O PAPEL DOS ANTIANGIOGÊNICOS NO TRATAMENTO DOS ADENOCARCINOMAS DE PULMÃO NA SEGUNDA LINHA

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1 O PAPEL DOS ANTIANGIOGÊNICOS NO TRATAMENTO DOS ADENOCARCINOMAS DE PULMÃO NA SEGUNDA LINHA Dra. Anna Paloma M. R. Ribeiro Membro da ASCO,ESMO, SBOC e IASLC Membro do GBOT ( Grupo Brasileiro de Oncologia Torácica ). Professora de Oncologia da Universidade Estadual de Feira de Santana (UEFS).

2 Anna Paloma CRM:13292 Participo como speaker de eventos das empresas: Roche, Boehringer Ingelheim A opinião do palestrante não reflete necessariamente a opinião da empresa

3 Agenda Câncer de pulmão no Brasil Estudos com antiangiogênicos Contexto Clínico Diferenciais de nintedanibe: - Mecanismo de ação - LUME-Lung 1: resultados principais Conclusões

4 LUME Lung Docetaxel ± Nintedanibe 4,7%/3,6% 3,4/2,7 meses (p=0,0019) Adeno progressor rápido: 10,9 x 7,9 (p=0,0073) Todos os adenos: 12,6 x 10,3 (p=0,0359) População Geral: 10,1 x 9,1 (ns)

5 Nintedanibe Primeiro antiangiogênico aprovado nesse contexto no Brasil. ANVISA 21/08/2017 Indicado em combinação com o docetaxel para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma de pulmão localmente avançado, metastático ou recorrente após primeira linha de quimioterapia à base de platina.

6 Nintedanibe inibidor oral (TKI) de 3 receptores envolvidos na angiogênese Ação em três receptores 1,2 - VEGFR FGFR PDGFR α/β Sem interação medicamentosa via CYP450 3 Perfil de toxicidade manejável em combinação com docetaxel 4 VEGFR = vascular endothelial growth factor receptor; FGFR = fibroblast growth factor receptor; PDGFR = platelet-derived growth factor receptor. 1. Hilberg F, et al. Cancer Res. 2008;68:4774 8; 2. Data on File; 3. Stopfer P, et al. Xenobiotica. 2011;41: ; 4. Bousquet G, et al. Br J Cancer. 2011;105:1640 5; 5. Ellis PM, et al. Clin Cancer Res. 2010;16:2881 9; 6. Doebele RC, et al. Ann Oncol. 2012;23: ; 7. Data on File. (clinicaltrials.gov NCT ).

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8 LUME-Lung 1 Estudo randomizado de fase III Estadio IIIB/IV* ou recorrente CPNPC após 1ª linha de quimioterapia (todas as histologias) R A N D O M I Z A Ç Ã O 1:1 Nintedanibe 200 mg, VO, 2x/dia, Dias docetaxel 75 mg/m 2 IV, Dia 1, a cada 21 dias (n=655) Placebo VO, 2x/dia, Dias 2 21, + docetaxel 75 mg/m 2 IV, Dia 1, a cada 21 dias (n=659) PD PD N=1.314 Número não restrito de ciclos de docetaxel Monoterapia era permitida após 4 ciclos de terapia combinada Desfecho primário: SLP por revisão independente Desfecho secundário principal: SG analisada em ordem pré-especificada: pacientes com adenocarcinoma que progrediram durante 9 meses após início da 1ª linha de tratamento, todos os pacientes com adenocarcinoma e população ITT Outros desfechos secundários :resposta objetiva por revisão central, redução do tumor, SLP por avaliação do investigador, qualidade de vida,segurança e tolerabilidade Região: Europa/Ásia/África do Sul Recrutamento: 23 dez 2008 a 09 feb 2011 Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:

9 Metodologia Principais critérios de inclusão: - CPNPC, confirmado por exame histológico ou citológico, recorrente, localmente avançado ou metastático, estadio IIIB IV - Todas as histologias de CPNPC - ECOG PS 0 ou 1 - Falha à 1ª linha de quimioterapia Principais critérios de exclusão: - Uso prévio de docetaxel ou inibidores VEGF/VEGFR (com exceção de bevacizumabe) - Metástases cerebrais ativas ou doença leptomeníngea - Tumor necrótico ou cavitário Goss P, et al. Lancet Oncol, 2013, 14:391

10 Pacientes (%) Grupos de tratamento balanceados Todos os pacientes (N=1.314) Nintedanibe + docetaxel (n=655) Placebo + docetaxel (n=659) ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status. Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:

11 Probabilidade de SLP (%) SLP por revisão central independente de todos os pacientes Nintedanibe + docetaxel Placebo + docetaxel SLP mediana (meses) 3,4 2,7 HR = 0,79 (IC 95% : 0,68 0,92); p=0, Redução do risco de progressão da doença em 21% 0 No. sob risco 0 Nintedanibe Placebo Tempo (meses) CI = confidence interval; HR = hazard ratio; PFS = progression-free survival. Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:

12 SLP nos subgrupos por revisão central independente (todos os pacientes) Características Geral Sexo Mulher Homem Grupo de idade <65 anos 65 anos Etnia Asiático Não asiático Status tabagista Fumante/ex-fumante Nunca fumou Histologia Adenocarcinoma Carcinoma escamoso Outros ECOG PS 0 1 Metástases cerebrais Não Sim Bevacizumabe prévio Não Sim Tempo desde início da 1ª L <9 meses 9 meses Melhor resposta a 1ª linha CR/PR/SD PD 0,25 Favorece nintedanibe 1,00 Favorece placebo 4,00 HR (95% CI) CI = confidence interval; CR = complete response; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status; HR = hazard ratio; PD = progressive disease; PFS = progression-free survival; PR = partial response; SD = stable disease Reck M, et al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl.):Abstract LBA8011 and oral presentation

13 Probabilidade de sobrevida (%) SG nos pacientes com adenocarcinoma com rápida progressão (durante os 9 primeiros meses após o início da 1ª linha de tratamento) 100 Nintedanibe + docetaxel Placebo + docetaxel SG mediana (meses) 10,9 7,9 HR = 0,75 (IC 95% : 0,60 0,92); p=0, % 1 ano de sobervida 46.8% Tempo (meses) 10.4% 2 anos de sobrevida 20.7% 25% de redução do risco de morte No. sob risco Nintedanibe Placebo CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival. Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55; Boehringer Ingelheim data on file.

14 Análise Exploratória Geradora de Hipótese Marcador clínico Baseado nos dados de SLP centrais (histologia não-escamosa) Variável prognóstica* Hazard ratio ajustada (IC 95%) p-value Tempo desde o início da 1a linha de terapia (meses) 0.95 ( ) < Hazard Ratio ajustado (IC 95%) Variável Preditiva Tempo desde o início da 1a linha de terapia <9 meses 9 meses Hazard ratio (IC 95%) 0.72 ( ) 0.99 ( ) Interaction p-value Favorece nintedanibe Hazard Ratio (IC 95%) Favorece placebo Hazard ratio, intervalo de confiança e p-value obtidos de modelo selecionado utilizando procedimento escalonado em etapas. O modelo foi estratificado por ECOG PS (0 vs 1) e histologia (adenocarcinoma vs não adenocarcinoma). Um aumento de 1 mês desde a 1a linha de terapia reduziu o hazard ratio em 5%. Hazard ratio e intervalo de confiança obtidos de modelo estratificado por ECOG PS (0 vs 1), metástases cerebrais no baseline (s vs n), tratamento prévio com Bevacizumabe (s vs n) e histologia (adenocarcinoma vs não-adenocarcinoma). Kaiser R. et al. Eur J Cancer 2013;49(Suppl. 2):Abstract 3479, Poster P

15 Probabilidade de sobrevidal (%) População com adenocarcinoma não respondedora à 1ª linha de quimioterapia Nintedanibe + docetaxel Placebo + docetaxel SG mediana, meses 9,8 6,3 HR = 0,62 (IC 95% : 0,41 0,94); p=0, % Redução de 38% no risco de morte % 1-ANO Sobrevida Tempo (meses) 5.3% 2-NOS Sobrevida 21.5% No. sob risco Nintedanibe Placebo CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival; PD = progressive disease. Mellemgaard A, et al. Eur J Cancer. 2013;49(suppl. 2):Abstract 3409 and oral presentation.

16 Probabilidade de sobrevida (%) SG nos pacientes com adenocarcinoma Nintedanibe + docetaxel Placebo + docetaxel SG mediana (meses) 12,6 10,3 52.7% HR 0,83 (IC 95% : 0,70 0,99); p=0, % 25.7% ano de sobrevida Tempo (meses) 19.1% 2 ano de sobrevida No. sob risco Nintedanibe Placebo CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival. Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:

17 Probabilidade de sobrevida (%) SG na população total do estudo Nintedanibe + docetaxel Placebo + docetaxel SG mediana (meses) 10,1 9,1 HR = 0,94 (IC 95% : 0,83 1,05); p=0, Tempo (meses) No. sob risco Nintedanibe Placebo CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival. Raez LE, et al. Clin Lung Cancer, 2016 (in press)

18 Probabilidade de sobrevida (%) Pacientes com carcinoma escamoso Nintedanibe + docetaxel Placebo + docetaxel Mediana SG (meses) 8,6 8,7 HR = 1,01 (IC 95%: 0,85 1,21); p=0, Tempo (meses) No. sob risco Nintedanibe Placebo IC = intervalo de confiança; HR = hazard ratio; SG = sobrevida globall Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:

19 Melhora significativa do controle da doença Central de revisão independente no momento final de análise de SG Adenocarcinoma Todos os pacientes n (%) Nintedanibe + docetaxel (n=322) Placebo + docetaxel (n=336) Nintedanib e+ docetaxel (n=655) Placebo + docetaxel (n=659) Resposta Objetiva 15 (4,7) 12 (3,6) 29 (4,4) 22 (3,3) Resposta completa (RC) (0,2) Resposta Parcial (RP) 15 (4,7) 12 (3,6) 29 (4,4) 21 (3,2) Doença estável (DE) 179 (55,6) 136 (40,5) 325 (49,6) 250 (37,9) Controle da doença (RC + RP + DE) 194 (60,2) 148 (44,0) 354 (54,0) 272 (41,3) Odds ratio 1,93; p<0, ; p< Progressão de doença 87 (27,0) 147 (43,8) 200 (30,5) 298 (45,2) Response rates are according to modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.0. CR = complete response; HR = hazard ratio; OR = odds ratio; OS = overall survival; PR = partial response; SD = stable disease Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:

20 Resumo dos eventos adversos adenocarcinoma Pacientes com adenocarcinoma Pacientes com EAs, n (%) Nintedanibe + docetaxel (n=320) Placebo + docetaxel (n=333) EAs relacionados, todos os graus 260 (81) 241 (72) EAs relacionados, grau (55) 152 (46) Qualquer EA levando à descontinuação 67 (21) 59 (18) Qualquer EA grave 111 (35) 107 (32) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0 was used. AEs = adverse events. Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15: Suppl; Boehringer Ingelheim data on file.

21 Porcentagem de Pacientes Redução de Dose e Descontinuação Adenocarcinoma EAs levando a redução/descontinuação de dose (todos os graus)¹ 100% 80% Nintedanibe + docetaxel Placebo + docetaxel 60% 40% 20% 22% 7% 17% 12% 21% 18% 0% Redução de dose de nintedanibe ou placebo Redução de dose de docetaxel Descontinuação de tratamento 1.Reck et al. Lancet Oncol. 2014;15: Suppl.

22 Principais EAs (qualquer grau) mais comuns com nintedanibe: Gastrointestinal -Diarreia, náusea e vômito -Manejáveis com tratamento de suporte e redução de dose Elevação de enzimas hepáticas (ALT/AST) -Reversível com redução de dose, na maioria dos pacientes EAs = eventos adversos; ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase; GI = gastrointestinal. Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:

23 Pacientes (%) Pacientes (%) EAs comumente associados aos antiangiogênicos EAs de especial interesse em pacientes com adenocarcinoma Todos os graus (%) Grau 3 (%) 15 Nintedanibe + docetaxel 15 Nintedanibe + docetaxel Placebo + docetaxel Placebo + docetaxel ,3 0, ,3 0, ,3 0,3 Reck M, et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8100 and poster); Boehringer Ingelheim data on file.

24 Qualidade de vida EORTC QLQ-C30 e QLQ-LC13 p-value Tosse (QLQ-LC13) NS Dispneia (QLQ-LC13) NS Dispneia em repouso NS Dispneia após caminhada NS Dispneia após subir escadas NS Falta de ar (QLQ-C30) NS Dor (QLQ-C30) NS Dor crônica Dor que afeta atividades diárias NS Dor no peito (QLQ-LC13) Dor no braço e ombro (QLQ-LC13) Dor em outras partes (QLQ-LC13) NS Global health status/qdv NS Favorece nintedanibe Favorece placebo EORTC QLQ-C30 = European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality Of Life Questionnaire-core 30; EORTC QLQ-LC13; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire and Lung Cancer-13; NS = nonsignificant; QoL = Quality-of-life Novello S, et al. Eur J Cancer 2014:DOI: /j.ejca

25 Terapias subsequentes balanceadas entre os braços Pacientes com Adenocarcinoma Pacientes recebendo terapia pós estudo, n (%) Nintedanibe + docetaxel (n=322) Placebo + docetaxel (n=336) Qualquer terapia sistêmica 179 (55.6) 188 (56.0) Qualquer quimioterapia 123 (38.2) 136 (40.5) Pemetrexede 52 (16.1) 62 (18.5) Docetaxel 15 (4.7) 13 (3.9) Outra quimioterapia 90 (28.0) 101 (30.1) EGFR TKI 98 (30.4) 105 (31.3) Agente antiangiogênico 6 (1.9) 2 (0.6) Droga em investigação 18 (5.6) 5 (1.5) EGFR = receptor do fator de crescimento epidérmico; TKI = inibidor de tirosina quinase Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15: Suppl.

26 Adenocarcinoma Progressão após QT em 1ª linha PS 0-2 O que dizem os guidelines? ESMO 2016 MOC 2017 Pembrolizumabe se PD-L1>1% (I, A) Nivolumabe (I, B) Pemetrexed (I, B) Docetaxel (I, B) Docetaxel + ramucirumabe (I, B) Docetaxel + nintedanibe (II, B) Erlotinibe (II, C) 1. PD-L1 (22C3) - 1 a 49%: Pembrolizumabe Nivolumabe Atezolizumabe 2. PD-L1 (22C3) <1%: Nivolumabe Atezolizumabe Docetaxel ± ramucirumabe Docetaxel ± nintedanibe Paclitaxel + bevacizumabe (sem uso prévio) QT: quimioterapia; PS: performance status

27 Raez LE, et al. Clin Lung Cancer, 2016 (in press)

28 Resumo dos Resultados do LUME-Lung 1 Nintedanibe é a única droga antiangiogênica oral que atua no bloqueio de 3 receptores relacionados a angiogênese (VEGF, PDGF, FGF) sem interações medicamentosas via CYP450 e de eliminação predominantemente biliar e fecal. A combinação de docetaxel com nitendanibe aumenta a SLP e SG em pacientes com adenocarcinoma de pulmão na segunda linha especialmente nos pacientes com características de pior prognóstico. SG = sobrevida global; SLP = sobrevida livre de progressão Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55; Novello S, et al. Eur J Cancer 2014:DOI: /j.ejca

29 Check-Mate 057: nivolumabe vs docetaxel PD-L1<1% SG med, meses SLP med, meses TRO (%) Nivolumabe (n=108) 10,5 2,1 9 Docetaxel (n=101) 10,1 3,6 15 Borghaei H, Paz-ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):

30 Resumo dos Resultados do LUME-Lung 1 Aumento significativo de SLP independente da histologia A incidência de efeitos colaterais com a combinação foi maior mas os efeitos foram manejáveis. Sem comprometimento na Qualidade de Vida relatada pelos pacientes No Brasil foi a primeira combinação aprovada para segunda linha Agentes antiangiogênicos são opções de tratamento válidas para tratamento de câncer de pulmão não pequenas células em segunda linha.

31 Obrigada! 32