Biodisponibilidade/Bioequivalência (BD/BE)

Transcrição

1 iodisponibilidade/ioequivalência (D/E) Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa Farmacocinética e iogalénica 1

2 Perspectiva histórica Oser (1945) - quantidade de fármaco absorvido em relação a um produto de Referência primeiras polémicas sobre genéricos. Casos de bioinequivalência (digoxina, prednisona). FD (1973) - extensão e velocidade de absorção de um fármaco a partir de um produto farmacêutico para o local de acção. Ph (1975) - biodisponibilidade é um termo para indicar tanto a quantidade relativa de um fármaco administrado que atinge a circulação sistémica, como a velocidade a que este processo ocorre. CPMP (NfG EE1991 e sua revisão 21) - extensão e velocidade com que uma substância activa ou entidade terapêutica é absorvida a partir de uma forma farmacêutica e se torna disponível no local de acção. 2

3 iodisponibilidade (D) conceito farmacocinético que descreve a velocidade e o grau com que uma substância activa ou a parte terapeuticamente activa da molécula é absorvida de um medicamento e se torna disponível no local de acção. No caso de se pretender um efeito sistémico uma definição mais práctica pode ser dada, tendo em consideração que uma substância presente na circulação geral está em troca permanente com a substância no local de acção: velocidade e o grau com que uma substância activa ou a parte terapeuticamente activa da molécula é absorvida de um medicamento e atinge a circulação sistémica. 3

4 iodisponibilidade O seu valor depende: VI DE DMINISTRÇÃO (i.v., p.o., rectal, etc..) TIPO DE FORMULÇÃO (Factores de formulação os quais podem ser controlados e corrigidos) FCTORES FISIOLÓGICOS (Inerentes aos próprios indivíduos e que dificilmente podem ser controlados e corrigidos) 4

5 Quais os factores que influenciam a absorção/biodisponibilidade oral? Relacionados com a forma farmacêutica Propriedades físico-químicas do fármaco Dimensão da partícula Estrutura cristalina Grau de hidratação do cristal Forma de sal ou éster pk a Variáveis da formulação e produção Desintegrante Lubrificante Diluente Tensioactivo Revestimento Força e velocidade de compressão rmazenamento Relacionados com o indivíduo Factores fisiológicos capacidade de absorção no tracto GI Área disponível para a absorção ph do líquido gastrointestinal Velocidade de esvaziamento gástrico Motilidade intestinal Perfusão do tracto gastrointestinal Metabolismo pré-sistémico e de primeira passagem hepático Idade, sexo e peso Estados da doença Interacções limentos Volume dos líquidos Outros fármacos Substâncias presentes no tracto GI 5

6 D depende: - dissolução do fármaco a partir da forma farmacêutica; - permeabilidade do fármaco dissolvido através da membrana do epitélio no local de absorção; - perda do fármaco por metabolismo pré-sistémico. D < 1 implica que só uma fracção da dose administrada atinge a circulação sistémica. Causas: -libertação incompleta do fármaco a partir da forma farmacêutica; -baixa permeabilidade do fármaco através dos tecidos no local de absorção; -tempo insuficiente para que se verifique a absorção completa do fármaco; -instabilidade do fármaco no local de absorção; -efeito de 1ª passagem na parede intestinal e fígado; -características fisiológicas do doente; -interacções com fármacos. 6

7 Tipos de biodisponibilidade iodisponibilidade relativa ou farmacêutica (F) (Depende da forma farmacêutica) iodisponibilidade absoluta ou farmacológica (F*) (Depende da biotransformação ão) iodisponibilidade oral F (fracção absorvida) x F* (fracção que sobrevive à biotransformação) 7

8 iodisponibilidade oral Factores de formulação Dose 1 - desintegração Solução 2 -dissolução iodisponibilidade relativa 3 - absorção Metabolização présistémica Efeito de 1ª passagem intestinal hepático iodisponibilidade absoluta Efeito terapêutico iofase Plasma Medição das concentrações 8

9 Fracções que sobrevivem aos diferentes processos de perda Lúmen intestinal P.O. Parede intestinal Fígado GP-P Plasma CYP3 CYPs F total F (absorção intestinal) F G (efeito de 1ª passagem intestinal) F H (efeito de 1ª passagem hepática) F total F * F G * F H 9

10 Trajecto de um fármaco no organismo após a sua administração por diferentes vias Pulmões Via p.o. Via I s a n g u e a r t e r i a l Eliminação urinária Mucosa intestinal Coração Tecidos Rins bsorção Fígado Via subcutânea e IM Veia portahepática Via IV s a n g u e v e n o s o Eliminação biliar Via rectal Eliminação fecal Lumen gastro-intestinal ilis 1

11 valiação da iodisponibilidade: Quando? Medicamento novo: iodisponibilidade absoluta iodisponibilidade relativa Interacção com alimentos Interacção com outros fármacos Influência de ingredientes dos alimentos (sumo de toranja) Estudos de correlacção in vitro/in vivo Medicamento genérico: Estudo de bioequivalência 11

12 valiação da iodisponibilidade valiação da extensão de absorção: UC e C max valiação da velocidade de absorção: C max e t max Concentração plasmática C máx t máx UC FF * D Cl C(t)dt Cl* UC tempo Concentração plasmática C máx t máx UC tempo 12

13 Influência do grau e velocidade de absorção Concentração plasmática C máx UC t máx tempo bsorção C máx t máx UC Taxa Extensão Taxa e extensão 13

14 Delineamento: amostras plasma UC calculada a partir dos dados experimentais deverá cobrir pelo menos 8% of the UC extrapolada até ao infinito 3 a 4 pontos na fase terminal log-linear UC last menos variável que a UC (?) - Cálculo exacto da semi-vida de eliminação Cálculo exacto da C max Observação: mostragem frequente na zona de t max 14

15 valiação da iodisponibilidade porque dm dt Cl p k e k M e V e Cl p C M k e VC VC Considerando: V D C D C V UC UC Equação de balanço de massa: C k e C p dt D k V e D k e V UC D Clp UC FF * D ( Cl Cl ) UC kev UC Cl p UC r + nr 15

16 valiação da biodisponibilidade relativa ou farmacêutica (F) Dados plasmáticos: Mede-se comparando os perfis plasmáticos obtidos após administração da forma farmacêutica em estudo com os de uma forma de referência (principio activo em solução ou em suspensão) ou de 2 ou mais fórmulas galénicas entre si. Pressupostos Cl p Cl p F * F * tratamento teste (p.o.) tratamento referência (p.o.) F* F* F F Dados urinários: Clp Clp F (UC (UC ( U ) ( U ) D D ) ) / D / D F F F (UC (UC ) ) / D / D iodisponibilidade relativa (F) 16

17 valiação da biodisponibilidade relativa ou farmacêutica (F) Solução oral do fármaco X (Referência) Fármaco X em solução no tracto GI Fármaco X sólido (Teste) Desintegração Dissolução Factores de formulação iodisponibilidade relativa (F) Epitélio GI veia porta-hepática Fígado Circulação sistémica Efeito de 1ª passagem intestinal Efeito de 1ª passagem hepático iodisponibilidade absoluta (F*) 17

18 valiação da biodisponibilidade absoluta ou farmacológica (F*) Dados plasmáticos: Mede-se comparando os perfis de concentração plasmática obtidos após administração pela via considerada e após administração do mesmo fármaco por via intravenosa, usada como referência. Pressupostos Cl p Cl p F F tratamento teste (p.o.) tratamento referência (i.v.) F* F* F F Dados urinários: Clp(UC Clp (UC F * ( U ) ( U ) ) ) p. o. i. v. p. o. i. v. D / D / D i. v. p. o. i. v. F F * * (UC F* (UC ) p. o. p. o. iodisponibilidade absoluta (F*) D ) i. v. / / D D 18 p. o. i. v.

19 valiação da biodisponibilidade absoluta ou farmacológica (F*) Fármaco X em solução oral (Teste) Fármaco X via IV (Referência) Fármaco X em solução no tracto GI Epitélio GI Fígado Efeito de 1ª passagem intestinal Efeito de 1ª passagem hepático Circulação sistémica Circulação sistémica 19

20 iodisponibilidade/ioequivalência biodisponibilidade é influenciada: Dissolução in vivo Metabolismo na parede GI Metabolismo intestinal e hepático Excreção mas em E Teste e Referência contêm o mesmo fármaco!!! Pelo o que é de prever que Metabolismo na parede GI Metabolismo intestinal e hepático Excreção sejam iguais no Teste e Referência bioinequivalência entre Teste e Referência Diferença na dissolução in vivo Dependente da solubilidade do fármaco Previsível pela dissolução in vitro em meio fisiológico Diferença na permeabilidade por interacção com os excipientes 2

21 Princípios da E: fármacos administrados por via oral com acção sistémica Dissolução in vitro Dissolução in vivo Idêntico perfil de dissolução in vivo Idêntico perfil de concentração plasmática Idêntico perfil de concentração plasmática idêntico efeito terapêutico 21

22 Estudo de bioequivalência biodisponibilidade é avaliada por parâmetros farmacocinéticos obtidos a partir de dados de concentração sanguínea Parâmetros farmacocinéticos Métodos de determinação da biodisponibilidade Área sob a curva parcial: UC -t Área sob a curva total: UC -infinito UC -infinito UC -t + UC t-infinito UC t-infinito C t /k e Velocidade com que é atingido no sangue o máximo da concentração de fármaco: C max T max Concentração plasmática máxima: C max Tempo para atingir a concentração máxima: T max Tempo de semi-vida de eliminação: t 1/2 Outros, indicadores da velocidade de absorção: C max / UC Fracção da quantidade total de fármaco presente na forma farmacêutica administrada que atinge a circulação sistémica sob a forma biologicamente activa: UC -t UC -infinito C max 22

23 ESTUDO de IODISPONIILIDDE / IOEQUIVLÊNCI valiação do grau de absorção: UC C max valiação da velocidade de absorção: C max t max Concentração plasmática C max UC igual C max C max UC dif. Concentração plasmática C max UC UC C max dif. igual t max t max tempo t max tempo 23

24 iodisponibilidade/ioequivalência Os ensaios de D/E aplicam-se a formas farmacêuticas sistémicas em que está envolvida uma etapa de absorção. Os ensaios de D/E destinam-se a testar a eficácia de uma forma farmacêutica (e da sua formulação e processo de fabrico) em promover a absorção. Os ensaios de D/E são formas sofisticadas de controlo de qualidade. Os ensaios de D/E são realizados em voluntários sãos a não ser no caso de haver razões éticas em contrário. 24