02/03/2012. Rodrigo Borges, M.Sc. Absorção Distribuição Metabolização ou biotransformação Excreção

Transcrição

1 Rodrigo Borges, M.Sc 2012 Movimento dos fármacos no organismo O que o organismo faz sobre a droga É o estudo da velocidade com que os fármacos atingem o sítio de ação e são eliminados do organismo, bem como dos diferentes fatores que influenciam na quantidade de fármaco a atingir o seu local de ação. Absorção Distribuição Metabolização ou biotransformação Excreção 1

2 Isso tudo ocorre simultaneamente 2

3 Passagem do fármaco do seu local de aplicação até a corrente sangüínea Fármaco tem que atravessar diversas barreiras para alcançar a corrente sanguínea. Fatores que podem influenciar a absorção (relacionados ao fármaco) Membranas biológicas Forças responsáveis pela passagem dos fármacos através das membranas Modalidade de absorção dos fármacos Propriedade físico-químicas das moléculas Vias de administração de medicamentos Formas farmacêuticas 3

4 Bicamada lipídica Semipermeável Impermeável à maioria das moléculas polares e íons Tende a ser mais permeável a fármacos que possuam característica lipossolúveis Fluidez (movimentação dos lipídios) Proteínas (transporte, receptores) Gradiente de concentração Gradiente elétrico 4

5 Processos Passivos Não há interferência ativa das membranas nesses processos e não há gasto energético. Difusão simples ou passiva Difusão facilitada Difusão mediada por canal (filtração) Difusão mediada por transportador Processos Ativos Há interferência das membranas e há gasto energético Transporte ativo Vesicular Segue um gradiente de concentração Lipofilicidade 5

6 Exige que: Haja um gradiente de concentração através da membrana O fármaco tenha coeficiente de partição água/óleo adequado (características lipossolúveis e hidrossolúveis) é importante ter características lipossolúveis CUIDADO! O fármaco não seja ionizável Difusão através de poros (< 4 nm) Apenas moléculas pequenas passam (massa molecular até 100) A difusão é a favor do gradiente de concentração Moléculas hidrossolúveis podem passar Necessita de um transportador Fármacos se movem a favor de um gradiente de concentração Quando um fármaco se liga ao transportador, o transportador muda de conformação e joga o fármaco para o outro lado 6

7 Necessita de um transportador Fármacos se movem contra um gradiente de concentração Quando um fármaco se liga ao transportador, o transportador muda de conformação e joga o fármaco para o outro lado, porém esse processo necessita de energia Endocitose Fármaco é englobado pela membrana celular, mediante sua invaginação, seguida de seu estrangulamento, formando-se vesículas na membrana que migram para o interior da célula. Fagocitose Substâncias englobadas são sólidas. Pinocitose Substâncias englobadas são líquidas 7

8 Lipossolubilidade Hidrossolubilidade Estabilidade Química Peso molecular pka, grau de dissociação e forma molecular 8

9 Membrana plasmática: bicamada lipídica Fármacos lipossolúveis atravessam a membrana plasmática mais facilmente (CUIDADO!) Atravessar entre as células é possível se o fármaco for pequeno, a maioria é muito grande e precisa atravessar através A lipossolubilidade é definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e a fase oleosa C org C aq K = C org C aq K = C org C aq Fase orgânica: clorofórmio Fase aquosa: água Adicionar o fármaco, misturar e deixar decantar. Dosar o fármaco em cada uma das fases Quanto maior o coeficiente de partição, mais lipossolúvel é o fármaco 9

10 O fármaco é absorvido quando existe na membrana algum sistema de transporte específico ou canais e poros hidrofílicos Também pode atravessar a membrana, porém o processo é lento e não muito eficaz A molécula precisa ser estável no meio onde é administrada Se for administrada via oral, deve ser estável no ph estomacal e intestinal 10

11 Moléculas menores conseguem passar entre as células Moléculas menores apolares são mais bem absorvidas que moléculas maiores apolares Moléculas com peso molecular superior a 100 atravessam as membranas biológicas por difusão passiva com dificuldade Os fármacos, na sua maioria, são eletrólitos fracos, com as propriedades de bases e ácidos fracos que se ionizam parcialmente Em solução apresentam uma parte ionizada e uma parte não ionizada Essa dissociação depende do ph do meio H 2 CO 3 HCO H + A parte não-ionizada (forma molecular) é menos polar e, portanto, mais lipossolúvel que a parte ionizada. Membranas biológicas possuem bicamada lipídica, portanto a parte nãoionizada, do ácido ou base, é mais facilmente absorvida 11

12 H 2 CO 3 HCO H + K = [HCO 3- ] + [H + ] [H 2 CO 3 ] K é a constante de dissociação após o equilíbrio A constante de ionização pode ser indicada sob a forma de seu logaritmo negativo, sendo representado por pk (pk = - log K) A letra p representa log (base 10) da constante de dissociação. K então é substituído por pk ou por pk a que vai ser o logaritmo negativo da constante de ionização de um ácido ou uma base pka é igual ao ph quando metade da concentração do fármaco se encontra na forma ionizada e metade na forma molecular. ph do estômago = 2 Se o pka de um fármaco for 2 quer dizer que, no estômago, metade do fármaco vai estar na forma ionizada e metade na forma molecular 12

13 Se um fármaco com pka acima de 2 está no estômago (ex.: pka = 5) ele está mais na forma ionizada Se um fármaco com pka abaixo de 2 está no estômago (ex.: pka = 1) ele está mais na forma molecular C 8 H 7 O 2 COOH C 8 H 7 O 2 COO - + H + Aspirina Ânion de Próton neutra aspirina 13

14 Quanto menor o valor do pka mais ácido é o fármaco No estômago: Fármaco ácido: está mais na forma molecular Fármaco básico: está mais na forma iônica No intestino: Fármaco ácido: está mais na forma iônica Fármaco básico: está mais na forma molecular FármacoH Fármaco - + H + O fármaco é absorvido só na forma molecular, e não na forma iônica O pka influencia na dissociação: se na forma molecular ou iônica Responda V ou F 1. Só fármacos ácidos são absorvidos no estômago 2. Fármacos ácidos são mais bem absorvidos no estômago, mas são também absorvidos no intestino Cuidado: O fármaco permanece pouco tempo no estômago. Intestino é especializado em absorção: grande, possui vilosidades e microvilosidades. Mesmo se o fármaco ficar mais na forma molecular no estômago, ele tende a ser melhor absorvido no intestino porque passa mais tempo lá, embora a velocidade de absorção no estômago seja rápida 14

15 Dependendo da via escolhida o fármaco pode ser mais rapidamente ou menos rapidamente absorvido Exemplo: via cutânea absorção ruim Via intramuscular absorção rápida Via oral absorção média a demorada Via sublingual absorção ultrarápida 15

16 Dependendo da formulação, dos excipientes utilizados, os fármacos são mais rapidamente ou menos rapidamente absorvidos Soluções são absorvidas mais rapidamente que comprimidos e suspensões Suspensões são absorvidas mais rapidamente que comprimidos Drágeas de liberação controladas são absorvidas mais lentamente que comprimidos comuns. 16

17 Fatores que podem influenciar a absorção (relacionados ao paciente) ph do meio Conteúdo gástrico Esvaziamento gástrico Área de absorção e fluxo sanguíneo Doenças Repouso Considerar se o fármaco está no intestino ou no estômago Estômago está mais ácido na presença de alimentos Estômago cheio fármaco fica muito tempo no estômago, demora a chegar no intestino (principal órgão de absorção) Interação com alimentos. Ex.: Tetraciclina forma complexo com cálcio presente nos alimentos e não é absorvida 17

18 Há fármacos que aceleram ou diminuem o esvaziamento gástrico. Metoclopramida acelera o esvaziamento gástrico administrar fármaco junto com metoclopramida faz o fármaco chegar mais rápido no intestino acelera a absorção 18

19 Quanto maior a área de absorção, mais rápida a absorção Área de absorção intestinal é muito maior que a estomacal Quanto mais perfundido (muitos vasos fluxo sanguíneo alto), maior a absorção Intestino, pulmões, cérebro, rins, músculo são altamente perfundidos Pele e ossos têm baixo fluxo sanguíneo Fibrose cística: doença congênita onde diversos tecidos vão fibrosar, entre eles, o intestino: síndrome da má absorção Cirurgia de emagrecimento tira parte do intestino diminui absorção de certos fármacos Metabolismo lento absorção lenta Pacientes hospitalizados, na UTI, geralmente estão com o metabolismo lento Atletas metabolismo acelerado podem ter absorção mais rápida 19

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