30/05/2016. Resposta parcial após neoadjuvância: há espaço para quimioterapia adjuvante?

Transcrição

1 Resposta parcial após neoadjuvância: há espaço para quimioterapia adjuvante? Resposta parcial após neoadjuvância: há espaço para quimioterapia adjuvante? Estamos num momento de quebra de paradigmas? José Bines Instituto Nacional de Câncer José Bines Instituto Nacional de Câncer Quimioterapia neoadjuvante Objetivo prático Facilitar o tratamento local Sem conflito de interesses Opinião pessoal que pode não refletir necessariamente a orientação do Instituto Nacional de Câncer Erradicar doença micrometastática 1

2 Quimioterapia neoadjuvante Objetivo prático Quimioterapia neoadjuvante Objetivo prático Facilitar o tratamento local Pacientes inoperáveis operáveis Candidatas à mastectomia cirurgia conservadora Erradicar doença micrometastática Facilitar o tratamento local Pacientes inoperáveis operáveis Candidatas à mastectomia cirurgia conservadora Erradicar doença micrometastática Sobrevida semelhante à quimioterapia adjuvante NSABP B-18 AC Neoadjuvante vs Adjuvante Associação de Resposta Patológica Completa (RPC) e Sobrevida Operable Breast Cancer Stratification Age Clinical Tumor Size Clinical Nodal Status Operation AC x 4 AC x 4 Operation Resposta clínica: 79% completa: 36% parcial: 43% Resposta patológica completa (RPC): 13% Aumento de cirurgia conservadora 68% vs 60% Downstaging LN axilares 58% vs 40% Sem diferença em SLD ou SG Correlação entre RPC e desfecho HR=0.48, P* < HR=0.36, P* < Pacientes com RPC (ypt0 ypn0 or ypt0/is ypn0) tem aumento de sobrevida O papel prognóstico é maior em tumores mais agressivos Não foi possível validar RPC como um desfecho substituto para SLD e SG Fisher B. J Clin Oncol 1997, Rastogi P. J Clin Oncol 2008 Cotazar et al. Lancet Oncol

3 Esquema habitual no tratamento neoadjuvante do câncer de mama Esquema habitual no tratamento neoadjuvante do câncer de mama Hormonioterapia Hormonioterapia Tratamento anti-her2 Tratamento anti-her2 Quimioterapia Neoadjuvante* Cirurgia** Quimioterapia Neoadjuvante* Cirurgia** Sem tratamento adicional Sem tratamento adicional * Opção de hormonioterapia * * Seguida de radioterapia Equipe multidisciplinar coordenada * Opção de hormonioterapia * * Seguida de radioterapia Equipe multidisciplinar coordenada Resposta Patológica Completa é marcador intermediário após quimioterapia neoadjuvante Resposta Patológica Completa é marcador intermediário após quimioterapia neoadjuvante Liedtke. J Clin Oncol 2008 Liedtke. J Clin Oncol

4 Pacientes no MDAnderson com RPC (n=749) Preditores de recorrência à distância Pacientes no MDAnderson com RPC (n=749) Preditores de recorrência à distância Idade <50 anos Estadio III Idade <50 anos Estadio III Nem toda resposta patológica completa é igual! Chaudry M. Breast Cancer Res Treat 2015 Chaudry M. Breast Cancer Res Treat 2015 Doença residual Apesar de ausência de reposta patológica completa, o desfecho permanece favorável em caso de receptor hormonal positivo, particularmente luminal A Liedtke. J Clin Oncol 2008 Carey et al, Clin Cancer Res 2007;13:2331 4

5 Infiltrado linfocitário + em carcinoma residual após quimioterapia neoadjuvante TNBC (n=300) Infiltrado linfocitário + em carcinoma residual após quimioterapia neoadjuvante TNBC (n=300) M. V. Dieci et al. Ann Oncol 2014 Nem toda doença residual é igual! M. V. Dieci et al. Ann Oncol 2014 Esquema habitual no tratamento neoadjuvante do câncer de mama Hormonioterapia Tratamento anti-her2 Quimioterapia Neoadjuvante* Cirurgia** Sem tratamento adicional * Opção de hormonioterapia * * Seguida de radioterapia Equipe multidisciplinar coordenada 5

6 CREATE-X: Caractererísticas basais CREATE-X: Toxicidade Characteristic Capecitabine (n = 440) No Capecitabine (n = 445) Age, median yrs (range) 48 (25-74) 48 (25-74) Menopausal status, % Pre Post Stage, % I, IIA, IB IIIA, IIIB Hormonal receptor status, % ER+ or PgR+ ER- and PgR- Lymph nodes with metastatic disease, % Histologic effect grading by NAC, % 0, 1a, 1b 2, 3 Toi M, et al. SABCS Abstract S AE, % Capecitabine (n = 440) No Capecitabine (n = 445) P Value Neutropenia, grade <.001 Diarrhea, grade Capecitabine hand foot syndrome, grade: All grade AEs that are significantly higher in capecitabine arm include: Leukopenia, neutropenia, anemia, thrombocytopenia, elevated ALT/AST, total bilirubin, appetite loss, diarrhea, stomatitis, fatigue Toi M, et al. SABCS Abstract S CREATE-X: Eficácia CREATE-X: Eficácia Análise de subgrupo Benefício de sobrevida com adição de capecitabina x 8 ciclos HR: 0,60 com ganho absoluto de 5% Adição de capecitabina mais proeminente no subgrupo triplo negativo 6

7 CREATE-X: Conclusões e questões Estudos que avaliaram adição ou substituição de Fluorouracil (F) ou Capecitabina (X) na adjuvância Capecitabina adjuvante aumenta de forma significativa a SLD e SG em pacientes com câncer de mama com doença residual após quimioterapia padrão com antraciclina e taxano Metabolismo distinto de capecitabina em população oriental? Benefício com simplesmente com a extensão de quimioterapia? Esse estudo representa uma mudança de paradigma? * Estatisticamente significativo ** Obs: DX-CEX com aumento de SLD e sobrevida câncer de mama especifica (HR:0,64) em mulheres com tumores triplo negativos e >3 LN+ (análise exploratória) Eliminação de fluorouracil com resultados semelhantes Capecitabina não substitui esquema habitual de quimioterapia Adição de capecitabina com resultados inconsistentes CIBOMA Estudos fase III em andamento que avaliam o modelo pós-neoadjuvante Câncer de mama triplo negativo após terapia adjuvante RANDOMIZAÇÃO Receptor hormonal positivo: PENELOPE-B (NCT ) HER2 positivo: TDM1 (NCT ) Triplo negativo: Olaparib (NCT ) Carboplatina (EA1131A) Pembrolizumab (SWOGS1418) Capecitabina x 6 meses Observação 7

8 Tratamento neoadjuvante e pós-neoadjuvante Considerações finais I Tratamento neoadjuvante e pós-neoadjuvante Considerações finais II Necessita de abordagem multi-profissional capacitada Resposta patológica completa é marcador intermediário útil e frequentemente utilizado após quimioterapia neoadjuvante, mas apresenta limitações Na prática clínica, a quimioterapia neoadjuvante tem duplo objetivo: 1- Facilitar o tratamento local 2- Erradicar doença micrometastática 3- Potencialmente direcionar o tratamento sistêmico adicional e o tratamento pós-neoadjuvante pode servir de modelo de pesquisa e individualização no tratamento do câncer de mama CREATE-X: Background Pts with pathologic residual disease after standard anthracycline/taxane neoadjuvant chemotherapy have a high risk of relapse Adjuvant chemotherapy in pts who received neoadjuvant chemotherapy may not prolong survival The phase III CREATE-X trial evaluated efficacy of adjuvant capecitabine for HER2-negative breast cancer pts with residual invasive disease (non-pcr, node positive) following anthracycline/taxane neoadjuvant chemotherapy Toi M, et al. SABCS Abstract S1-07. Slide credit: clinicaloptions.com 8

9 CREATE-X: Pt Treatment Status and Disposition Characteristic Neoadjuvant chemotherapy, % Anthracycline containing Sequential anthracycline/taxane Concurrent anthracycline/taxane Docetaxel + cyclophosphamide 5-FU containing Adjuvant endocrine therapy, % Premenopausal Postmenopausal Measure, % (n = 439*) Capecitabine (n = 440) Cycle Regimen (n = 159) No Capecitabine (n = 445) Previous RT, % Cycle Regimen (n = 280) Completed all cycles Dose reduction Discontinuation Relative dose intensity, mean (± SD) 87.9 (± 21.6) 79.1 (± 29.0) *Pts who received capecitabine; data for 1 pt not reported. Toi M, et al. SABCS Abstract S1-07. Slide credit: clinicaloptions.com 9

10 Outra forma de avaliar Resposta Patológica Completa: Carga Residual Tumoral Associação entre aumento de resposta patológica completa e sobrevida-livre-de-doença para braço experimental em comparação com controle Berry DA. JAMA Oncol 2015 Nem sempre o aumento de resposta patológica completa se traduz em benefício clínico W. Fraser Symmans et al. JCO