 30 7 ( ) Gatzemeier et al. Lancet Oncology 2011

41 FLEX Take Home Message Expressão aumentada de EGFR por imunoistoquímica semi-quantitativa é fator preditivo de benefício de sovbrevida com cetuximab combinado a quimioterapia de 1ª linha Rash durante o primeiro i ciclo é associado a aumento de sobrevida em pacientes recebendo cetuximab combinado a quimioterapia de 1ª linha Mutação do KRAS não é fator preditivo de benefício de sobrevida com cetuximab em CPNPC Estudos adicionais são necessários para confirmar os achadaos das análises de subgrupo

43 Gefitinib/erlotinib em 1ª linha Gefitinib or Carboplatin Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma (IPASS) Mok et al., N Engl J Med 2009 Fukuoka et al., J Clin Oncol 2011

44 Gefitinib/erlotinib em 1ª linha Patients Chemonaïve Age 18 years Adenocarcinoma histology Never or light exsmokers* Life expectancy 12 weeks PS 0-2 Measurable stage IIIB / IV disease Gefitinib (250 mg / day) 1:1 randomisation Carboplatin (AUC 5 or 6) / paclitaxel (200 mg / m 2 ) 3 weekly # Endpoints Primary Progression-free survival (non-inferiority) Secondary Objective response rate Overall survival Quality of life Disease-related symptoms Safety and tolerability Exploratory Biomarkers EGFR mutation EGFR-gene-copy number EGFR protein expression *Never smokers, <100 cigarettes in lifetime; light ex-smokers, stopped 15 years ago and smoked 10 pack years; # limited to a maximum of 6 cycles Carboplatin / paclitaxel was offered to gefitinib patients upon progression

45 Progression-free survival Gefitinib/erlotinib em 1ª linha

46 Response rates Gefitinib/erlotinib em 1ª linha

47 Gefitinib/erlotinib em 1ª linha Quality of life EGFR mutant

48 Gefitinib/erlotinib em 1ª linha Overall survival Overall EGFR mutant EGFR wild-type EGFR unknown

49 Gefitinib/erlotinib em 1ª linha Gefitinib or Chemotherapy for Non Small- Cell Lung Cancer with Mutated EGFR (NEJ002) Maemondo et al., N Engl J Med 2010

50 Gefitinib/erlotinib em 1ª linha

51 Gefitinib/erlotinib em 1ª linha Progression-free survival Overall survival

52 Gefitinib/erlotinib em 1ª linha Gefitinib or Chemotherapy for Non Small-Cell Lung Cancer with Mutated EGFR (NEJ002) Maemondo et al., N Engl J Med 2010

54 Gefitinib/erlotinib em 1ª linha Progression-free survival Overall survival

55 Gefitinib/erlotinib em 1ª linha The EURTAC (European Tarceva vs Chemotherapy) study: interim results of a phase III randomized trial of erlotinib vs chemotherapy (CT) in advanced non- small-cell lung cancer(nsclc) patients (p) with epidermal growth factor receptor (EGFR) activating mutations Rosell et al., ASCO 2011, Gervais et al., IASLC 2011

58 Gefitinib/erlotinib em 1ª linha First-line TKIs in patients with an EGFR mutation

59 Gefitinib/erlotinib em 1ª linha International multicenter randomized phase III study of 1st line erlotinib followed by 2nd line cisplatin + gemcitabine vs. 1st line cisplatin + gemcitabine followed by 2nd line erlotinib in advanced NSCLC. The TORCH trial Gridelli et al., ASCO 2010

60 Gefitinib/erlotinib em 1ª linha TORCH Cytologically or histologically confirmed NSCLC Stage IIIB or IV Age >18 and <70 ECOG PS 0 or 1 No prior CT for advanced disease Pi Primary endpoint: overall survival (non-inferiority) i it

61 Gefitinib/erlotinib em 1ª linha Patients characteristics Standard CT (n=380) Experimental CT (n=380) Female (%) Median age, years (range) 62 (34-81) 63 (27-79) East Asian (%) Other Never/former/current smoker (%) /79 21/79 ECOG PS 0/1 (%) 49/51 52/48 Stage IIIB/IV (%) 10/90 12/88 Adenocarcinoma, BAC (%) Other 44 45

62 Overall survival Gefitinib/erlotinib em 1ª linha

63 Gefitinib/erlotinib em 1ª linha Efficacy Chemo then Erlotinib Erlotinib then Chemo p-value Response Rate (%) 32 % (28% then 7%) 18% (10% then 10%).0001 PFS first line (median, mos) 5.7 m 2.2 m OS (median, mos) 12 m 8.5 m 0.002

65 Gefitinib/erlotinib em 1ª linha Take Home Message Inibidores de tirosina quinase levam a melhor sobrevida livre de progressão em comparação a QT em pacientes com mutação de EGFR Estudos não mostram aumento de sobrevida global em pacientes com mutação de EGFR que receberam inibidores de tirosina quinase vs. QT na primaira linha, devido à alta freqüencia de cross over Em pacientes não selecionados, inibidores de tirosina quinase não devem ser utilizados na primaira linha, devido a aumento de mortalidade em relação a QT

66 Take Home Message QT dupla baseada em platina é tratamento padão para idosos com bom PS Carboplatina/nab-paclitaxel é opção válida na 1ª linha Manutenção com pemetrexed após indução com cisplatina/pemetrexed aumenta sobrevida livre de progressão Alta expressão de EGFR por imunoistoquímica é fator preditvo de benefício de sobrevida global a QT+cetuximab Em pacientes com mutação de EGFR, inibidores de tirosina quinase na 1ª linha levam a aumento de sobrevida livre de progressão em comparação com quimioterapia Inibidores de tirosina quinase não devem ser usados na primeira linha para pacientes não selecionados, devido a maior mortalidade

67 Obrigado