Câncer de mama Best of ASCO 2017

Transcrição

1 PÓS

2 Câncer de mama Best of ASCO 2017

3 Apresentação A Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) foi fundada em 1964 e, desde então, tornou-se a principal organização voltada para profissionais que lidam diariamente com o câncer em todo o mundo. Sua missão é promover o combate à doença, habilitando seus membros a oferecer o que existe de melhor em termos de tratamento para o seus pacientes. Para isso, investe maciçamente em pesquisa e é reconhecida por promover educação continuada de alto nível. Todos os anos, a ASCO organiza seu Congresso, reunindo os mais renomados profissionais do mundo em todas as áreas da Oncologia. O contato direto com profissionais de destaque, o intenso compartilhamento de informações, assim como a troca de experiências cotidianas criam um ambiente favorável para o aprendizado. O Grupo Oncoclínicas não poderia deixar de estar presente nesse evento, trazendo para seus pacientes e parceiros todas as novidades apresentadas. Em linha com nosso objetivo de nos transformar no melhor grupo de Oncologia do país, estivemos presentes com mais de 80 Oncologistas em Chicago, coletando os principais e mais atualizados dados científicos. E por meio do Instituto Oncoclínicas conseguimos compilar as informações mais relevantes, transformando-as em um slide kit didático, versátil e inovador. É com prazer que disponibilizamos a vocês, nossos parceiros, o Melhor da ASCO Instituto Oncoclínicas

4 CONFLITOS DE INTERESSE Esses slides estão isentos de conflitos de interesses e possuem finalidade essencialmente educacional.

5 Roteiro 1. Metastá)co Receptor hormonal (RH) posi)vo 2. Metastá)co HER-2 posi)vo 3. Metastá)co Triplo Nega)vo

6 Câncer de mama metastático Receptor hormonal positivo

7 Estudo TREnd Estudo fase II, aberto, mul)cêntrico, que avaliou uso de Palbociclibe como droga única ou em combinação com a mesma terapia endócrina usada previamente a progressão de doença em pacientes com RH+, HER-2 nega)vo e portadoras de câncer de mama metastá)co. A droga é um potente inibidor sele)vo e oral das ciclinas 4 e 6 dependentes de quinases (CDK4/6).

8 Estudo TREnd Critérios de inclusão: Mulheres pós menopausa. Já subme)das a 1 ou 2 linhas de terapia endócrina para câncer de mama metastá)co. Era permi)do o uso prévio de 1 linha de QT. 115 ptes foram randomizadas (1:1) para uso de Palbociclibe 125mg/dia por 3 semanas ou o mesmo tratamento e IA ou fulvestrano conforme uso corrente quando da progressão.

9 Estudo TREnd

10 Estudo TREnd

11 Estudo TREnd 115 ptes foram incluídas (população ITT).

12 Estudo TREnd Duração do bene^cio clínico foi mais longa no grupo que usou Palbociclibe + TE (11.8 vs 17.8 meses).

13 Estudo TREnd Sobrevida livre de progressão:

14 Estudo TREnd Sobrevida livre de progressão de acordo com a linha de terapia endócrina prévia:

15 Estudo TREnd Eventos adversos compabveis com os de estudos anteriores.

16 Estudo TREnd Conclusões: Palbociclibe como agente único tem a)vidade clínica (CBR 60%) em pacientes previamente tratadas com terapia endócrina e RH+/HER-2 nega)vas e portadoras de Ca mama metastá)co. O ganho observado em SLP e duração do bene^cio clínico sugere que o Palbociclibe pode reverter a resistência a terapia endócrina prévia. Estudos translacionais estão em andamento a fim de explorar potenciais biomarcadores nesse cenário.

17 Estudo PALOMA-1 (TRIO-18) Dados pré clínicos iden)ficaram papel sinérgico entre Palbociclibe e bloqueio hormonal na inibição de crescimento de linhagens celulares RH+ de Ca mama. O estudo PALOMA-1 (Lancet Oncol 2015, 16, 25-35) foi um fase II, aberto, que comparou sobrevida livre de progressão (SLP) em pts com Ca mama avançado e RH+/HER-2 nega)vo tratadas com Palbociclibe + Letrozol ou Letrozol isolado.

18 Estudo PALOMA-1 (TRIO-18) O estudo PALOMA-2 (NEJM, 2016, 375: ) foi um fase III, duplo-cego, que confirmou os achados do PALOMA-1. O presente trabalho é a análise final de sobrevida global do PALOMA-1 (30/12/2016). Desfecho primário foi SLP. Desfechos secundários incluíram taxa de resposta obje)va, sobrevida global, segurança e correlação com biomarcadores.

19 Estudo PALOMA-1 (TRIO-18) Em dez/2016, haviam 116 eventos de sobrevida global. SG média foi de 37.5m (95% CI: 31.4, 47.8) com P+L vs 34.5m (95% CI: 27.4, 42.6) para L (HR = [95% CI]; P= 0.281).

20 Estudo PALOMA-1 (TRIO-18) SG média foi de 37.5 vs 33.3m (HR = 0.837; P= 0.280) na 1º parte do estudo e 35.1 vs 35.7m (HR = 0.935; P= 0.388) na 2º parte.

21 Estudo PALOMA-1 (TRIO-18)

22 Estudo PALOMA-1 (TRIO-18) Sobrevida global: análise de subgrupos.

25 Estudo PALOMA-1 (TRIO-18) Palbociclibe provou melhorar a SLP em combinação com terapia endócrina em 3 estudos randomizados. PALOMA-1 trouxe a mais longa sobrevida e dados de segurança de mais longo prazo dentre os inibidores de CDK4/6. Após maior seguimento, aguardamos dados de sobrevida do PALOMA-2.

26 Câncer de mama metastático HER-2 positivo

27 Estudo MARIANNE O estudo foi um fase III, randomizado, que avaliou o uso de trastuzumabe entansina (T-DM1) +/- pertuzumabe versus trastuzumabe + taxano (HT) no tratamento de tumores de mama metastá)cos e HER-2 posi)vos. Na análise primária publicada na JCO em 2016 (Perez EA, et al.), o tratamento com T-DM1 foi não inferior ao esquema de trastuzumabe e taxano quanto a sobrevida livre de progressão. Sobrevida global foi similar entre os grupos quando da primeira análise interina. A presente atualização reporta dados de sobrevida global da análise descri)va final.

28 Estudo MARIANNE As ptes foram randomizadas conforme desenho abaixo:

29 Estudo MARIANNE As ptes recrutadas )nham avaliação central de expressão do HER-2 (IHC3+ or ISH+) e câncer de mama avançado em progressão/recorrência local ou previamente não tratados com 6 meses de intervalo desde a QT (neo)adjuvante com taxanos ou alcalóides da vinca.

30 Estudo MARIANNE Em 15/05/2016 (clinical cutoff) o seguimento médio era de 54 meses e 512 pacientes haviam falecido.

31 Estudo MARIANNE Sobrevida global médio foi 50.9, 53.7 e 51.8 meses com HT, T-DM1 e T-DM1 + P, respec)vamente.

32 Estudo MARIANNE Terapias contra o câncer durante o seguimento não mudaram marcadamente desde a análise primária

33 Estudo MARIANNE Análise de sobrevida global similar entre os braços. SG média de 50.9m no grupo HT, 53.7m no T-DM1 e 51.8m no DM1 +P.

34 Estudo MARIANNE Eventos adversos de todos os graus ocorreram em >20% das ptes em qualquer dos braços do estudo com >10% de diferença entre o braço HT e o de T-DM1.

35 Estudo MARIANNE Perfil de segurança consistente com o da análise primária e com experiências prévias.

36 Estudo MARIANNE Houveram numericamente menos eventos adversos grau 3 dentre as ptes que fizeram uso de T-DM1.

37 Estudo MARIANNE Conclusões: Sobrevida global semelhante entre os braços do estudo. Perfil de segurança a favor do braço T-DM1. Os dados do estudo MARIANNE suportam T-DM1 como uma alterna)va à trastuzumabe + taxano na primeira linha de tratamento para pacientes com Ca mama metastá)co e HER-2 posi)vo.

38 Estudo ALTERNATIVE Primeiro estudo fase III, randomizado (1:1:1) que avaliou segurança e eficácia do duplo bloqueio versus bloqueio simples do HER-2 (Lapa)nibe 1000mg/dia + Trastuzumabe* vs Trastuzumabe* ou Lapa)nibe 1500mg/dia) + Inibidor de aromatase (IA) no câncer de mama metastá)co HER-2 posi)vo e RH+ que progride durante (neo)adjuvância/primeira linha com Trastuzumabe + quimioterapia (QT). Trastuzumabe 8mg/kg dose de ataque seguido de 6mg/kg a cada 21 dias. IA escolhido pelo inves)gador: Letrozol 2,5mg/dia, Anastrozol 1mg/dia ou Exemestano 25mg/dia.

39 Estudo ALTERNATIVE Desenho do estudo:

40 Estudo ALTERNATIVE End-point primário de superioridade quanto a sobrevida livre de progressão.

41 Estudo ALTERNATIVE

42 Estudo ALTERNATIVE 369 pts incluídos no estudo. Primeira análise com 355 pts (data cutoff, 11/03/2016). Final PFS data were analyzed a{er 137 events.

43 Estudo ALTERNATIVE Caracterís)cas bem balanceadas.

44 Estudo ALTERNATIVE O desfecho primário foi alcançado. Superioridade da SLP foi observada no braço L+T vs T (mpfs, 11 vs 5.7 mo; HR = 0.62, 95% CI, P= ).

45 Estudo ALTERNATIVE ORR com L+T, T e L foram 32%, 14%, e 19% respec)vamente.

46 Estudo ALTERNATIVE Dados quanto sobrevida global são imaturos.

47 Estudo ALTERNATIVE O bene^cio de L+T foi consistente dentre os subgrupos. SLP média com L vs T foi de 8.3 vs 5.7m (HR = 0.71, 95% CI, P= ).

48 Estudo ALTERNATIVE Taxas de resposta:

49 Estudo ALTERNATIVE Eventos adversos mais comuns do uso de L+T, T e L ( 15% em cada braço) foram diarreia (69%, 9%, 51%), rash (36%, 2%, 28%), náusea (22%, 9%, 22%) e paroníquia (30%, 0, 15%). Anormalidades hepá)cas com aumento >3x os valores de TGO/TGP foram observados em 4%, 6% e 16%, respec)vamente.

50 Estudo ALTERNATIVE Taxas de incidência de eventos adversos graves foram 5%, 2% e 4% e de mortes foram 3%, 4% e 5%, respec)vamente. Todas as mortes decorreram de progressão de doença, exceto 3. Razões para descon)nuidade dos tratamentos:

51 Estudo ALTERNATIVE O bloqueio duplo do HER-2 com Lapa)nibe + Trastuzumabe + IA se mostrou SLP superior ao bloqueio simples em pacientes com câncer de mama metastá)co e HER-2 posi)vas, RH+. Bene^cio em eficácia também foram confirmados dentre os subgrupos analisados e em todos os desfechos secundários. Lapa)nibe + IA se mostrou melhor quanto a SLP do que Trastuzumabe + IA, entretanto, eventos adversos graves foram similares A combinação avaliada pode oferecer uma eficiente opção de tratamento em pacientes sem doença agressiva (HER-2 posi)vo e RH+) que não desejam ser subme)das a quimioterapia ou que não sejam candidatas a QT.

52 Estudo TBCRC 022 Metade dos pacientes com Ca mama metastá)co HER-2 posi)vo irão desenvolver metástases cerebrais. Tratamentos baseados em evidência para doença no sistema nervoso central (SNC) são limitadas, par)cularmente, quando há progressão após terapia local. Recorrência da doença no SNC é a maior causa de morbidade e mortalidade.

53 Estudo TBCRC 022 Nera)nibe é uma droga oral, inibidor irreversível de receptores de )rosina quinase da família erbb (inibe sinal de transdução do EGFR, HER-2 e HER-4). É uma droga a)va como monoterapia na doença extracraniana. É a)vo sistemicamente quando usado com QT. Sua a)vidade no SNC não é bem estabelecida, mas estudos pré clínicos sugerem que há penetração da droga pela barreia hematoencefálica.

54 Estudo TBCRC 022 Os autores encontraram na literatura taxa de resposta obje)va em SNC de 8% (95% CI 2-22%) quando do uso de nera)nibe.

55 Estudo TBCRC 022 Para aumentar a a)vidade no SNC, a ideia do trabalho foi associar capecitabina ao nera)nibe em um estudo de coorte.

56 Estudo TBCRC 022 Por que associar capecitabina?

57 Estudo TBCRC 022 Foram incluídas pts com doença mensurável em SNC ( 1 cm no maior diâmetro) e sem uso prévio de lapa)nibe ou capecitabina.

58 Estudo TBCRC 022 Em ciclos de 21 dias as pts receberam 750mg/m² de capecitabina 2x/dia por 14 dias + nera)nibe 240mg/dia, VO.

59 Estudo TBCRC 022 As ptes receberam profilaxia com Loperamida (16 mg total/dia) durante o 1º ciclo. RNM de cérebro e imagens não SNC eram repe)das a cada 2 ciclos do tratamento por 18sem. e depois a cada 3 ciclos.

60 Estudo TBCRC 022 Desfecho primário era taxa de resposta obje)va no SNC, conforme os seguintes critérios:

61 Estudo TBCRC 022 Foi usado desenho em dois estágios com hipóteses de taxa de resposta global de 15% e 35% (erro 5% e 20%), respostas em 5/19 pts para entrar no 2 º estágio; respostas em 9/35 [26%] pts para que o tratamento pudesse ser considerado promissor.

62 Estudo TBCRC pts incluídas entre abril/2014 e nov/2016 (37 analisados); Idade média de 51 anos. Média de linhas prévias de tratamento 2 (0-6). 65% já haviam realizado RT de cérebro total. Número médio de ciclos iniciados foi 5 (1-26). 18 mulheres (49%) )veram taxa de resposta global volumétrica (95% CI 32-66%, exames neurológicos não disponíveis em todos os casos).

63 Estudo TBCRC 022

64 Estudo TBCRC 022

65 Estudo TBCRC 022 Sobrevida global: Sobrevida em 12 meses de 63%.

66 Estudo TBCRC 022 Nenhuma paciente apresentou toxicidade grau 4.

67 Estudo TBCRC pacientes (49%) intercorreram com toxicidade grau 3, diarreia foi mais comum (32%). 6 pts descon)nuaram o tratamento devido toxicidade.

68 Estudo TBCRC 022 Conclusões: A combinação de nera)nibe e capecitabina é a)va para metástases cerebrais de câncer de mama em pacientes tratadas previamente. Por critério composto 49% das ptes )veram taxa de resposta global volumétrica. Tempo médio para progressão foi de 5.5 meses.

69 Câncer de mama metastático Triplo negativo

70 Estudo ABRAZO Estudo fase II que avaliou uso de Talazoparibe (1mg/dia) após pla)na ou múl)plos regimes quimioterápicos em pacientes com câncer de mama metastá)co e om mutação germina)va do BRCA1/2.

71 Estudo ABRAZO

72 Estudo ABRAZO Critérios de inclusão: Ptes com Ca mama avançado com mutação de BRCA1/2 suspeita ou confirmada. Doença mensurável por RECIST v1.1. ECOG 0/1 e adequadas funções orgânicas e de medula óssea. Ptes com metástases cerebrais foram incluídas (após terapia local e doença estável). Ca mama HER-2 era permi)do, contanto que a doença fosse refratária a terapias an)-her-2.

73 Estudo ABRAZO Desenho do estudo: Coorte 1: resposta parcial ou completa ao úl)mo regime com pla)na para a doença metastá)ca e com progressão de doença após 8 semanas da úl)ma dose de pla)na. Coorte 2: 3 ou mais linhas prévias de QT em estadio IV, mas sem exposição prévia a pla)na durante o curso da doença metastá)ca. No estágio 1 do trabalho 35 ptes incluídas em cada coorte. Se houvessem 5 ou mais respondedoras, passava-se ao estagio 2 do estudo.

74 Estudo ABRAZO Estágio 2: 35 pacientes incluídas. Recrutamento concluído após inclusão de 84 ptes, por decisão do patrocinador do estudo. Dados coletados entre maio/2014 e fev/2016. Obje)vos: Desfecho primário era confirmar taxa de resposta global. Desfechos secundários consis)am em duração de resposta, taxa de bene^cio clínico de 24 semanas ou mais e segurança.

75 Estudo ABRAZO Idade média 50a, 58% ECOG 0. 59% de triplo nega)vos e 41% de RH+ na coorte 1. 17% de triplo nega)vos e 83% de RH+ na coorte 2.

76 Estudo ABRAZO 2 linhas prévias de QT na coorte 1 e 4 na coorte 2.

77 Estudo ABRAZO A causa mais comum para redução de dose foi mielossupressão (anemia). Tempo para a primeira redução: 10.9 e 13.3 semanas (coortes 1 e 2).

78 Estudo ABRAZO 24% resposta (ORR) dentre os BRCA1 e 34% no BRCA2. 26% resposta (ORR) dentre os triplo nega)vos e 29% no RH+

79 Estudo ABRAZO

80 Estudo ABRAZO

81 Estudo ABRAZO

82 Estudo ABRAZO

83 Estudo ABRAZO

84 Estudo ABRAZO

85 Estudo ABRAZO Grau 3: anemia (35%), trombocitopenia (19%) e neutropenia (15%).

86 Estudo ABRAZO Eventos adversos não hematológicos grau 3 não ocorreram.

87 Estudo ABRAZO A droga exibiu promissora resposta na a)vidade an)-tumoral em ambas as coortes do estudo. - 21% resposta na coorte de ptes com tumores pla)no sensíveis. - 37% resposta na coorte de ptes com 3 ou mais linhas prévias de QT. - Respostas similares naqueles tumores com mutação de BRCA1/2, triplo nega)vos ou não. Talazoparibe foi bem tolerado no tratamento de pacientes com câncer de mama metastá)co e com mutação germina)va do BRCA1/2. Estudo fase 3 EMBRACA está em andamento na avaliação da droga versus outro tratamento a escolha do médico.

88 Estudo Keynote-086 Obje)vo: avaliar segurança e a)vidade clínica de monoterapia com pembrolizumabe no tratamento do câncer de mama triplo nega)vo metastá)co (mtnbc). Fase II, internacional, mul)-coorte, mul)cêntrico (56 centros em 13 países), braço único. Coorte A: ptes previamente tratadas sem avaliação de expressão de PD-L1. Coorte B: ptes não tratadas previamente com avaliação de expressão de PD-L1.

89 Estudo Keynote-086 (coorte A) Critérios de inclusão e desenho do estudo:

90 Estudo Keynote-086 (coorte A) Controle com exames de imagem a cada 9 semanas por 1 ano, após esse período exames a cada 12 sem. Respostas avaliadas por RECIST v1.1 em comitê central independente de revisões. Expressão de PD-L1 avaliada por laboratório central (posi)vo se, pelo menos, CPS* 1%) *CPS (combined posi8ve score): número de células com posi)vidade a PD-L1 (céls tumorais, linfócitos e macrófagos) pelo número total de céls do tumor x100

91 Estudo Keynote-086 (coorte A) Recrutamento planejado de 160 ptes. Análise dos dados até nov/2016. Após seguimento médio de 10.9 meses (7.7 a 15.5m), 9 pacientes (5%) seguiam em uso de pembrolizumabe. Eficácia avaliada na população que recebeu 1 e )nha lesões mensuráveis. Segurança foi avaliada nos pacientes que receberam 1 dose de pembrolizumabe.

92 Estudo Keynote-086 (coorte A) 60% dos ptes avaliados mostraram posi)vidade ao PD-L1. 44% das ptes foram expostas 3 linhas prévias de QT. 51% LDH elevado. 74% com metástases viscerais.

93 Estudo Keynote-086 (coorte A) Resposta completa de 0.6%, resposta parcial de 4%, doença estável em 21%; não avaliável 3%. Taxa controle doença 8% (95% CI 4-13).

94 Estudo Keynote-086 (coorte A)

95 Estudo Keynote-086 (coorte A) Taxa resposta global numericamente menor naquelas ptes com fatores de pior prognós)co (por ex., LDH elevado, metas hepá)ca/visceral).

96 Estudo Keynote-086 (coorte A) Sobrevida livre de progressão de 2.0 meses (95% CI ) taxa de PFS em 6 meses de 12%.

97 Estudo Keynote-086 (coorte A) Sobrevida global de 8.9 meses (95% CI ), taxa de sobrevida em 6 meses de 69%.

98 Estudo Keynote-086 (coorte A)

99 Estudo Keynote-086 (coorte A) Eventos adversos tratáveis ocorreram em 60% dos casos. Graus 3-4 em 12% das pacientes. 4% descon)nuados. Não ocorreram mortes decorrentes de toxicidade.

100 Estudo Keynote-086 (coorte A e B) Resultados inéditos de Pembrolizumabe em 1ª linha com taxa de resposta de 23% no tratamento do mtnbc.

101 Estudo Keynote-086 Monoterapia com pembrolizumabe mostrou segurança manejável e respostas duradouras no cenário de doença triplo nega)va pesadamente tratada previamente. Ø Efe)vidade independentemente da expressão de PD-L1 Ø Taxa de resposta global numericamente inferior em ptes com fatores de pior prognós)co. Ø A)vidade pode ser superior em ptes com doença menos tratadas previamente. Tratamento foi bem tolerado. Estudos randomizados de pembrolizumabe como monoterapia e terapia combinadas a base de pembrolizumabe estão em andamento na terapia de tumores de mama triplo nega)vos.

102 PÓS