domingo, 10 de abril de 2011 FARMACOCINÉTICA
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- Mauro de Almeida da Cunha
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1 FARMACOCINÉTICA
2 FARMACOCINÉTICA Estuda o caminho percorrido pelo medicamento no organismo, desde a sua administração até a sua eliminação. Pode ser definida como o estudo quantitativo dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação dos fármacos ou dos seus metabólitos.
3 FARMACODINÂMICA X FARMACOCINÉTICA
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5 FARMACOCINÉTICA Vias de Administração Absorção Distribuição Biotransformação Excreção
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7 ABSORÇÃO DAS DROGAS
8 TRANSPORTE DE FÁRMACOS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS A capacidade da droga em atravessar as paredes capilares, membranas celulares e outras barreiras, para circular livremente, depende do tamanho e forma moleculares e da sua solubilidade em meios aquosos e lipídicos. Membrana Plasmática Celular: barreira comum aos fármacos. 1. Processos passivos: difusão passiva 2. Mecanismos ativos dos componentes membrânicos: canais de seletividade
9 Difusão através de lipídios Difusão Passiva das Drogas Substâncias na forma não carregada (não-ionizada ou não-polares) atravessam membranas mais facilmente através de difusão passiva. Dois fatores físico-químicos contribuem para a permeabilidade (solubilidade) na membrana: Coeficiente de partição SOLUBILIDADE Coeficiente de difusão DIFUSIBILIDADE (medida da mobilidade das moléculas no interior do lipídio).
10 DIFUSÃO PASSIVA DAS DROGAS Hidrossolúveis: Depende do tamanho molecular da droga. Lipossolúveis: Principal mecanismo de transporte dos fármacos. A velocidade de difusão depende dos seguintes fatores: Concentração da droga Coeficiente de partição óleo/água Concentração de prótons (ph) Área para difusão da droga
11 Transporte mediado por transportadores Muitas membranas celulares possuem mecanismos de transporte especializados, que regulam a entrada e a saída de moléculas fisiologicamente importantes como carboidratos, aminoácidos, neurotransmissores e íons de metais. Molécula transportadora = PROTEÍNA TRANSMEMBRANA. Normalmente há gasto de energia transporte ativo
12 O transporte mediado por transportadores, por envolver uma etapa de ligação, apresenta característica de SATURAÇÃO, com sítios transportadores tornando-se saturados com altas concentrações de ligante, e a velocidade de transporte não aumenta além deste ponto. Pode ainda ocorrer INIBIÇÃO COMPETITIVA do transporte se houver um segundo ligante que se liga ao transportador.
13 ABSORÇÃO DE DROGAS É a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a corrente circulatória. A rapidez de ação da droga depende da velocidade de absorção. Velocidade de absorção varia com as formas: Soluções Suspensões Pó Cápsula Comprimido Drágea
14 A absorção influencia o início e a magnitude do efeito farmacológico e é um dos determinantes de escolha de vias de administração e doses. Quando um fármaco inadequadamente absorvido, seus efeitos sistêmicos inexistem
15 FATORES QUE INFLUENCIAM NA ABSORÇÃO ph do local no qual a droga desintegra-se e dissolve-se, determina a fração da mesma na forma não ionizada que pode se difundir através das membranas celulares. As drogas ácidas são crescentemente ionizadas com o aumento do ph, ou seja, em locais básicos; enquanto as drogas básicas tornam-se crescentemente ionizadas com a diminuição do ph, em locais ácidos.
16 FATORES QUE INFLUENCIAM NA ABSORÇÃO Solubilidade do fármaco (coeficiente de partição) Velocidade de dissolução Condições do local de absorção Concentração do fármaco Circulação no local de absorção Área de superfície absortiva (associado à via de administração)
17 ABSORÇÃO VIAS DE ABSORÇÃO: 1) Gastrointestinal: bucal, gástrica, intestinal, retal 2) Respiratória: brônquica, alveolar, nasal, traqueal 3) Subcutânea 4) Intramuscular 5) Cutânea 6) Conjuntival 7) Peritoneal 8) Genitourinária: vaginal, uretral, vesical.
18 Fatores que influenciam a Absorção de Fármacos FATORES MAIOR MENOR Concentração Maior Menor Peso molecular Pequeno Grande Solubilidade Lipossolúvel Hidrossolúvel Forma farmacêutica Líquida Sólida Dissolução sólidos Grande Pequena Área absortiva Grande Pequena Espessura membrana Menor Maior Circulação local Grande Pequena Condições Patológicas Inflamação, queimadura Edema, Choque
19 BIODISPONIBILIDADE
20 BIODISPONIBILIDADE É expressa como a fração do fármaco administrado que tem acesso a circulação sistêmica na forma quimicamente inalterada. Quantidade de fármaco disponível no organismo para utilização. Absorção adequada não garante biodisponibilidade, devido alguns fármacos serem biotransformados, no fígado, antes de atingirem a circulação geral. (Metabolismo de primeira passagem). Influencia: Resposta clínica, escolha de doses e vias de administração.
21 FATORES QUE INTERFEREM NA BIODISPONIBILIDADE: 1) Metabolismo hepático de primeira passagem; 2) Solubilidade do fármaco; 3) Instabilidade química; 4) Natureza da formulação do medicamento;
22 BIOEQUIVALÊNCIA: Dois fármacos correlatos (com mesmos ingredientes ativos) são considerados bioequivalentes se apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos para alcançar picos de concentração sanguínea semelhantes. Quando ocorre diferença significativa na biodisponibilidade são chamados de não-bioequivalentes.
23 Partindo destes conceitos, podemos entender a definição de medicamentos genéricos, tendo em vista que não basta que a fórmula seja similar, é preciso que haja uma bioequivalência, de modo a permitir efeitos também equivalentes entre os produtos, o que significa áreas sob a curva concentração versus tempo equivalente e picos plasmáticos também (Biodisponibilidades e tempos para alcançar picos de concentração sanguínea semelhantes).
24 EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA: Dois fármacos similares são terapeuticamente equivalentes se apresentarem eficácia e segurança comparáveis.
25 DISTRIBUIÇÃO Além destes processos que controlam o transporte de moléculas de fármacos através das barreiras entre diferentes compartimentos aquosos, dois outros fatores exercem importante influência na distribuição e eliminação de drogas: LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS; DISTRIBUIÇÃO NO TECIDO ADIPOSO E EM OUTROS TECIDOS DO CORPO.
26 Ligação a Proteínas Plasmáticas e Teciduais
27 Ligação a Proteínas Plasmáticas e Teciduais FORMA LIVRE (forma ativa) FORMA LIGADA Albumina / Alfa-1 glicoproteína ácida. REVERSIBILIDADE. ALBUMINA: proteína plasmática mais importante, se liga pp/ a drogas ácidas (p.ex. varfarina, AINE, sulfonamidas) e menos a drogas básicas (p.ex. antidepressivos tricíclicos, clorpromazina)
28 A quantidade de fármaco que se liga a proteínas plasmáticas depende de três fatores: A concentração de fármaco livre; Sua afinidade pelos sítios de ligação; A concentração da proteína Fração livre aumenta com: Hipoalbuminemia ( cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave e uremia) Velhice ( capacidade de ligação) Gestação (hemodiluição)
29 Ligação de fármacos a albumina:
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31 DISTRIBUIÇÃO Administração Direta Absorção a partir do sítio de aplicação PLASMA Tecidos Suscetíveis Tecidos Ativos Tecidos Indiferentes Emunctórios
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33 DISTRIBUIÇÃO Tecidos Suscetíveis: aqueles que sofrem ação farmacológica. Tecidos Ativos: aqueles que metabolizam o fármaco. Tecidos Indiferentes: funcionam como reservatório temporário. Emunctórios: aqueles que eliminam o fármaco.
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35 A VELOCIDADE E EXTENSÃO DE DISTRIBUIÇÃO DEPENDEM: Fluxo sanguíneo tecidual; Propriedades físico-químicas; Características da membrana de transporte; Ligação a proteínas plasmáticas.
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37 NATUREZA QUÍMICA DOS FÁRMACOS Fármacos lipossolúveis atravessam FACILMENTE a membrana endotelial e quanto MAIOR a taxa de perfusão MAIOR é a velocidade de distribuição. Fármacos Lipossolúveis
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39 NATUREZA QUÍMICA DOS FÁRMACOS Fármacos polares e de alto peso molecular DIFICILMENTE atravessam a membrana endotelial e a velocidade de distribuição é limitada pela taxa de difusão.
40 DISTRIBUIÇÃO
41 DISTRIBUIÇÃO Passagem da droga da circulação para os tecidos onde exerce seus efeitos. FATORES QUE INFLUENCIAM: 1) Dose e nível sanguíneo da droga 2) Ligação com proteínas plasmáticas 3) Permeabilidade capilar 4) Biodisponibilidade 5) Bioequivalência 6) Barreiras orgânicas
42 DISTRIBUIÇÃO
43 DISTRIBUIÇÃO TECIDOS SUSCEPTÍVEIS TECIDOS ATIVOS: Metabolizam a droga, não sofrem ação desta (fígado/intestino/rim). INDIFERENTES (Reservatório) ENUNCTÓRIOS (Excreção): rim, pulmões, fezes, secreção biliar, suor, lágrimas, saliva e leite materno.
44 DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS Fase Inicial de distribuição: fluxo sanguíneo regional e débito cardíaco. Órgãos bem perfundidos: recebem grandes quantidades da droga nos momentos iniciais. Pele, gordura, músculos e algumas vísceras: distribuição mais lenta.
45 SEGUNDA FASE DE DISTRIBUIÇÃO Limitada pelo fluxo sanguíneo envolvendo uma grande quantidade de massa corporal. Difusão para compartimento intersticial é rápida: permeabilidade da membrana do endotélio capilar. Fármacos lipoinsolúveis e/ou com ligação a proteínas plasmáticas sofrem restrição em sua distribuição. Podem se acumular em determinados tecidos (reservatórios): ligação a componentes intracelulares ou relacionada à distribuição nos lipídeos.
46 RESERVATÓRIOS DAS DROGAS Compartimentos orgânicos nos quais os fármacos se acumulam. Equilíbrio estável da quantidade armazenada: concentração do fármaco no plasma e no local de ação é mantida e seus efeitos prolongados. Grande capacidade de encher rapidamente: necessidade de dose inicial maior.
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48 LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS E TECIDUAIS FÁRMACO Forma Ligada Forma Livre
49 LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS E TECIDUAIS FÁRMACO Forma Ligada Forma Livre Alfa- Glicoproteína Ácida ALBUMINA Lipoproteínas e Proteínas das Membranas Eritrócitos Leucócitos Plaquetas
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51 Fármaco Livre + Proteína Complexo Fármaco-Proteína Com ação farmacológica Farmacologicamente Inerte
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53 Local de Administração Absorção Sangue Tecidos (Receptores) Ação Fármaco ligado às proteínas plasmáticas Fármaco Livre Fígado Metabolismo Rins Excreção
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55 A soma da FORMA LIGADA com a FORMA LIVRE é igual a 1. Quando a FORMA LIVRE for MENOR que 0,1, a intensidade de efeito será MENOR e a duração MAIOR.
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