Doseamento de Salicilatos na urina ou no plasma

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1 SALICILATOS Trabalho n.º 7 Doseamento de Salicilatos na urina ou no plasma O ácido acetilsalicílico (AAS) é uma substância activa utilizada como anti-inflamatório, antipirético, analgésico e inibidor da agregação das plaquetas sanguíneas. Um dos medicamentos que contém esta substância é a Aspirina. Este ácido foi sintetizado pela primeira vez em 1893, a partir do ácido salicílico (analgésico inicialmente extraído da casca do salgueiro), pelo químico alemão Felix Hoffmann quando fazia pesquisas para aliviar as dores reumáticas do pai. O novo produto possuía as mesmas características anti-inflamatórias e analgésicas do ácido salicílico, mas não tinha o seu sabor azedo nem era tão irritante para as mucosas. Em 1899 a Bayer, companhia de produtos químicos onde Hoffmann trabalhava, sintetizou-o e comercializou-o sob o nome registado de "Aspirina". É o medicamento mais conhecido e consumido em todo o mundo. Em 1999 a Aspirina completou 100 anos. Propriedades físicas e químicas O ácido acetilsalicílico, também denominado ácido o- acetilsalicílico ou acetilsalicilato, funde a 136 ºC e entra em ebulição a 140 ºC. Apresenta uma solubilidade em água, a 20 ºC, de 4,6 mg/ml.

2 Interesse toxicológico A ingestão de comprimidos de AAS é a causa mais frequente de envenenamento com salicilatos. A nível ocupacional a exposição pode ocorrer por contacto dérmico ou inalação. A concentração atmosférica máxima permitida de 5 mg / m³. Uma concentração plasmática em salicilatos superior a mg/l é geralmente indicativa de envenenamento. Consequências tóxicas Os efeitos tóxicos dos salicilatos são complexos, no entanto os efeitos preliminares principais devido a uma sobredosagem de salicilatos são os seguintes: estimulação do centro respiratório inibição do ciclo do ácido cítrico (metabolismo dos hidratos de carbono) estimulação do metabolismo dos lípidos inibição do metabolismo dos aminoácidos desacoplar da fosforilação oxidativa A alcalose respiratória, acidose metabólica e perda de água e electrólitos, ocorrem como principais consequências secundárias da intoxicação por salicilatos. A toxicidade do sistema nervoso central (zumbidos nos ouvidos incluindo perda de audição, convulsões e coma), a hipoprotrombinemia e o edema pulmonar não-cardiogénico podem também ocorrer. Relativamente aos órgãos alvo, incluem-se todos os tecidos (cujo metabolismo celular é afectado), principalmente o fígado, rins, pulmões e o VIII nervo craniano. ADME Absorção A absorção é geralmente rápida e completa após administração oral mas pode variar de acordo com o salicilato usado, a dosagem, e outros factores, tais como, a taxa da dissolução do comprimido e o ph gástrico.

3 O AAS é pouco solúvel no estômago (meio ácido) e os precipitados podem coalescer formando blocos, retardando desse modo a absorção por 8-24 h. Apesar do ph mais elevado do intestino delgado, a maior área de superfície também permite a absorção do salicilato, e esta ocorre rapidamente em doses terapêuticas. Entretanto, a absorção após uma sobredosagem ocorre geralmente de um modo mais lento, e as concentrações sanguíneas podem continuar elevadas até 24 h após a ingestão. A absorção será mais retardada se for ingerida uma preparação entérica revestida. Distribuição Tanto o ácido acetilsalicílico como o ácido salicílico encontram-se amplamente ligados às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina, sendo rapidamente distribuídos a todas as partes do organismo. O salicilato é distribuído para a maioria dos tecidos do corpo e para quase todos os líquidos transcelulares, atravessando facilmente a barreira placentária. A ligação às proteínas é dose-dependente. A saturação dos locais de ligação conduz a um aumento do salicilato livre e a uma toxicidade aumentada. A acidose aumenta o volume de distribuição devido ao aumento da penetração nos tecidos. Assim a ligação dos salicilatos à albumina vai diminuindo à medida que a concentração de salicilato plasmática aumenta, com a redução da concentração de albumina no plasma ou disfunção renal, e durante a gravidez. No leite materno: concentrações máximas de salicilato de µg/ ml foram medidas 5-8 h após a ingestão materna de uma dose única de 650 mg. Metabolismo O AAS é hidrolisado no estômago e no sangue a ácido salicílico e a ácido acético. O tempo de semi-vida é de 15 a 20 minutos. O tempo de semi-vida do salicilato plasmático em doses terapêuticas é 2 a 3 h, mas em situações de sobredosagem aumenta para h. Depois da administração oral e dependendo das doses administradas observam-se salicilatos no plasma no final de 5-30 min e as concentrações máximas obtêm-se passadas 0,25-2 h. No leite materno (com salicilato) o tempo de semi-vida é aproximadamente 3,8-12,5 h (média de 7,1 h) após uma dose única 650 mg de aspirina. Para pequenas doses, cerca de 80% do ácido salicílico é metabolizado no fígado. A conjugação com glicina dá origem ao ácido salicilúrico, e a conjugação com ácido glucurónico origina salicilacil-glucurónicos e salicilfenil-glucurónicos. No entanto estas

4 vias metabólicas têm uma capacidade limitada. Pequenas quantidades de ácido salicílico são também hidroxiladas a ácido gentísico. Perante elevadas doses de salicilatos, a cinética de 1ª ordem (onde a eliminação é proporcional à concentração plasmática) passa a uma cinética de ordem zero (saturação enzimática). Eliminação A eliminação é essencialmente renal principalmente como ácido salicílico livre e metabolitos conjugados. Os salicilatos são excretados na forma de ácido salicilúrico (75%), ácido salicílico livre (10%), salicilfenil-glucurónicos (10%), salicilacilglucurónicos (5%), e ácido gentísico (< 1%). Quando são ingeridas doses pequenas (< 250 mg no adulto), todas as vias prosseguem pela cinética de primeira ordem, com um tempo de semi-vida de eliminação de aproximadamente 2-3 h. Quando são ingeridas doses mais elevadas de salicilatos (> 4 g), o tempo de semi-vida prolonga-se (15-30 h) porque as vias de biotransformação relativas ao ácido salicilúrico e salicilacil-glucurónicos encontram-se saturadas. A excreção renal do ácido salicílico torna-se mais importante à medida que as vias metabólicas ficam saturadas, porque esta é extremamente sensível às mudanças de ph urinário acima de 6. Assim, a excreção total do ácido salicílico não aumenta proporcionalmente com a dose, mas a excreção de ácido salicílico não metabolizado é aumentada perante doses mais elevadas. Há também grandes diferenças interindividuais na cinética de eliminação. Além disso, a taxa de excreção de ácido salicílico total e a quantidade do ácido salicílico livre eliminado aumentam na urina alcalina e diminuem na urina ácida. Na urina alcalina, mais de 30% do fármaco ingerido pode ser eliminado como salicilato livre, enquanto que na urina ácida essa percentagem pode ser de apenas 2%. Na aula prática ir-se-á proceder à analise quantitativa de salicilatos na urina e/ou no plasma, assim como à análise qualitativa na urina. Métodos analíticos Uma grande variedade de métodos analíticos tem sido desenvolvida para a determinação de concentrações de salicilatos nos fluidos e tecidos biológicos. Devido à

5 sua elevada especificidade e sensibilidade a cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e a cromatografia gasosa (GC), são geralmente os métodos escolhidos em farmacocinética e em estudos metabólicos. A nível clínico, os ensaios cromatográficos são menos utilizados que os colorimétricos, fluorimétricos e imunoensaios, devido ao elevado tempo requerido para os procedimentos cromatográficos. Metodologia a utilizar na aula prática A técnica a ser utilizada na aula prática baseia-se no método colorimétrico, Método de Trinder : em meio ácido, o nitrato férrico forma um complexo com o salicilato. A quantidade do complexo salicilato-férrico formado é proporcional à concentração de salicilato presente na amostra e é medida utilizando um espectrofotómetro ao comprimento de onda de 540 nm. Também na presença de sais de ferro, os salicilatos produzem uma coloração violeta, cuja intensidade é função da concentração de salicilatos (método qualitativo).