Highlights 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium

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1 Highlights 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium Dr. Alexandre Andrade dos Anjos Jácome Oncologista Clínico do Centro de Oncologia do Hospital Mater Dei Membro Titular da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica O 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium realizado em San Francisco, CA, de 19 a 21 de janeiro, trouxe os principais avanços e atualizações da Oncologia Gastrointestinal. Foram 689 trabalhos inscritos, com 24 apresentações orais, divididas em três módulos temáticos: esôfago e estômago; pâncreas, tumores hepatobiliares e intestino delgado; e cólon-reto. O estudo GRANITE-1 avaliou o papel do everolimus em pacientes com câncer gástrico avançado, previamente tratados com quimioterapia. 1 Foi um estudo de fase III, com 656 pacientes, comparando everolimus versus placebo, ambos associados a cuidados suportivos exclusivos, tendo a sobrevida global como endpoint primário. A maioria dos pacientes era de origem asiática e já havia recebido duas linhas de quimioterapia. O grupo que recebeu everolimus apresentou maior taxa de controle de doença (43.3% vs 22.0%), maior sobrevida livre de progressão (1.68 vs 1.41 meses; HR: 0.66 IC 95% ), mas não houve benefício em sobrevida global (5.39 vs 4.34 meses; HR: 0.90 IC 95% ), mesmo em análise de subgrupos. Além disso, 70,9% dos pacientes que receberam este inibidor de mtor apresentaram toxicidades graus 3 e 4, com perda de apetite, mucosite e fadiga entre os eventos de maior incidência. Portanto, everolimus não atingiu seu endpoint primário, e não há recomendações formais para sua inclusão como opção de tratamento em pacientes com câncer gástrico avançado. Um estudo prospectivo avaliou a associação de marcadores biológicos ao FDG-PET como dados preditivos ao uso de quimioterapia neoadjuvante em

2 adenocarcinoma esofagogástrico. 2 Estudos prévios demonstraram que pacientes respondedores metabólicos (redução > 35% da SUV) a regimes de quimioterapia baseados em platina apresentam maiores taxas de resposta patológica completa e melhores curvas de sobrevida. 3,4 O estudo atual associa um perfil genético e protéico aos dados do FDG-PET, e demonstrou que a expressão de leptina associase a resistência ao tratamento sistêmico, mesmo nos respondedores metabólicos. Foi um estudo com apenas 28 pacientes, mas que traz uma perspectiva em curto prazo de associarmos dados do FDG-PET a dados moleculares para selecionarmos melhor os pacientes portadores de adenocarcinoma esofagogástrico candidatos a terapias neoadjuvantes. O estudo CORRECT investigou a eficácia do regorafenibe, um inibidor tirosina-quinase multi-alvo (multitargeted cell-signaling kinase), nos pacientes com câncer coloretal metastático refratários ao tratamento sistêmico (expostos a fluoropirimidinas, oxaliplatina, irinotecano, bevacizumabe e a inibidores anti-egfr como cetuximabe e panitumumabe se Kras wild-type), com ECOG 0 a 1. 5 Foram 760 pacientes randomizados entre o regorafenibe 160 mg ao dia, via oral, versus placebo, ambos associados a cuidados suportivos exclusivos. O estudo apresentou benefício em seu endpoint primário, com sobrevida global mediana de 6.4 meses para o braço experimental versus 5.0 meses para o braço controle (HR: 0.77 IC 95% ), preenchendo os critérios para interrupção prematura do estudo. Também houve ganho em sobrevida livre de progressão (1.9 meses vs 1.7 meses HR: 0.49 IC 95% ) e em taxa de controle de doença (44.8% vs 15.3%) a favor do regorafenibe. Por ser uma droga com estrutura molecular muito semelhante ao sorafenibe, o perfil de eventos adversos apresentou-se bastante similar a este outro inibidor tirosina-quinase, com síndrome mão-pé, fadiga e hipertensão como aqueles principais, mas que foram responsáveis por apenas 8,2% dos motivos de descontinuação do estudo no grupo experimental. Portanto, o regorafenibe é o primeiro inibidor tirosina-quinase a demonstrar eficácia em estudos de fase III em câncer coloretal, com bom perfil de segurança, e recomendase seu uso em pacientes portadores de câncer coloretal metastático refratários ao tratamento sistêmico convencional.

3 O estudo 181 avalia a associação de panitumumabe à FOLFIRI em pacientes com câncer coloretal metastático em segunda linha de tratamento. 6 Foram apresentados dados de seguimento de 30 meses após a randomização do último paciente, com manutenção dos resultados originalmente publicados e traz uma correlação de eficácia com toxicidade cutânea. 6,7 Este regime apresenta uma alta taxa de resposta (36% vs 9,8% em população Kras wild-type) para segunda linha em câncer coloretal e pode ser uma interessante estratégia quando se objetiva citoredução mais pronunciada; demonstra ganho em sobrevida livre de progressão (6.7 meses vs 4.9 meses HR: 0.82 IC 95% ), mas não traz benefício em sobrevida global (14.5 meses vs 12.5 meses HR: 0.92 IC 95% ). No entanto, pacientes que apresentam toxicidade cutânea graus 2 a 4 apresentam uma redução de 50% do risco de morte quando comparados àqueles que apresentam toxicidade cutânea graus 0 a 1 (HR: 0.50 IC 95% ). Esses dados reforçam as informações previamente conhecidas do valor preditivo da toxicidade cutânea ao benefício do uso de anticorpos anti-egfr em câncer coloretal 8. Foram apresentados os dados de seguimento de 7 anos do estudo de fase III NO16968, envolvendo 1886 pacientes, que comparava XELOX versus 5-FU em bolus no tratamento adjuvante do câncer de cólon estádio III. 9 Os dados demonstram ganho em sobrevida global (HR: 0.83 IC 95% ) e em sobrevida livre de doença (HR: 0.80 IC 95% ). A redução do risco de morte e de recidiva é bastante similar a obtida nos outros dois estudos que avaliaram a inclusão da oxaliplatina no tratamento adjuvante em estádio III (MOSAIC 10 e NSABP-C07 11 ), demonstrando que a oxaliplatina pode ser realizada tanto com 5-FU em bolus, 5-FU infusional ou capecitabina, com eficácia equivalente, mas com toxicidades diferentes. Da mesma maneira que os estudos MOSAIC e NSABP-C07, o estudo NO16968 apresenta eficácia decrescente nos pacientes com mais de 70 anos, tornando a indicação da oxaliplatina adjuvante discutível em pacientes idosos. Também foram apresentados dados de sobrevida do estudo ACCORD12, que avaliava a adição da oxaliplatina à capecitabina no tratamento neoadjuvante do câncer de reto. 12 Já eram conhecidos os dados deste estudo em seu endpoint primário, taxa de resposta patológica completa, quando não houve benefício da

4 associação desta platina. 13 Aguardavam-se esses resultados porque ao incorporar uma droga com conhecida atividade sistêmica, poderia se alcançar benefício em sobrevida livre de recidiva à distância. Mas o estudo ACCORD12 também não encontrou ganho em sobrevida livre de doença (73.7% com Capox vs 68.3% com Cap45) e em sobrevida global (88.3% vs 87.6%) em um seguimento de 3 anos. Portanto, este estudo, juntamente com o estudo STAR 14, reforça a manutenção do tratamento do câncer de reto localmente avançado baseado apenas em fluoropirimidinas concomitante a radioterapia. Referências: 1. Van Cutsem E, Yeh KH, Bang YJ, et al: Phase III trial of everolimus (EVE) in previously treated patients with advanced gastric cancer (AGC): GRANITE-1. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 4, abstr LBA 3) 2. Petty RD, Bain GH, Murray GI, et al: Optimized response prediction in esophagogastric junction adenocarcinomas (EGJAc) with combination of molecular biomarkers and FDG-PET. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 4, abstr 1) 3. Ilson DH, Minsky BD, Ku GY, et al: Phase 2 trial of induction and concurrent chemoradiotherapy with weekly irinotecan and cisplatin followed by surgery for esophageal cancer. Cancer, Lordick F, Ott K, Krause BJ, et al: PET to assess early metabolic response and to guide treatment of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction: the MUNICON phase II trial. Lancet Oncol 8: , Grothey A, Sobrero AF, Siena S, et al: Results of a phase III randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicenter trial (CORRECT) of regorafenib plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mcrc) who have progressed after standard therapies. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 4, abstr LBA 385) 6. Sobrero AF, Peeters M, Price TJ, et al: Final results from study 181: Randomized phase III study of FOLFIRI with or without panitumumab (pmab) for the treatment of second-line metastatic colorectal cancer (mcrc). J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 4, abstr 387) 7. Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al: Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as secondline treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 28: , Piessevaux H, Buyse M, De Roock W, et al: Radiological tumor size decrease at week 6 is a potent predictor of outcome in chemorefractory metastatic colorectal cancer treated with cetuximab (BOND trial). Ann Oncol 20: , 2009

5 9. Schmoll HJ, Tabernero J, Maroun JA, et al: Capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) versus bolus 5-fluorouracil/leucovorin (5-FU/LV) as adjuvant therapy for stage III colon cancer: Survival follow-up of study NO16968 (XELOXA). J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 4, abstr 388) 10. Andre T, Boni C, Navarro M, et al: Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 27: , Yothers G, O'Connell MJ, Allegra CJ, et al: Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer: updated results of NSABP C-07 trial, including survival and subset analyses. J Clin Oncol 29: , Gérard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S, et al: Clinical results at 3 years of the ACCORD 12 randomized trial in rectal cancer. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 4, abstr 389) 13. Gerard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S, et al: Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer: results of the phase III trial ACCORD 12/0405-Prodige 2. J Clin Oncol 28: , Aschele C, Cionini L, Lonardi S, et al: Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: pathologic results of the STAR-01 randomized phase III trial. J Clin Oncol 29: , 2011