Hipofracionamento da mama, aplicar sempre? Ernane Bronzatt

Transcrição

1 Hipofracionamento da mama, aplicar sempre? Ernane Bronzatt

2 Cenário Busca pela diminuição do tempo da Radioterapia adjuvante Aumento da conveniência do tratamento Sem comprometimento dos resultados clínicos Sem aumento da toxicidade

3 Linha Tumores iniciais Invasor Mamas volumosas/tecnicas Linfonodos positivos Irradiação das drenagens Pacientes jovens Grau 3 CDIS

4 4 principais trials... Local Período N 0 pac FU (anos) Autor CANADA Whelan, 2010 INGLATERRA Royal Marsden Hospital Gloucestershire Center REINO UNIDO START A Owen, Haviland, 2013 REINO UNIDO START B Haviland, 2013

5 Tumores iniciais Local Período N 0 pac FU (anos) Autor CANADA Whelan, 2010 INGLATERRA Royal Marsden Hospital Gloucestershire Center REINO UNIDO START A Owen, Haviland, 2013 REINO UNIDO START B Haviland, 2013

6 Tumores iniciais: Canadense pt1-2 pn0 M0 Cirurgia Conservadora N o pac N 0 frac Dose dia Tempo cGy 5 sem cGy 3-4 sem 50 Gy 41,6 Gy Sem irradiação de drenagem e sem boost Mamas (DLL) maior que 25 cm excluídas Long-Term Results of Hypofractionated Radiation Therapy for Breast Cancer Whelan T, et al., N Engl J Med 2010;362:513-20

7 Canadense Controle Local / SG Sobrevida Global Controle Local TMX 41% Sem irradiação nodal QT 11% Long-Term Results of Hypofractionated Radiation Therapy for Breast Cancer Whelan T, et al., N Engl J Med 2010;362:513-20

8 Canadense Resultados Satisfação estética. Reações de pele de subcutâneo. Mortalidade cardíaca. Mortalidade por câncer. Não há diferença entre o grupo controle e o hipofracionado. Long-Term Results of Hypofractionated Radiation Therapy for Breast Cancer Whelan T, et al., N Engl J Med 2010;362:513-20

9 Tumores iniciais Conclusão autor... After breast conserving surgery, our long-term results provide support for the use of accelerated, hypofractionated, whole-breast irradiation in selected women with node-negative breast cancer Long-Term Results of Hypofractionated Radiation Therapy for Breast Cancer Whelan T, et al., N Engl J Med 2010;362:513-20

10 ASTRO Pacientes Portadoras de Tumores Invasores, acima de 50 Anos. 2. pt1-t2n0 Tratados Conservadoramente. 3. Não Tratados com Quimioterapia. 4. No Eixo Central Dose Mínima de 93% e Máxima de 107%. Smith BD, International Journal of Radiation Oncology Biology and Physics 2010

11 ASTRO

12 NCCN e St. Gallen 2015 NCCN 40 42,5 Gy em frações é o fracionamento preferido Panel felt that this is appropriate for patients (89% Yes, 2% No, 9% Abstain) aged 50+ without chemotherapy without axillary involvement

14 Inglaterra Royal Marsden Hospital pac T1-T3 N0- N1(1+)M0 N o pac N 0 frac Dose dia Tempo cGy 5 sem cGy 5 sem cGy 5 sem. 50 Gy 39 Gy 41,6 Gy Owen JR. Lancet Oncol, 7: ,2006

15 Inglaterra Royal Marsden Hospital pac T1-T3 N0- N1(1+)M0 Seguimento mediano de 9,5 anos N 0 frac Dose dia Recorrência p cGy 12,0% cGy 14,8% p>0, cGy 9,6% p>0,05 Owen JR. Lancet Oncol, 7: ,2006

17 The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials Haviland JS et al Lancet Oncol Reino Unido START A / B START A pt1-3 pn0-1 M0 Cirurgia Conservadora Mastectomia sem Reconstrução N o pac N 0 frac Dose dia Tempo cGy 5 sem cGy 5 sem cgy 5 sem 50 Gy 41,6 Gy 39 Gy

18 The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials Haviland JS et al Lancet Oncol START A Recorrência Local p não significativo

19 The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials Haviland JS et al Lancet Oncol START A efeitos tardios Menor incidência de efeitos tardios tais como telangiectasias

21 The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials Haviland JS et al Lancet Oncol Reino Unido START A / B START B pt1-3 pn0-1 M0 Cirurgia Conservadora Mastectomia sem Reconstrução N o pac N 0 frac Dose dia Tempo cGy 5 sem cGy 3 sem 50 Gy 40 Gy

22 The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials Haviland JS et al Lancet Oncol START B Recorrência Local p não significativo

23 START B efeitos tardios Menor incidência de efeitos tardios The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials Haviland JS et al Lancet Oncol. 2013

24 Bélgica Tomoterapia pt1-3 pn0-1 M0 Cirurgia Conservadora Mastectomia sem Reconstrução 50% QT 41% RT pós Mastectomia 30% irradiação nodal FU 7 anos Sem aumento de toxicidade N o pac N 0 frac Dose dia Tempo cGy 5 sem (boost sequencial 16Gy/8fr) cGy 3 sem (boost integrado 51Gy) Short course radiotherapy with simultaneous integrated boost for stage I-II breast cancer, early toxicities of a randomized clinical trial Van Parijset al. Radiation Oncology 2012,7:80

25 Tamanho da mama Anatomia desfavorável, incluindo mamas volumosas ou grande separação da parede costal estão relacionadas com aumento da heterogeneidade hot spots ou pontos quentes Toxicidade aguda dermatite Toxicidade crônica fibrose

26 Conformacional vs IMRT (foward) Conformacional 2 campos Tg com filtro IMRT (foward) 4 campos ou SLIDING WINDOW Prescrição 90% Prescrição 79% V 20 6,25% D máx 113% V 20 3,25% D máx 103%

27 ASTRO Meeting 2014 pt1-t3, pn0-2, M ASTRO Virtual Meeting 2014

28 ASTRO Meeting 2014 ASTRO Virtual Meeting 2014

29 ASTRO Meeting 2014 ASTRO Virtual Meeting 2014

30 Radiobiologia dos fracionamentos... α/β Razão que descreve como o tecido normal o tumor vão responder ao fracionamento da Radioterapia. Empiricamente assumiu-se: α/β = 10 para tumores α/β = 1-4 para tecidos normais Porém, modernamente observou-se que o α/β para recorrência local dos tumores situa-se entre 3-4 The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials Haviland JS et al Lancet Oncol Resultando em pouco ou nenhum benefício do uso de pequenas frações (1,8 2,0 Gy/dia) para poupar tecidos normais Role of hypofractionated radiotherapy in breast locoregional radiation J.M. Caudrelier; P.T. Truong. Cancer/Radiothérapie 19 (2015)

31 Hipofracionamento: Definição da dose Modelo Linear Quadrático: BED d n. d 1 / ln 2 t Tpot α =0.3 ± 0.1 2dias<Tpot<2 5dias DT=50Gy em 25fr de 2Gy, 5fr/sem, α/β=3; BED 25*2.0(1 2/3) 83.33Gy Dose hipofracionamento =?? Para realizarmos em 16fr em 5fr/sem, α/β=3; 83.33Gy3 16d(1 d /3) d 2. 72Gy 3 3

32 Linfonodos positivos incluídos... Hypofractionated regional nodal irradiation for breast cancer: Examining the data and potential for future studies

33 Haviland JS et al Lancet Oncol Owen JR. Lancet Oncol, 7: ,2006 START A / B e RMH START A 36% QT 15% RT pós Mastectomia 14% irradiação nodal START B 22% QT 8% RT pós Mastectomia 7% irradiação nodal RMH 14% QT 0% RT pós Mastectomia 20% irradiação nodal

34 Irradiação de drenagens Em andamento: A Phase Ⅲ Randomized Clinical Trial of Postmastectomy Hypofractionation Radiotherapy in High-risk Breast Cancer

35 Irradiação de drenagem Considerações... Uso cada vez mais rotineiro no Canadá e no Reino Unido. 88% dos centros entrevistados utilizam como padrão regime de 40 Gy em 15 frações para irradiação de mama ou mama com drenagens. Harnett A, Smallwood J, Titshall V, Champion A. Diagnosis and treatment of early breast cancer, including locally advanced disease summary of NICE guidance. BMJ 2009;338:b438. Harnett A. Fewer fractions of adjuvant external beam radiotherapy for early breast cancer are safe and effective and can now be the standard of care. Why the UK s NICE accepts fewer fractions as the standard of care for adjuvant radiotherapy in early breast cancer. Breast 2010;19: St Gallen 2015 Panel felt uncertainty about patients with prior chemotherapy or axillary lymph node involvement (51% Yes, 18% No, 31% Abstain)

36 Conclusão: Drenagens e Mastectomia Hipofracionamento em drenagens linfonodais e a após a mastectomia deve ser considerado com cautela na prática clínica. Devendo-se priorizar seu uso em estudo clínico Não está recomendado após reconstrução mamária

37 Pacientes jovens Apenas o estudo canadense estratificou pela idade as pacientes, <50 ou >= 50 anos Paceintes <50 anos representam 25% das pacientes. Long-Term Results of Hypofractionated Radiation Therapy for Breast Cancer Whelan T, et al., N Engl J Med 2010;362:513-20

38 Pacientes jovens St. Gallen Panel felt that this is appropriate for patients younger than 50 years (71% Yes, 2% No, 27% Abstain), Hipofracionamento deve ser considerado para pacientes jovens. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials Haviland JS et al Lancet Oncol. 2013

39 Tumores de alto grau A preocupação em relação aos tumores G3 índice de recaída local de até 28,6% Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. EBCTCG Lancet Nov 12;378(9804): Incidência de recorrência local a 10 anos (283 pacientes) Grupo Recorrência Fracionamento convencial 4,7% Hipofracionamento 15,6% Long-Term Results of Hypofractionated Radiation Therapy for Breast Cancer Whelan T, et al., N Engl J Med 2010

40 The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials Haviland JS et al Lancet Oncol Tumores de alto grau Ao contrário do Trial Canadense não foi observada alteração em relação à recorrência quanto ao grau. Uma possível explicação, além viés estatístico, e o não uso de boost no Trial Canadense. Grau 3 não contra-indica hipofracionamento O uso do BOOST deve ser fortemente recomendado em pacientes tratadas com hipofracionamento que tenham alto grau histológico

41 CDIS Hiato na evidência consolidada Estudos retrospectivos Porém, há racional biológico importante Resultados clínicos com Hipofracionamento para tumores invasivos consolidados. Muito improvável que para tumores menos agressivos como os tumores in situ haja resultados inferiores

42 CDIS ASTRO Meeting pacientes com CDIS puro tratados com cirurgia conservadora seguida de RT; FU = 9,2 50Gy / 25 frações(971) x Gy / 16 frações(638) ASTRO Virtual Meeting 2014

43 CDIS ASTRO Meeting 2014 ASTRO Virtual Meeting 2014

44 CDIS Em andamento... TROG (DCIS) Whole breast RT alone using standard fractionation schedule 50 Gy / 25 fractions over 35 days Whole breast RT alone using standard fractionation schedule 50 Gy / 25 fractions over 35 days Whole breast RT alone using shorter fractionation schedule 42.5 Gy / 16 fractions over 22 days Whole breast RT plus tumour bed boost using standard fractionation schedule - 50 Gy / 25 fractions over 35 days plus 10 Gy / 5 fractions over 5 days Whole breast RT plus tumour bed boost using shorter fractionation schedule Gy / 16 fractions over 22 days plus 10 Gy / 4 fractions over 4 days

45 CDIS / Invasor RTOG 10-05

46 Conclusão CDIS Apesar de não haver nível de evidência 1 É razoável considerar Hipofracionamento para tumores in situ

47 Conclusão Tumores iniciais ( Sim ) Invasor Irradiação das drenagens/ Pós Mastectomia ( protocolo Clínico ) Pacientes jovens (Sim ) Grau 3 ( Sim ) CDIS ( Razoavel que sim ) Mamas volumosas/técnicas ( Cautela )

48 Em andamento Nosso Fase II Radioterapia hipofracionada versus fracionamento convencional após cirurgia conservadora ou mastectomia com irradiação de drenagens linfonodais: ensaio clínico randomizado fase II para avaliação de toxicidade aguda. Braço controle: - Radioterapia adjuvante em parede costal após mastectomia ou em mama após cirurgia conservadora com irradiação de fossa supra e infraclavicular. Dose: 50 Gy em 25 frações mama ou parede costal e fossa supra e infraclavicular, seguido de boost sequencial de 10 Gy em 5 frações em leito tumoral no caso de cirurgia conservadora. (tempo total: 5-6 semanas) Braço experimental: - Radioterapia adjuvante em parede costal após mastectomia ou em mama após cirugia conservadora com irradiação de fossa supra e infraclavicular. Dose: 40 Gy em 15 frações de 267 cgy em mama ou parede costal e fossa supra e infraclavicular com boost concomitante com dose total de 48 Gy em 15 frações de 320 cgy em leito tumoral no caso de cirurgia conservadora. (tempo total: 3 semanas) *Assumindo razão α/β de 4 Gy, 48 Gy em 15 frações de 320 cgy representam dose biológica efetiva de Gy em frações de 200 cgy

49 Obrigado pela atenção!