Objetivos. Farmacocinética. Farmacocinética. Princípios Farmacocinéticos
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- Ian Canela Amarante
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1 Objetivos Princípios Farmacocinéticos Marcos Moreira Absorção, distribuição, metabolismo e excreção de fármacos. Metabolismo de primeira passagem. Meia-vida plasmática. Concentração no estado de equilíbrio. Tipos de cinéticas de fármacos. Farmacocinética O que o fármaco fará com o organismo? O que o organismo fará com o fármaco? Farmacocinética Ciência que estuda o modo como os processos ADME determinam o destino das moléculas dos fármacos dentro do organismo vivo.
2 Farmacocinética Para que os processos cinéticos aconteçam, moléculas dos fármacos precisam ser capazes de atravessar barreiras biológicas... membrana plasmática das células, endotélio das paredes dos vasos capilares, membranas mucosas... Absorção É o primeiro dos processos cinéticos. Para que ocorra, o fármaco precisa primeiramente ser introduzido ou administrado ao organismo. Vias de Administração Fármacos são normalmente administrados sistemicamente ou topicamente. A via sistêmica mais conveniente e aceitável é a... Vias de Administração Todas as diversas vias têm suas indicações, vantagens e desvantagens.
3 Via Oral (pela boca, per os, PO) Fórmulas orais de fármacos são confeccionadas para permitir que o fármaco ativo se dissolva na luz do TGI. Formas de administração líquidas são absorvidas mais facilmente. Via Oral Intestino delgado é o sítio primário de absorção de fármacos administrados PO. Via Oral A partir do intestino delgado e do estômago, as moléculas dos fármacos precisam atravessar uma série de membranas biológicas e barreiras para alcançar a circulação porta hepática. primeira passagem pelo fígado Via Oral O sangue que entra na circulação porta se move pela veia porta,... Fígado veia cava inferior lado direito do coração circulação pulmonar lado esquerdo do coração circulação sistêmica...
4 Efeito de Primeira Passagem Eliminação pré-sistêmica de um fármaco durante a primeira passagem pelo fígado. Efeito de Primeira Passagem Alguns fármacos são eliminados com muita eficácia pelo fígado ou parede intestinal. Quantidade que chega à circulação sistêmica pode ser consideravelmente menor do que a absorvida. Efeito de Primeira Passagem Reduz biodisponibilidade do fármaco mesmo quando ele é bem absorvido no intestino. Injeção intravenosa (IV) A injeção de fármacos nas veias periféricas ou por meio de cateteres venosos centrais, evita completamente a necessidade de absorção do fármaco.
5 Injeção intravenosa (IV) Muito útil para fármacos com meia-vida curta de eliminação e para fármacos que requerem uma titulação mais cuidadosa de suas doses... infusões intravenosas contínuas. Injeção intravenosa (IV) Fornece o melhor controle possível sobre a dose que está sendo administrada ao paciente!!! Injeção intravenosa (IV) É útil quando a absorção pelos tecidos está comprometida ou quando há necessidade de resposta imediata. < 1 minuto (20 seg.) para se misturar suficientemente com o volume de sangue circulante. Homework Via sublingual e bucal. Via retal. Mucosa nasal e pulmonar. Injeção intra-arterial. Injeção intramuscular e subcutânea. Injeção intradérmica. Via transdérmica e administração tópica.
6 Absorção Quanto mais facilmente as moléculas de fármacos atravessarem as membranas ou barreiras, melhor o fármaco será absorvido. Membranas Plasmáticas A permeabilidade seletiva permite que existam diferenças na composição dos LIC e LEC. Fosfolipídios Os grupos polares fazem fronteira com as duas fases aquosas (os meios IC e EC). As caudas hidrofóbicas constituem a fase lipídica da membrana. Lipossolubilidade Fármacos lipossolúveis tendem a penetrar barreiras mais facilmente.
7 Tamanho A maioria dos fármacos apresentam geralmente massas moleculares muito baixas (> 500). Ionização A maior parte dos fármacos é de ácidos ou bases fracas. ph do meio ao redor determina o nível em que as moléculas dos fármacos presentes nesse meio serão ionizadas. Absorção Vias pelas quais moléculas de fármacos podem atravessar a membrana plasmática: Difusão passiva simples. Difusão facilitada. Transporte ativo. Capacidade de se dissolver Fármacos que são altamente hidrossolúveis não conseguem se difundir através da fase lipídica da MP. Não serão absorvidos significativamente pelo TGI (aminoglicosídeos).
8 Superfície de absorção Quanto maior a área de superfície disponível para absorção do fármaco, melhor será a absorção real. intestino delgado; membranas respiratórias. esvaziamento gástrico diminuído. Perfusão Quando a perfusão da pele e do tecido adiposo é precário, um adesivo transdérmico ou uma injeção SC podem ser ineficientes. Biodisponibilidade Sistêmica Fração (ou porcentagem) da dose administrada oralmente que, de fato, alcança a circulação sistêmica. Para a injeção intravenosa, a biodisponibilidade é de 100% (ou 1,0). Outras vias estão associadas com frações menores que 1,0. Distribuição Segundo dos 4 processos cinéticos.
9 Distribuição É o movimento das moléculas do fármaco a partir da circulação. Distribuição As moléculas do fármaco são transportadas na sua forma livre ou ligadas a proteínas plasmáticas. Distribuição Moléculas em sua forma livre são farmacologicamente ativas e capazes de atravessar membranas. Distribuição Moléculas que estão ligadas a proteínas plasmáticas são farmacologicamente inativas e não podem sair da circulação sem antes ser liberadas de suas ligações.
10 Distribuição A varfarina é um bom exemplo de um fármaco que aparece quase completamente ligado a proteínas plasmáticas (até 98%). Distribuição Órgãos que recebem porcentagem maiores do DC total receberão também inicialmente porcentagens maiores das doses do fármaco absorvido... Distribuição Pulmões recebem 100% do débito do VD. Em repouso, 80% do débito do VE são distribuídos entre cérebro, miocárdio, glândulas adrenais, tireoide, fígado e rins. Durante os últimos estágios da gestação, o útero e a placenta podem ser incluídos. Metabolismo Terceiro dos 4 processos cinéticos. Exceto pelo efeito de primeira passagem, os fármacos são metabolizados depois de terem sido absorvidos e distribuídos.
11 Metabolismo Fígado é o órgão primário responsável pelo metabolismo dos fármacos (ou biotransformação) no organismo!!! Metabolismo Podem participar do metabolismo: pulmões, rins, pele, córtex adrenal, cérebro e intestinos. Metabolismo O metabolismo do fígado basicamente causa a biotransformação das moléculas de fármacos em produtos metabólicos (metabólitos) mais polares e hidrossolúveis. Fases da Biotransformação Fase I: as reações têm por objetivo exibir ou inserir grupos funcionais que produzem mais metabólitos polares e hidrossolúveis, que são menos ativos. oxidação é a mais comum podendo ocorrer redução e hidrólise.
12 Fases da Biotransformação Sistema de enzimas do citocromo P450. Enzimas hepáticas que metabolizam fármacos. Enzimas CYP. Pode acelerar acentuadamente o metabolismo hepático de fármacos. Fases da Biotransformação Fase II: reações de conjugação. Um conjugado endógeno é unido ao grupo polar adicionado na fase I. são eliminados mais facilmente. Fases da Biotransformação Metabólitos conjugados na fase II levam à formação de produtos inativos e polares (altamente ionizados). morfina-6-glicuronídeo: metabólito ativo. produz menos EA de náuseas e vômitos provavelmente devido sua maior polaridade (falhe em alcançar os centros do vômitos). Biotransformação Fármacos podem ser tomados na sua forma inativa (pró-fármacos) e ser biotransformados em metabólitos ativos pelas reações da fase I. enalapril (pró-fármaco) = enalaprilate (metabólito ativo).
13 Taxa de Biotransformação Certos fármacos podem agir como indutores ou inibidores das enzimas microssomais do fígado. podem aumentar ou diminuir a taxa à qual outros fármacos são biotransformados pelo fígado. Excreção É o último dos 4 processos cinéticos. Fármacos podem ser excretados pelos pulmões, TGI, rins e em secreções corporais como saliva, lágrimas e suor. Excreção Biliar Fígado age como órgão excretor para substâncias altamente polares (hidrossolúveis) com massas moleculares de 300 a 350. Ciclo Entero-Hepático Bactérias do intestino delgado podem hidrolisar novamente os metabólitos conjugados, depois de sua excreção biliar para o intestino.
14 Ciclo Entero-Hepático A hidrólise tornará esses metabólitos novamente mais hidrossolúveis. facilitando sua reabsorção para a corrente sanguínea. Excreção Renal Fármacos são excretados na sua forma original não modificada ou na forma de seus metabólitos polares e hidrossolúveis. Filtração glomerular. Secreção tubular ativa. Reabsorção tubular passiva. Farmacocinética Aplicada Farmacocinética Aplicada Os processos farmacocinéticos determinam como o organismo lidará com os fármacos uma vez que sejam introduzidos.
15 Meia-vida de eliminação (t 1/2 ) Tempo necessário para que a concentração plasmática do fármaco seja reduzida em 50%. Vários fatores podem prolongar a t 1/2 de um fármaco... Cinéticas de Eliminação CE de primeira ordem. CE de ordem zero. Cinética de Primeira Ordem Processos de biotransformação e de excreção não ficarão saturados. Uma fração constante do fármaco é eliminada em cada unidade de tempo (cinética dose-independente). Cinética de Primeira Ordem É a cinética de eliminação da maioria dos fármacos que possui valor terapêutico.
16 Cinética de Doses Múltiplas Fármacos que exibem cinética de primeira ordem que são administrados em doses múltiplas e contínuas, irão gradativamente se acumular no organismo até que o platô de concentração seja atingido. Estado de Equilíbrio Esse platô de concentração (ou nível sérico constante) é um estado durante o qual a taxa de absorção de um fármaco é igual à sua taxa de eliminação. Estado de Equilíbrio Uma concentração plasmática mais ou menos constante pode, portanto, ser mantida. Essa concentração é chamada de concentração no estado de equilíbrio de um fármaco (C ss ). C ss O tempo necessário para que a C ss seja atingida é uma função da t 1/2 do fármaco em questão. Na prática, os processos de primeira ordem requerem cerca de 4 ou 5 vezes a t1/2 do fármaco para se completar. C ss : concentration at steady state
17 t 1/2 & C ss C ss 4-5 vezes a t 1/2 do fármaco para atingir a C ss. Em geral, o tempo requerido para atingir a C ss é independente da dose, velocidade ou frequência de administração. Cinética Linear Cinética Não-Linear Velocidade de eliminação é proporcional à quantidade do fármaco presente. da dose resulta em proporcional dos níveis plasmáticos. concentração dose Velocidade de eliminação é constante. independente da quantidade de fármaco presente. concentração dose
18 Cinética de Ordem Zero Cinética de Saturação Apresentam processos de eliminação do organismo que podem ficar saturados. Uma quantidade constante do fármaco é eliminada em cada unidade de tempo (cinética dose-dependente). heparina; fenitoína; etanol. Segue uma cinética linear até as enzimas estarem saturadas. aumento não proporcional dos níveis do fármaco. concentratção dose fenitoína Cinética de Saturação Aumento da dose necessária para atingir a faixa de C p alvo da fenitoína é muito menor que para um fármaco com cinética linear.
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