FATORES PROGNÓSTICOS NO CÂNCER DE MAMA

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1 REVIEW ARTICLE FATORES PROGNÓSTICOS NO CÂNCER DE MAMA PROGNOSTIC FACTORS IN BREAST CANCER Inês Stafin, Ludimilla Gracielly Ferreira Caponi, Thais Paiva Torres, Julliana Negreiros de Araujo e Virgílio Ribeiro Guedes RESUMO O câncer de mama apresenta uma grande variabilidade em seu prognóstico, sendo de grande importância o estudo dos fatores que podem contribuir para a sua determinação. O fator prognóstico consiste em um marcador associado à sobrevida global, o qual permite indicar como se desenvolverá o curso clínico da paciente. O presente artigo aborda os fatores prognósticos no câncer de mama por meio de uma revisão e análise de artigos publicados entre os anos de 2004 a Os fatores prognósticos são relacionados ao estadiamento histológico, ao estadiamento clínico, aos marcadores genéticos de prognóstico, à capacidade proliferativa, a receptores hormonais, aos marcadores de hipercoagulabilidade e a variáveis associadas à paciente. Palavras-chave: Câncer de mama; Fatores prognósticos; Estadiamento; Receptores hormonais; Marcadores genéticos. ABSTRACT Breast cancer has a great variability in their prognosis, is of great importance the study of the factors that may contribute to its determination. The prognostic factor is a marker associated with overall survival, which allows indicate how to develop the clinical course of patients. This article discusses the prognostic factors in breast cancer through a review and analysis of articles published between the years 2004 to The prognostic factors are related to histological staging, clinical staging, the genetic markers of prognosis, the proliferative capacity, the hormone receptors, the hypercoagulability markers and variables associated with patient. Keywords: Breast cancer; Prognostic factors; Staging; Hormone receptors; Genetic markers. 14

2 INTRODUÇÃO O câncer de mama representa uma patologia em que as alterações nos mecanismos celulares de proliferação e apoptose proporcionam modificações nos processos que regulam o ciclo celular, condicionando alterações cromossômicas. Dessa forma, há uma ativação de oncogenes e ação ineficiente dos genes supressores tumorais. Devido à grande capacidade de sofrer metástase e apresentar uma evolução pouco previsível, o câncer de mama possui um prognóstico bastante variado. No entanto, os pacientes apresentam certos polimorfismos gênicos com importância na determinação dos fatores de risco e/ou do prognóstico. (BATSCHAUER, 2009) O fator prognóstico representa um marcador associado à sobrevida global, sendo um indicador de como será o curso clínico da paciente, envolvendo o risco de recidiva ou de morte ao tumor. Dessa forma, a sua importância consiste em identificar as pacientes que se beneficiem de tratamentos adjuvantes. (AZAMBUJA, 2007; BATSCHAUER, 2009; GUERRA, 2007) Devido à grande variabilidade na evolução do câncer de mama, é importante uma avaliação de cada um dos fatores prognósticos, de forma individual e coletiva. O estudo dos fatores prognósticos permite analisar, de forma mais específica, o comportamento do tumor de acordo com a sua evolução, permitindo um maior desenvolvimento da terapia adjuvante. (DIANA et al, 2004) Por meio dessa heterogeneidade, é indicado um tratamento individualizado. Assim, por meio dos fatores prognósticos, há uma distribuição das pacientes em diferentes subgrupos, com diferentes possibilidades de desenvolverem recorrência. A classificação dos fatores prognósticos baseia-se em relação ao tumor e ao hospedeiro. Os fatores prognósticos relativos ao tumor são: tipo histológico, grau de diferenciação, tamanho, presença de receptores hormonais e invasão linfonodal. E, em relação ao hospedeiro, características da paciente, como idade ao diagnóstico, histórico familiar, obesidade e outras características genéticas que não estão bem estabelecidas. (AZAMBUJA, 2007; BATSCHAUER, 2009) Na atualidade, a determinação do prognóstico e a indicação da terapêutica adequada aos pacientes são realizadas por meio da análise de fatores de risco e de marcadores tumorais bioquímicos. Alguns dos fatores utilizados são: a classificação histopatológica do tumor, o estadiamento clínico segundo o Sistema de Classificação dos Tumores Malignos (TNM) (tamanho, nódulos e metástases), a expressão de receptores hormonais e de protoncogenes como o HER-2 (human epidermal growth factor receptor-2) e a idade ao diagnóstico. Geralmente, o prognóstico do câncer de mama é favorável quando o diagnóstico é -vascular, alto grau histológico, ausência de receptores hormonais e superexpressão realizado nos estágios iniciais. Os fatores que indicam alto risco envolvem idade inferior a 35 anos, tumores maiores que 2 cm, invasão de linfonodos axilares, invasão linfonodo HER-2. (AZAMBUJA, 2007; GUERRA, 2007) Segundo ZUCARRI et al. (2008), o Índice Prognóstico de Nottingham representa uma forma de predizer o comportamento do tumor. Esse índice envolve o tamanho da lesão, o estágio axilar e o grau histológico; sendo calculado por meio de uma fórmula, em que o tamanho da lesão, em cm, é 15

3 multiplicado por 0,2 e somado com o estágio nodal mais o grau histológico. REVISÃO Classificação Histológica Atualmente, as subclassificações histológicas específicas do câncer de mama apresentam prognósticos variáveis. De acordo com o tipo histológico, o cribiforme invasivo, tubular, túbulo-alveolar e mucinoso apresentam excelente prognóstico. O medular atípico e o carcinoma lóbuloalveolar possui um bom prognóstico. O prognóstico ruim está relacionado ao papilar invasivo, lobular clássico e medular, enquanto que o pior prognóstico envolve o carcinoma ductal e lobular sólido. As doenças benignas que predispõem ao desenvolvimento do câncer de mama são ainda melhor evidenciadas: o carcinoma infiltrante decorrente de um fibroadenoma possui raros casos; o papiloma intraductal solitário não constitui uma lesão prémaligna ou um marcador relacionado ao aumento de risco de câncer de mama. (BATSCHAUER, 2009; CARVALHO, 2010;) Enquanto isso, com relação aos tumores malignos de mama, o carcinoma in situ possui controvérsias relacionadas ao seu comportamento biológico. O surgimento de um câncer invasivo, após o diagnóstico de um carcinoma in situ, apresenta variações de acordo com o subtipo histológico da lesão. O prognóstico do carcinoma colóide é melhor do que o carcinoma ductal ou lobular infiltrante. Apesar disso, na maioria das vezes, o carcinoma colóide está mesclado com o carcinoma ductal infiltrante. Nesses casos, o prognóstico é realizado por meio do componente ductal. O carcinoma tubular puro apresenta um bom prognóstico, sendo virtualmente curado em todos os casos por mastectomia ou excisão ampla. Já o carcinoma medular, possui um aspecto histológico altamente maligno de acordo com a clínica e a mamografia, porém, tem um prognóstico melhor do que do carcinoma ductal ou lobular infiltrante. Um pior prognóstico foi percebido com mais freqüência em pacientes com carcinoma ductal infiltrante. (BATSCHAUER, 2009; BIAZÚS, 2007; GUERRA, 2009; SCHNEIDER e D ORSI, 2009) De acordo com KÖHLER et al. (2010), os carcinomas mais comuns são o carcinoma lobular invasivo (ILC) e o carcinoma ductal invasivo (IDC), sendo que nesses dois tipos, o tumor bilateral síncrono apresenta um prognóstico pior em relação ao comprometimento somente unilateral ou metacrônica bilateral. O comprometimento dos vasos linfáticos intramamários consiste em um fator de mau prognóstico, sendo que há uma diminuição da sobrevida em pacientes com comprometimento ganglionar negativo, porém com infiltração dos vasos linfáticos intramamários. (DIANA et al, 2004) Estadiamento Histológico O estadiamento histológico envolve as características histológicas do tumor (grau histológico), do núcleo (grau nuclear) e da proliferação celular (grau mitótico). A sobrevida está relacionada com a graduação histológica: Grau I (carcinoma bem diferenciado); grau II (moderadamente diferenciado); grau III (pouco diferenciado). Quanto mais indiferenciado o tumor, pior será o prognóstico. Dessa forma, maior é a sobrevida das pacientes em estádio I e II. (BATSCHAUER, 2009; DIANA et al, 2004; GUERRA, 2009; SCHNEIDER e D ORSI, 2009) 16

4 A reação histológica frente ao tumor pode ser por meio da reação do estroma peritumoral, também conhecida como elastosis, e pela reação do estroma ganglionar, ou histocitosis. Tanto a elastosis positiva quanto a histocitosis também positiva, indicam bom prognóstico. (DIANA et al, 2004) Em relação ao núcleo, quanto mais uniformes na forma, tamanho, localização e coloração, melhor é o prognóstico. (DIANA et al, 2004) A atividade mitótica e o hipercromatismo constituem, também, fatores prognósticos, pois a presença de uma mitose ou imagem hipercromática por campo indica maior sobrevida em relação a duas ou mais mitoses. (DIANA et al, 2004) Estadiamento Clínico As taxas de sobrevida se baseiam quanto à restrição da neoplasia ao órgão de origem ou quanto a sua presença em outros órgãos. O estadiamento de um tumor irá indicar a taxa de crescimento do tumor, a extensão da doença, as características do tumor e a sua relação com o hospedeiro. O sistema de estadiamento mais utilizado e preconizado pela União Internacional Contra o Câncer (UICC) é o Sistema de Classificação dos Tumores Malignos - TNM. Por meio de um estudo realizado pelo CIATTO e colaboradores (1990), 1877 mulheres com tumores de axila negativa foram avaliadas, sendo observado um melhor prognóstico, estatisticamente significativo em T1, sendo que para T2 e T3 não houve diferença significativa no prognóstico quando comparados T2 com T3 e com T4. O tamanho do tumor e a condição dos linfonodos da região axilar constituem os mais relevantes indicadores prognósticos para o câncer de mama, sendo que a sobrevida é tanto menor quanto maiores forem o tamanho inicial do tumor e comprometimento de gânglios, sendo avaliado o número de gânglios, o tamanho e a invasão capsular. O número de gânglios afetados está inversamente proporcional à sobrevida da paciente. (BIAZÚS, 2007; CARVALHO, 2010; DIANA et al, 2004; GUERRA, 2007; GUERRA, 2009; YOSHIDA, 2011) Pacientes com linfonodos em região axilar histologicamente negativos possuem uma chance de sobrevida mais elevada do que as com acometimento histológico, bem como as mulheres com um a três lindonodos em metástase adquirem melhores desfechos do que as com quatro linfonodos poisitivos ou mais. O estado linfonodal axilar constitui parâmetro prognóstico independente em pacientes do sexo feminino em todas as faixas etárias. O tamanho do tumor primário também se constitui fator prognóstico independente. (BIAZÚS, 2007; CARVALHO, 2010; DIANA et al, 2004; GUERRA, 2007; GUERRA, 2009; YOSHIDA, 2011) Marcadores Genéticos de Prognóstico O câncer de mama está relacionado com vários fatores genéticos, devido à presença de inúmeras mutações e polimorfismos em sua patogênese. Dessa forma, uma das formas de estabelecer não só o prognóstico, mas o próprio diagnóstico e a terapêutica, é a avaliação da superexpressão de proteínas plasmáticas, de marcadores de migração, de marcadores de angiogênese, de receptores de estrógenos e da secreção de enzimas proteolíticas. Um exemplo é a proteína tirosina quinase transmembranar, a qual está relacionada com a tradução de sinais de crescimento celular. Assim, certas alterações nos genes do receptor dessa 17

5 proteína acabam induzindo o desenvolvimento de neoplasias. Em um estudo de sobrevida realizado, foi demonstrado que o polimorfismo Gly388Arg no gene que codifica o fator de crescimento de fibroblastos da família 4 (FGFR4) não é um marcador prognóstico importante em relação à ocorrência de câncer de mama, à metástase e à menor sobrevida. As informações sobre esse polimorfismo ainda não possuem um consenso em relação ao desenvolvimento e evolução do câncer de mama. No entanto, por meio de outro estudo, foi demonstrada a relação da sobrevida e da quimioterapia adjuvante com o gene FGFR4, devido à associação entre a mutação Gly388Arg e a progressão do tumor, além da resistência à terapia. Por meio de um estudo realizado por BATSCHAUER (2009), foi demonstrado que a presença do polimorfismo Gly388Arg no gene FGFR4 está relacionada com o marcador de proliferação celular Ki67/MIB-1 e com a maior capacidade de surgimento de metástases ou maiores chances de óbito quando comparado a outras alterações genéticas. A proteína Ki-67 representa um importante marcador para avaliar o crescimento de uma determinada população celular, sendo menor a sobrevida livre de doença observada em pacientes Ki-67 positivas. (AZAMBUJA, 2007; BATSCHAUER, 2009) Outro exemplo são as mutações no gene que codifica a enzima metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR), que está envolvida na metabolização da homocisteína. Essas mutações, sendo a principal a C677T, prejudicam os processos de metilação, síntese e reparo do DNA. Segundo BATSCHAUER (2009), a mutação C677T no gene MTHFR está correlacionada com o surgimento de metástases ou com maiores chances de óbito, além de também estar associada ao comprometimento de linfonodos, superexpressão de HER2 e Ki67. Dessa forma, há um maior risco de câncer de mama em mulheres acima de 55 anos de idade e a menor sobrevida. A Hemocromatose Hereditária está associada a mutações no gene da hemocromatose (HFE), as quais proporcionam uma sobrecarga de ferro sérico. Além disso, promovem eventos carcinogênicos devido às características pró-oxidativas do ferro, como a supressão da defesa celular e a conversão do óxido nítrico em uma molécula anti-apoptótica. O oncogene HER2 representa um dos diversos oncogenes responsáveis pelo controle fisiológico de divisão e diferenciação celular. A sua superexpressão, que ocorre devido mutações ou eventos epigenéticos, consiste em um marcador de mau prognóstico de câncer de mama durante a sua progressão. Essa informação foi constatada por meio de um estudo em 152 pacientes, em que a média de sobrevida livre de doença foi menor em pacientes com HER2 positivo. Além disso, há uma maior resistência a certos tratamentos sistêmicos quando existe uma superexpressão do HER-2, pois possuem altos níveis de Akt fosforilada ativada, podendo suprimir a apoptose, promovendo resistência a várias drogas anti-câncer. (AZAMBUJA, 2007; BATSCHAUER, 2009; ZUCARRI et al., 2008) As mutações no gene supressor de tumor TP53, que codifica a proteína p53, consistem nas alterações genéticas mais relacionadas às neoplasias, sendo associadas à taxa de proliferação tumoral alta. Por meio de inúmeros estudos, foi demonstrada a relação entre o aumento dos níveis da proteína p53 e 18

6 a agressividade do tumor, bem como o mau prognóstico da doença, estando associado com recorrência precoce da patologia e pior sobrevida. Além disso, há uma maior chance resistência primária à quimioterapia. Dessa forma, a proteína p53 também representa um marcador molecular essencial. No entanto, a imunodetecção de p53 no carcinoma de mama, ainda consiste em um método controverso, uma vez que a ausência de padronização conduz a resultados heterogêneos. (ABREU, 2008; BATSCHAUER, 2009; BIAZÚS, 2007; PSYRRI, 2012; ZUCARRI et al., 2008) Quanto à proteína Bcl-2, uma superexpressão está relaciona com bom prognóstico. E ao se analisar Bcl-2 e p53, verificou-se que carcinomas p53(-) e Bcl-2(+) expressam uma melhor resposta à terapia hormonal quando comparado aos cânceres p53(-) e Bcl- 2(-). (ABREU, 2008; BIAZÚS, 2007; PSYRRI, 2012) A proteína E-caderina, além de ser importante na diferenciação epitelial, fornece aderência às células, sendo um supressor de invasão no câncer de mama. Dessa forma, a diminuição da sua expressão indica um pior prognóstico, enquanto que a sua alta expressão demonstra um menor risco de metástase à distância. (ZUCARRI et al., 2008) A expressão da citoqueratina CK8 do tipo II mostrou ser uma bom fator prognóstico, e a expressão de mrna UBE2C parece constituir um fator prognóstico mais forte que o Ki67. (ABREU, 2008; BIAZÚS, 2007; PSYRRI, 2012) Outros Marcadores Prognósticos Capacidade Proliferativa A capacidade proliferativa consiste também em um valor prognóstico importante, sendo que o aumento da capacidade proliferativa está relacionado a um pior prognóstico. Dentre os métodos utilizados para avaliar a capacidade proliferativa estão: índice mitótico, por meio da análise histológica; a estimativa da proporção de células na fase S do ciclo celular, através da citometria de fluxo; e coloração de imunoistoquímica para proteínas nucleares expressas em células em constante proliferação. Receptores Hormonais Quanto ao perfil genético, Perou e cols subdividiram os tumores de mama em 5 subtipos, conforme a expressão de receptores hormonais (positivos ou negativos) e pela origem epitelial ( basal ou luminal). O desenvolvimento do câncer de mama apresenta uma grande dependência hormonal, sendo os receptores de estrógeno (ER) e de progesterona (PR) importantes na regulação da proliferação e diferenciação celular. Grande parte dos cânceres de mama possui a proteína nuclear receptora de estrogênio, enquanto que, uma parte menor também possui receptores de progesterona. Por meio da reação de imunoistoquímica, essas proteínas são identificadas, permitindo a sua participação como marcadores de prognóstico, bem como uma forma de verificar a resposta à terapia hormonal. (BATSCHAUER, 2009; DIANA et al., 2004; Yu, 2010 ) Assim, terapias anti-estrogênio são usadas no tratamento de alguns cânceres. No entanto, existem tumores ER negativos e PR negativos que não possuem benefício em relação a esse tipo de terapia. Dessa forma, as pacientes com receptores hormonais ER e PR possuem uma sobrevida livre de doença e uma sobrevivência global maior em relação aquelas com ER e PR 19

7 negativos. (BATSCHAUER, 2009; DIANA et al., 2004; Yu, 2010 ) É importante citar que as pacientes que estão no climatério, com ausência de comprometimento axilar, porém com receptor de estrogênio negativo, p53 e HER2 positivos, possuem um mau prognóstico do intervalo livre de doença. Os receptores de andrógeno (AR) possuem um grande papel no câncer de mama, pois o AR exerce um efeito inibitório no crescimento do tumor. Os pacientes com tumores que expressam AR apresentam um prognóstico um pouco mais favorável que aqueles sem esse tipo de receptor. O AR está associado com a maior sobrevida em pacientes com tumor luminal A, luminal B e subgrupos normal-like. Portanto, por meio de estudos, foi determinado que o AR apresenta um valor prognóstico e preditivo importante nesses subgrupos. (Yu, 2010) E segundo Perou e cols. 2000, comparando-se as formas luminal e basal, Um melhor prognóstico foi percebido em pacientes que apresentam a forma luminal. Triplo Negativo Os pacientes diagnosticados com câncer de mama são classificados de acordo com o tipo de tumor em três grupos: em tumores receptores hormonais positivos, em que a terapia é baseada na quimioterapia e hormonioterapia; em tumores que apresentam superexpressão de HER2, com tratamento por meio da terapia adjuvante, com benefício da terapia alvo com trastuzumab; e em tumores com receptor hormonal negativo e HER2 negativo, em que a única forma de tratamento sistêmico consiste na quimioterapia. O câncer de mama do subgrupo triplo negativo consiste em um tumor com ausência de receptores hormonais como estrogênio e progesterona, além de não expressar fator de crescimento epidérmico tirosinoquinase 2 (HER2). Esse subgrupo do câncer de mama não apresenta benefícios por meio de terapias específicas, o que proporciona um pior prognóstico e uma menor sobrevida global. O câncer de mama triplo-negativo é considerado um subgrupo de alto risco e de comportamento clínico agressivo. (BATSCHAUER, 2009; Yu, 2010) Carcinogênese e Hipercoagulabilidade Em pacientes com câncer, há uma elevação nos níveis plasmáticos de marcadores de hipercoagulabilidade, o que demonstra a ativação do mecanismo hemostático. Dessa forma, essa ativação permite uma maior progressão da doença, consequentemente, maiores chances de metástase. Além disso, alguns pacientes podem acabar desenvolvendo doenças vasculares como trombose venosa profunda (TVP) ou embolismo pulmonar. Os fatores hemostáticos, como as proteínas da coagulação e da fibrinólise e as plaquetas, apresentam uma grande participação na progressão do tumor. O aumento nos níveis de fator tissular representa um mau fator prognóstico, pois está relacionado com a metástase. De acordo com Buller (2007), o fator tissular promove uma elevação na expressão do fator de crescimento de endotélio vascular (VEGF), além de diminuir a síntese de trombospondina, o que permite um aumento na angiogênese, uma adesão e uma migração das células tumorais e uma diminuição na capacidade apoptótica destas células. Atualmente, existem considerações sobre a relação da presença do câncer com a diminuição do tempo de tromboplastina parcial ativado e o aumento dos níveis 20

8 plasmáticos dos produtos de degradação fibrina e de fatores de coagulação: fibrinogênio, fatores V, VII, IX e XI. O fator tissular (FT) pode estar associado com a diminuição da diferenciação do tumor, porém, a sua expressão funcional e antigênica está relacionada com a origem do tecido maligno, podendo mudar quando as células são manipuladas in vitro. Durante a evolução do tumor, há uma elevação da ativação plaquetária, por meio da síntese de trombina tumorinduzida, produção de ADP pelas células tumorais e aumento nos níveis de fator de von Willebrand (FvW). Além disso, os proagregantes plaquetários podem promover o surgimento de coágulos no endotélio vascular e a ativação hemostática nas pacientes. Por meio de estudo, foi demonstrado que os níveis plasmáticos de dímero-d são mais elevados nos carcinomas invasivos do que nas doenças benignas e nos carcinomas in situ, e seu aumento está associado com o comprometimento de nódulos axilares. Dessa forma, os níveis plasmáticos de dímero-d constituem um fator preditivo positivo para determinar envolvimento linfonodal e uma invasão linfovascular. Além disso, o seu aumento está relacionado com a progressão do tumor e a diminuição da sobrevida em relação ao tumor metastático. Variáveis Relacionadas ao Hospedeiro Segundo GUERRA (2007), a idade da paciente, o status sócioeconômico, a região geográfica, o grupo étnico, os aspectos nutricionais e o tipo de tratamento são fatores que também estão relacionados com a sobrevida livre de doença. Mas, a idade ao diagnóstico, os fatores étnicos/raciais, história familiar da doença, estilos de vida e status socioeconômico ainda não são fatores amplamente compreendidos. (GUERRA, 2009; SCHNEIDER, 2008; SCHNEIDER e D ORSI, 2009) Apesar das controvérsias contidas em alguns estudos, a idade ao diagnóstico tem-se constituído um fator influente, uma vez que, normalmente, um melhor prognóstico é percebido em mulheres mais idosas. O câncer de mama acomete principalmente mulheres após a menopausa, sendo mais raro em mulheres jovens, abaixo dos 35 anos. No entanto, as pacientes com idades entre 30 e 35 anos possuem uma pior sobrevida, enquanto que aquelas entre 40 e 50 anos ou mais apresentam um melhor prognóstico quando comparadas. (CARVALHO, 2010; GUERRA, 2007) As mulheres mais jovens possuem fatores relacionados a uma pior sobrevida como o alto grau histológico, invasão linfovascular, necrose tumoral e receptores hormonais negativos. Um consenso entre 1998 e 2007 feito pela St Gallen international chegou à conclusão de que a idade de 35 anos constitui fator de elevado risco de recaída em pacientes node-negatives com câncer de mama e quimioterapia adjuvante. No entanto, o uso dessa idade foi interrompido em 2009 em um consenso entre especialistas pela mesma St Gallen international. (BIAZÚS, 2007; GUERRA, 2009; SCHNEIDER, 2008; YOSHIDA, 2011) O perfil de expressão gênica também se mostrou um grande preditor de desfecho da patologia em pacientes jovens. Além disso, o triplo-negativo tem sido relacionado ao mau prognóstico de mulheres jovens afroamericanas com câncer de mama. (BIAZÚS, 2007; GUERRA, 2009; SCHNEIDER, 2008; YOSHIDA, 2011) 21

9 Mulheres jovens na prémenopausa têm sido identificadas com uma mais alta frequência de câncer associado a mau prognóstico do que as mulheres mais velhas na prémenopausa. Estudos evidenciaram que em mulheres jovens pré-menopausa, constituem fatores prognósticos independentes o estado linfonodal axilar, o status de RH e HER2, tamanho do tumor, grau histológico, procedimento cirúrgico, radioterapia, terapia sistêmica adjuvante, história familiar de câncer de ovário e idade, 35 ou 40 anos. Estudos verificaram que a idade não constitui fator prognóstico independente. (BIAZÚS, 2007; GUERRA, 2009; SCHNEIDER, 2008; YOSHIDA, 2011) O baixo nível socioeconômico está associado a um pior prognóstico devido ao acesso precário ao atendimento de saúde, consequentemente, há um atraso no diagnóstico e menor qualidade no tratamento, promovendo uma menor sobrevida livre de doença. Foi verificado também que a melhor sobrevida é vista em países desenvolvidos e a menos favorável em alguns países em desenvolvimento, e isso resulta das variadas taxas de mortalidade no mundo. (GUERRA, 2007; SCHNEIDER, 2008; SCHNEIDER e D ORSI, 2009) Verificou-se também que pacientes com um nível de escolaridade superior apresentam vantagem de sobrevida quando comparadas com mulheres com segundo grau, primeiro grau e analfabetas, sendo que o risco de óbito nas de nível superior é menor que nas outras. Isso se deve ao fato de as pacientes com maior nível escolar possuírem uma maior exposição ao exame clínico das mamas e uma maior frequência de mamografia. (SCHNEIDER, 2008; SCHNEIDER e D ORSI, 2009) Os fatores étnicos/raciais, por mais que expressem uma dificuldade devido à classificação da cor da pele no Brasil, quando analisados, influenciam no prognóstico do câncer de mama, de forma que se tem visto uma melhor sobrevida em mulheres de cor branca. Em relação ao grupo étnico, as pacientes afro-americanas possuem o pior prognóstico para o câncer de mama. Apesar disso, há divergências na determinação da causa dessa associação, pois pode resultar das desigualdades no acesso ao atendimento de saúde e nos cuidados à saúde, além das diferenças nas características tumorais relacionadas ao estádio do tumor. (GUERRA, 2007; GUERRA, 2009; SCHNEIDER, 2008 SCHNEIDER e D ORSI, 2009) Percebeu-se que o estado civil tem a possibilidade de influenciar a sobrevida. Em um estudo com pacientes com mais de 65 anos, as mulheres não casadas foram, de forma mais comum, diagnosticadas em estágios mais avançados do câncer; as casadas apresentaram menor risco. (GUERRA, 2009; SCHNEIDER, 2008; SCHNEIDER e D ORSI, 2009) Há uma pior sobrevida em pacientes com índice de massa corporal (IMC) a partir de 25, principalmente, em mulheres que estão na prémenopausa e na perimenopausa. Os valores altos do IMC estão relacionados ao maior risco de óbito por câncer de mama. (GUERRA, 2007) O tipo de tratamento também pode influenciar na determinação do prognóstico da paciente. Houve um grande aumento da sobrevida a partir da utilização da terapia sistêmica adjuvante. Alguns estudos demonstram que a utilização de métodos menos agressivos, como a técnica de biópsia do linfonodo sentinela, são mais adequados e oferecem informações importantes. Além disso, as pacientes 22

10 que se submeteram à cirurgia conservadora e radioterapia apresentaram uma grande redução no risco de óbito. Porém, pacientes que receberam associações com ausência de quimioterapia mostraram melhor prognóstico que as que tiveram um tratamento em associação com quimioterapia. (GUERRA, 2007; GUERRA, 2009; SCHNEIDER e D ORSI, 2009) Estudos também indicam que o atraso no início da radioterapia pode comprometer o tratamento do câncer de mama em mulheres que realizaram a cirurgia conservadora. Dessa forma é sugerido o tratamento quimioterápico adjuvante até cerca de três meses após a cirurgia definitiva. (GUERRA, 2007) Apesar da melhora na sobrevida das pacientes com câncer de mama por meio da evolução na terapêutica, grande parte, principalmente as pacientes submetidas à radioterapia quando jovens, possui riscos altos de óbito devido doenças cardiovasculares e por segundo câncer primário. (GUERRA, 2007) DISCUSSÃO O câncer de mama não tem um desfecho certamente previsível, e com o passar do tempo, vários fatores foram estudados e incorporados como prognósticos para a doença. Os fatores são relativos ao tumor e ao hospedeiro, e percebeu-se que, nos dias atuais, a avaliação prognóstica é feita pela análise de fatores de risco e marcadores tumorais bioquímicos. Dentre os fatores, podem-se citar: a classificação histopatológica do tumor, o estadiamento clínico segundo o Sistema de Classificação dos Tumores Malignos (TNM) (tamanho, nódulos e metástases), a expressão de receptores hormonais e de protoncogenes como o HER-2 (human epidermal growth factor receptor-2) e a idade ao diagnóstico. Fazendo-se uma evolução cronológica a respeito dos estudos realizados sobre os fatores prognósticos no câncer de mama, vê-se que a mortalidade aumenta, significativamente, conforme se aumenta o PEV (poussee evolutive), reduzindo-se à medida que os tratamentos adjuvantes são mais efetivos. (DIANA et al, 2004) De acordo com Diana et al 2004, a infiltração de nódulos linfáticos intramamários consiste em um fator de mau prognóstico, e a mortalidade é diretamente proporcional à infiltração. A diferenciação tubular comportou-se como fator prognóstico relevante, uma vez que quanto mais diferenciado o tumor, maior sobrevida para a paciente. Nesse estudo, analisou-se a infiltração dos gânglios linfáticos locorregionais, e percebeu-se que isso constitui mau fator prognóstico e representa uma das variáveis discriminatórias mais significantes na avaliação da sobrevida. A quantidade de gânglios comprometidos também representa fator prognóstico, sendo que quanto maior o número de gânglios, menor a sobrevida. (DIANA et al, 2004) Quanto mais uniformes os núcleos quanto à forma, tamanho, localização e cor, melhor prognóstico. Atividade mitótica e hipercromatismo consistem em fatores prognósticos independentes, visto que se as pacientes possuem um tumor que apresentam uma única mitose ou imagem hipercromática por campo, há uma maior sobrevida comparada aos tumores que têm mais. (DIANA et al, 2004) Considerando-se os graus de Bloom, percebe-se que a mortalidade aumenta à proporção que se eleva o grau tumoral. Mas a classificação dos tumores a partir desses graus tem sido contestada, uma vez que o caráter 23

11 histológico que distingue os tumores fica à mercê da experiência de cada patologista. (DIANA et al, 2004) Em 1984, Fisher et al chegaram a conclusão de que o nível de comprometimento linfático, o grau histológico e o tamanho do tumor constituem as variáveis prognósticas mais explicativas para avaliar a sobrevida no câncer de mama. Já em 1993, Clayton e Hopkins consideraram como os fatores que interferem na sobrevida a longo prazo estão associados aos gânglios axilares (número, tamanho e invasão capsular) e aos graus de Bloom. No estudo em questão, os graus de Bloom e a ruptura capsular não foram levados em consideração. Além disso, coincidiu-se com a ideia de Clark et al de que os níveis de receptores de progesterona tinham uma significância igual ou maior que dos receptores de estrógeno para predizer a sobrevida nas pacientes. (DIANA et al, 2004) No estudo, percebeu-se que o significado prognóstico do grau do tumor alterou-se devido à influência do tratamento. (DIANA et al, 2004) Mulheres que não possuem comprometimento linfonodal axilar têm um melhor prognóstico, tanto para a sobrevida global, quanto para a sobrevida livre de doença. (ABREU, 2008) Em estudos anteriores, o estado dos linfonodos axilares constitui fator prognóstico inependente importantíssimo em todas as faixas de idade. Mas, conforme Yoshida et al, 2011, esse parâmetro não se demonstrou como fator prognóstico independente em mulheres entre 35 e 39 anos de idade. Quanto à classificação histológica, atualmente, as subclassificações possuem prognósticos diferentes, sendo que os tipos cribiforme invasivo, tubular, túbulo-alveolar e mucinoso demonstram um ótimo prognóstico. O medular atípico e o carcinoma lóbuloalveolar ficam com um bom prognóstico. O prognóstico ruim está relacionado ao papilar invasivo, lobular clássico e medular, enquanto que o pior prognóstico envolve o carcinoma ductal infiltrante e lobular sólido. (BATSCHAUER, 2009; CARVALHO, 2010;) Verificou-se também que, em relação à graduação histológica, o consenso atual é de que uma maior sobrevida é percebida em pacientes com graus 1 e 2. (BATSCHAUER, 2009; GUERRA, 2009; SCHNEIDER e D ORSI, 2009) Como consenso também, avaliouse que o tamanho do tumor e a condição dos linfonodos da região axilar são os mais importantes indicadores prognósticos para o câncer de mama, com um melhor prognóstico associado, proporcionalmente, ao menor tamanho inicial do tumor e menor o comprometimento de gânglios (BIAZÚS, 2007; CARVALHO, 2010; DIANA et al, 2004; GUERRA, 2007; GUERRA, 2009; YOSHIDA, 2011) Houve perda da relevância do fator prognóstico cor da pele quando foram inclusos os aspectos tamanho do tumor e afecção de linfonodos. Houve consenso de que o estadiamento mais avançado da patologia está relacionado a uma pior sobrevida. (GUERRA et al, 2009) Segundo Guerra et al, 2009, o tipo histológico tumoral não demonstrou relação com o óbito. Mas, ressalta-se que a pior sobrevida é, geralmente, associada ao carcinoma ductal infiltrante, considerando-se as pacientes com tipos mais infreqüentes de carcinoma invasivo de mama. Segundo Schneider e D Orsi, 2009, o tipo histológico não foi entendido como fator prognóstico, 24

12 porém, mostrou-se importante para a sobrevida. Quanto à reação histológica ao tumor, tanto elastose como histiocitose, concluiu-se que a elastose constitui fator de bom prognóstico, assim como a histiocitose. A positividade tem sido associada à presença de gânglios negativos, tumores de crescimento lento e reduzido grau de malignidade. (DIANA et al, 2004) Alguns fatores como étnicos/raciais, idade ao diagnóstico, história familiar da patologia, estilos de vida e status socioeconômico ainda não estão muito claros quanto ao prognóstico da doença. Conforme Guerra et al, 2009, a existência de linfonodos em região axilar afetados e o tamanho do tumor consistiram nos mais importantes fatores prognósticos que se relacionaram de maneira independente à sobrevida no grupo estudado. (GUERRA et al, 2009) O fator idade, de acordo com Schneider e D Orsi, 2009, mostrou-se independente e o prognóstico foi mais ruim nas pacientes com menos de 30 anos, sendo que essa faixa teve o câncer de forma mais agressiva. A maior parte dos óbitos deu-se nas pacientes com 40 anos ou mais. O estado civil não demonstrou relevância, no entanto, as solteiras apresentaram pior sobrevida. Em outro estudo, abordado no trabalho desses autores, amenizados o risco das variáveis significantes, verificou-se que as pacientes solteiras, com mais de 65 anos possuem uma maior chance de morrerem pela doença. Em relação à idade ao diagnóstico, segundo Guerra, 2007, o valor prognóstico da idade da paciente ainda se mantém contraditório. No entanto, em seu estudo, houve uma predominância de melhor prognóstico entre as pacientes quer se encontram na quarta e quinta décadas de vida, e o pior prognóstico limitou-se às mais jovens, com idade igual ou inferior a 35 anos e àquelas com75 anos ou mais. Yoshida et al, 2011, abordam que pacientes mais jovens que possuem um câncer primário na mama apresentam pior prognóstico que as mais velhas. Referiu-se a idade de 35 anos como variável de elevado risco de recaída em mulheres em uso de quimioterapia adjuvante. Mas a idade não se comportou como fator prognóstico independente, e verificou-se que interfere mais significantemente a longo prazo. Todavia, são necessários mais estudos acerca do valor prognóstico da idade ao diagnóstico em todas as faixas etárias. Quanto à nacionalidade, percebeu-se que as pacientes sulasiáticas que residem nos Estados Unidos, possuem uma menor chance de serem diagnosticadas com o câncer em fases mais iniciais que as mulheres de cor brancas não hispânicas, chinesas e japonesas, segundo estudos do registro de câncer da Califórnia. (GUERRA, 2007) Outros fatores que têm sido associados à recorrência ou progressão do câncer de mama, após o diagnóstico, mas ainda sem muito entendimento, são os hábitos dietéticos e a atividade física. Além desses, há fatores ambientais e a história familiar, que precisam ser analisados para prognóstico. (GUERRA, 2007) Quanto às características nutricionais, foi considerado como fator prognóstico independente o índice de massa corporal (IMC), sendo que as mulheres que apresentaram valores a partir de 25 demonstraram uma sobrevida reduzida, principalmente nas que estavam na pré e perimenopausa em uso de quimioterapia sem hormonioterapia. (GUERRA, 2007) Falando-se em tratamento, vê-se uma melhor sobrevida com o advento da quimioterapia combinada e da 25

13 hormonioterapia, além do refinamento das técnicas radioterápicas. Percebeu-se também a morte por doenças cardiovasculares e câncer primário secundário no caso de pacientes que sobreviveram ao câncer de mama, em especial naquelas que sofreram radioterapia em idades menores ou iguais a 45 anos. Porém, a falta de radioterapia tem se relacionado à diminuição do controle da doença e da sobrevida específica pela doença em pacientes com idade mais avançada com cirurgia conservadora, principalmente a partir de 75 anos. (GUERRA, 2007) No estudo de Schneider e D orsi, 2009, confirmou-se a associação direta entre os fatores estadiamento, idade ao diagnóstico, tipo histológico tumoral, status do receptor hormonal, entre outros, com a sobrevida das pacientes com câncer de mama. Além desses, verificou-se que aspectos socioeconômicos e demográficos também interferem. A escolaridade apresentou-se como fator independente. A raça/cor constitui parâmetro significante no prognóstico, sendo que as pacientes de descendência africana apresentam um elevado risco de morte. Segundo o artigo, a literatura coloca como variáveis ligadas ao risco de óbito pela doença as socioeconômicas, métodos de diagnóstico, estadiamento, tipo histológico, status dos receptores hormonais, cirurgia, radioterapia, hormonioterapia e quimoterapia. De 30 trabalhos na literatura que abordam a questão da p53 como fator prognóstico, 10 não demonstraram significância estatística em relação à sobrevida livre de doença e 5 não conseguiram comprovar significância estatística quanto à sobrevida global. De acordo com Abreu, 2008, não foi percebida diferença relevante na sobrevida global no período de 5 anos para as mulheres com imunodetecção positiva ou negativa de p53, e isso levou à conclusão de que a p53 não consistiu em fator de pior prognóstico para as situações analisadas. (ABREU, 2008) Em análises anteriores, a função da p53, analisada por imunoistoquímica, como fator prognóstico, foi avaliada como fraca (Barbareschi, 1996); já Pharoah et al.1999, ratificaram que mutações no gene TP53 proporcionam uma pior sobrevida global e menor sobrevida livre de doença. (ABREU, 2008) Quanto se compararam linfonodos com imunodetecção de p53, percebeuse que não houve uma associação entre esses aspectos, analisando-se linfonodo negativo com imunodetecção positiva da proteína e linfonodo negativo sem imunodetecção positiva. Dessa forma, concluiu-se que a imunodetecção nuclear de p53 não representou relevância prognóstica nas mulheres linfonodo negativas do presente estudo. Mas, Silvestrini et al.(1996) demonstraram em linfonodo negativas com imunoistoquímica elevada de p53 uma desvantagem na sobrevida global. Allred et al.(1993) identificaram uma relação entre a imunodetecção de p53 e menor sobrevida global. Barnes et al.(1993) também obtiveram associação significativa. Verificou-se nesse estudo que a imunodetecção nuclear positiva da p53 nas células do tumor não mostrou relação com os fatores prognósticos: idade superior a 60 anos, estadiamento clínico, grau de anaplasia, receptores de estrogênio e progesterona, c-erbb-2, quantidade de linfonodos axilares comprometidos e o tamanho tumoral. (ABREU, 2008) Foi observada uma relação marginal entre a imunodetecção de p53 e o grau de anaplasia dos tumores, com um predomínio da imunodetecção de p53 nos tumores com grau histológico III. (ABREU, 2008) Portanto, a imunodetecção de p53 como parâmetro prognóstico constitui 26

14 método contraditório, visto que a falha na padronização conduz a resultados distintos. Dessa forma, a associação entrep53 e o sua função prognóstica ou preditiva mantém-se pouco compreendida. (ABREU, 2008) Por meio de inúmeros estudos, foi demonstrada a relação entre o aumento dos níveis da proteína p53 e a agressividade do tumor, bem como o mau prognóstico da doença, estando associado com recorrência precoce da patologia e pior sobrevida. No entanto, a imunodetecção de p53 no carcinoma de mama, ainda consiste em um método controverso, uma vez que a ausência de padronização conduz a resultados heterogêneos. (ABREU, 2008; BATSCHAUER, 2009; BIAZÚS, 2007; PSYRRI, 2012; ZUCARRI et al., 2008) Também foi abordado que o perfil de expressão gênica constitui forte preditor de desfecho da patologia. (YOSHIDA et al, 2011) A elevada prevalência de triplonegativo tem sido associada a pior prognóstico de pacientes jovens afroamericanas com a doença. (YOSHIDA et al, 2011) Em relação aos receptores hormonais, as pacientes com receptores positivos apresentam uma maior sobrevida em comparação com as pacientes em que os receptores são negativos. Porém, a positividade desses receptores interfere mais a longo prazo. Dessa forma, as pacientes com receptores hormonais ER e PR possuem uma sobrevida livre de doença e uma sobrevivência global maior em relação aquelas com ER e PR negativos. (BATSCHAUER, 2009; DIANA et al., 2004; Yu, 2010 ) O receptor de androgênio (RA) faz parte da família dos receptores de hormônios esteróides. Pelo fato haver uma estrutura comum com outros receptores, como o de estrogênio e progesterona, e os receptores agirem em conjunto, passou-se a estudar o papel do RA nas mulheres com câncer de mama. (YU et al, 2010) De acordo com Yu et al, 2010, verificou-se que a expressão do RA constituiu uma característica comum de carcinoma de mama invasivo e nãoinvasivo na avaliação de um grupo de pacientes chinesas. Dentre 327 situações de carcinoma ductal invasivo, 72,5% foram positivos para expressão de RA. Percebeu-se que a via de sinalização de androgênio tem a possibilidade de exercer uma função na carcinogênese na mama. O estudo ainda salienta que fatores como idade, tamanho do tumor, grau histológico, estágio e expressão de HER-2, entre outros representam variáveis prognósticas relevantes. (YU et al, 2010) Os dados do estudo demonstraram que em pacientes que os tumores continham expressão de RA, o prognóstico era um pouco mais favorável em comparação às que não tinham, visto que foi demonstrado uma atividade inibitória do RA no desenvolvimento do tumor. (YU et al, 2010) A expressão do RA foi relacionada a uma melhor sobrevida nos subgrupos luminal, luminal B, e normal. (YU et al, 2010) Conforme Yu et al, 2010, RA tem valor prognóstico e preditivo, embora haja a necessidade de mais estudos acerca. Psyrri et al, 2012, em relação à expressão do mrna UBE2C, chegaram à conclusão de que UBE2C tem um mais elevado potencial prognóstico que Ki67 e NPI, sendo que uma expressão maior de UBE2C está associada a um aumento do risco de óbito e recaídas. Pacientes Ki-67 positivas têm menor sobrevida livre de doença. (PSYRRI et al, 2012) 27

15 Em relação aos marcadores genéticos, percebeu-se que as informações sobre o polimorfismo Gly388Arg no gene que codifica o FGFR4 ainda não possuem um consenso em relação ao desenvolvimento e evolução do câncer de mama. Por outro lado, foi demonstrada a relação da sobrevida e da quimioterapia adjuvante com o gene FGFR4, devido à associação entre a mutação Gly388Arg e a progressão do tumor, além da resistência à terapia, sendo que a mutação leva a uma maior capacidade de surgimento de metástases ou maiores chances de óbito quando comparado a outras alterações genéticas. (AZAMBUJA, 2007; BATSCHAUER, 2009) Quanto ao tratamento, verificou-se que pacientes que se submeteram à cirurgia conservadora e radioterapia apresentaram uma grande redução no risco de óbito. Porém, pacientes que receberam associações com ausência de quimioterapia mostraram melhor prognóstico que as que tiveram um tratamento em associação com quimioterapia. (GUERRA, 2007; GUERRA, 2009; SCHNEIDER e D ORSI, 2009) CONCLUSÃO O câncer de mama constitui patologia de evolução e prognóstico, significativamente, variados. A análise dos fatores que influenciam o desenrolar da doença é de extrema importância, visto que consiste em um auxílio para o cuidado com as pacientes, colaborando, inclusive, para o desenvolvimento de terapias. (DIANA et al, 2004) Conclui-se, por meio desta revisão de literatura, que os fatores prognósticos devem ser avaliados tanto em relação ao tumor como ao hospedeiro, sendo que dentre os fatores relacionados ao tumor, podem-se citar: tipo histológico, grau de diferenciação, tamanho, presença de receptores hormonais e invasão linfonodal, entre outros. E, os associados ao hospedeiro, enquadram-se a idade ao diagnóstico, o histórico familiar, socioeconômicos, a obesidade e outras características genéticas que não estão bem estabelecidas. (AZAMBUJA, 2007; BATSCHAUER, 2009) REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. ABREU, D. C. B. Imunodetecção da Proteína P53 em Câncer de Mama. Um Importante Fator Prognóstico? Dissertação (Mestrado em Genética), Universidade Católica de Goiás, Goiânia, AZAMBUJA, E. Marcadores Prognósticos e Preditivos e sua Importância na Individualização do Tratamento de Pacientes com Câncer de Mama. Tese (Pós- Graduação em Medicina), Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, BATSCHAUER, A. P. B. Avaliação Hemostática e Molecular em Mulheres com Câncer de Mama Receptor Hormonal Negativo. Tese (Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas), Faculdade de Farmácia, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, BIAZÚS, J. V. Valor Prognóstico e Preditivo dos Marcadores Imunoistoquímicos no Carcinoma Invasor de Mama. Tese (Pós-Graduação em Medicina), Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, CARVALHO, S.M.T. Avaliação de Fatores Prognóstico em Tumores de Mama nos Estádios IIA e IIIB e sua Correlação com sobrevida. Tese (Programa de Oncologia), Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, DIANA, C. A. F. et al. Factores Pronósticos del Cáncer de Mama Modelo predictivo. Revista de Oncologia, Valencia, v.6, n.8, p , GUERRA, M. R. Sobrevida e Fatores Prognósticos para o Câncer de Mama em Juiz de Fora, Minas Gerais, na Coorte Diagnosticada entre 1998 e Tese (Pós-Graduação em Saúde Coletiva), Instituto de Medicina Social, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, GUERRA, M. R. et al. Sobrevida de Cinco Anos e Fatores Prognósticos em Coorte de Pacientes com Câncer de Mama Assistidas em Juiz de Fora, Minas Gerais, Brasil. Cadernos de Saúde Pública, Rio de Janeiro, v.25, n.11, p , nov KÖHLER, H. F. et al. A Multivariate Analysis on Prognostic Factors for Lobular Carcinoma of the Breast. Sao Paulo Medical Journal, São Paulo, v.128, n.3, p , PSYRRI, A. et al. Prognostic Significance of Ube2c Mrna Expression in High-Risk Early Breast Cancer. A Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) Study. Annals of Oncology. Advance Access published January 16,

16 11. SCHNEIDER, I. J. C. Estudo de Sobrevida em Mulheres com Câncer de Mama em Santa Catarina. Dissertação (Mestrado em Saúde Pública), Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SCHNEIDER, I. J. C; D Orsi, Eleonora. Sobrevida em Cinco Anos e Fatores Prognósticos em Mulheres com Câncer de Mama em Santa Catarina, Brasil. Cadernos de Saúde Pública, Rio de Janeiro, v. 25, n.6, p , jun YOSHIDA, Miwa et. al. Prognostic Factors in Young Japanese Women with Breast Cancer: Prognostic Value of Age at Diagnosis. Japanese Journal of Clinical Oncology, v. 41, n.2, YU Q. et al. Expression of Androgen Receptor in Breast Cancer and its Significance as a Prognostic Factor. Annals of Oncology, n.22, p , ZUCCARRI, D. A. P. C. et al. Fatores Prognósticos e Preditivos nas Neoplasias Mamárias Importância dos Marcadores Imuno-Histoquímicos nas Espécies Humana e Canina Estudo Comparativo. Arquivo de Ciência e Saúde, v.15, n.4, p , out/dez