TOXICOCINÉTICA TOXICOCINÉTICA TOXICOLOGIA -TOXICOCINÉTICA
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- Amélia Fartaria Caldas
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1 TOXICOLOGIA - Profa. Verônica Rodrigues FARMACÊUTICA INDUSTRIAL - UFRJ MESTRE EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS - UFRJ EX-DOCENTE - UNIPLI EX-PERITA LEGISTA - TOXICOLOGISTA - PCERJ PESQUISADORA EM PROPRIEDADE INDUSTRIAL - INPI Biodisponibilidade Biodisponibilidade Velocidade e extensão de absorção de um fármaco a partir de uma forma de administração Fator de Biodisponibilidade (F) Fração da dose administrada que chega inalterada à circulação sistêmica F intravenosa = 100% F outra via 100% F outra via = ASC outra via / ASC intravenosa
2 Vias de administração Via F (%) Intravenosa 100 Intramuscular 17 a 100 Subcutânea 75 a 100 Oral 5 a 100 Retal 30 a 100 Inalação 5 a 100 Transdérmica 80 a 100 Efeito de Primeira Passagem x Ciclo Êntero-Hepático - Efeito de Primeira Passagem: Perda parcial de droga, por metabolização hepática ou pulmonar, após a absorção. - Ciclo Entero-Hepático: Um fármaco é excretado pela bile na forma de conjugado, e por atividade microbiana, tornando-se livre para reabsorção através do íleo terminal. Ciclo Entero-Hepático
3 Efeito de Primeira Passagem Distribuição Processo pelo qual o fármaco é transportado de um local a outro no organismo através do sangue ou da linfa. Volume de Distribuição É o parâmetro toxicocinético que indica a extensão de distribuição de uma substância. Nem sempre o local de maior distribuição é o mais lesado. As vezes o órgão funciona apenas como depósito Distribuição - Fluxo sanguíneo através dos tecidos - Facilidade com que um tóxico atravessa a membrana celular e penetra nas células de um tecido.
4 Distribuição Ligação às proteínas plasmáticas e elementos figurados do sangue Ligação celular-fígado e Rins Armazenamento Tecido adiposo Tecido Ósseo Distribuição Biotransformação Modificação da estrutura molecular de um fármaco por meio de reações metabólicas enzimáticas, gerando uma nova substância química - o metabólito.
5 Biotransformação Nenhum fármaco deixará de ser, no mínimo, parcialmente biotransformados Nenhum fármaco sofrerá apenas um tipo de biotransformação Duas espécies animais não biotransformam da mesma maneira. A biotransformação pode ocorrer através de 2 tipos de reações de metabolização: Reações de Fase I introduzem ou expõem grupo funcional no fármaco parenteral. Em geral, levam à perda da atividade farmacológica, embora haja exemplos onde ocorre aumento da atividade. Reações de Fase II levam a formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional no fármaco parenteral ou no metabólito de fase I com ácido glicurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos ou acetatos endógenos. Tais conjugados polares em geral são inativos e excretados rapidamente na urina e/ou nas fezes. METABOLISMO DAS DROGAS Fase 1 Fase 2 Droga Conjugado Droga Metabólito da droga com atividade modificada Conjugado Metabólito inativo da droga Conjugado Droga Lipofílico Hidrofílico
6 Fase I Exemplos de Reações de Fase I - Oxidação Esquema Geral para Reações de Fase I
7 Metabolização da Isoniazida Fase II, seguida de Fase I Metabolismo do Paracetamol 5% NAPQI = N-acetil-para-benzoquinoneimina Metabolismo do Benzeno
8 BIOTRANSFORMAÇÃO Concurso PCERJ - Perito Toxicologia (2000) O benzeno é um solvente volátil, de odor aromático, com ampla utilização industrial e matéria-prima para a síntese de várias substâncias. Assinale a única alternativa que não corresponde à intoxicação por benzeno: a.alguns metabólitos resultantes da biotransformação do benzeno são tóxicos; b.a exposição crônica ao benzeno pode produzir degeneração da medula óssea que pode traduzir-se em anemia aplástica e leucemia aguda; c.todos os metabólitos resultantes da biotransformação do benzeno são inativos; d.fenol e o ácido trans, trans-mucônico são metabólitos do benzeno; e.o benzeno é lipossolúvel e rapidamente absorvido pela via pulmonar. POLÍCIA CIVIL PERITO CRIMINAL ) Biotransformação é o termo usado para indicar as alterações químicas que ocorrem com os fármacos no interior do organismo quando são metabolizados e alterados por diversos mecanismos bioquímicos. Assinale as alternativas: ( ) Em geral, a biotransformação de um fármaco resulta em sua conversão em um ou mais compostos mais hidrossolúveis, mais ionizados* ( ) Em geral, após biotransformação, o fármaco torna-se menos tóxico e é excretado mais prontamente. * ( ) Oxidação, redução, adição e conjugação são as quatro principais reações químicas implicadas no metabolismo dos fármacos. ( ) A maioria das reações de oxidação é catalisada por oxidases ligadas ao retículo endoplasmático. * ( ) A conjugação de fármacos com o ácido glicurônico forma compostos ionizados que são eliminados com facilidade. *
9 3 - Eliminação x Excreção A eliminação de um fármaco corresponde ao seu desaparecimento da circulação sangüínea. A excreção representa a eliminação de um fármaco sem modificação de sua estrutura molecular. Um fármaco pode ser eliminado por excreção ou por metabolização (biotransformação). Exemplos: Filtração glomerular Secreção tubular, biliar, etc. Excreção Principais vias de excreção: Secreções Biliar, sudorípara, lacrimal, gástrica, salivar, láctea. Excreções Urina, fezes, catarro. Ar expirado Influência do ph Urinário na Excreção
10 Fatores que Interferem na Eliminação dos Fármacos - Idade 1 mês 2 meses Prova - Tenente Farmacêutico CB Para obtermos efeitos sistêmicos com o emprego de fármacos, podemos utilizar várias vias de introdução. Se uma dose igual de um mesmo fármaco for administrada pelas vias endovenosa, intramuscular e oral, e uma análise das curvas de concentração plasmática e do efeito versus tempo for determinada, qual dos parâmetros abaixo não deverá ser modificado? A) Concentração plasmática máxima. B) Meia-vida de eliminação C) Biodisponibilidade. D) Início do efeito. E) Duração do efeito
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