FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

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1 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Profa. Dra. Viviani milan Farmacocinética Definida como o estudo qualitativo e quantitativo dos processos de: Absorção Distribuição Metabolização Excreção 1

2 Biodisponibilidade É definida pela: Quantidade da droga ativa que chega na circulação sistêmica Extensão da absorção Metabolismo de primeira passagem Velocidade que isso ocorre Fatores farmacêuticos Absorção do TGI Biodisponibilidade Fase de distribuição: rápida redução das concentrações plasmáticas devido a distribuição para os tecidos Fase de eliminação: redução das concentrações plasmáticas devido a eliminação do fármaco Fase de absorção: Índice de absorção maior que o índice de eliminação Cmax: índice de absorção Igual ao índice de eliminação 2

3 Existe uma relação entre o efeito de uma droga e sua concentração plasmática. Parâmetros farmacocinéticos São valores que refletem um determinado processo, ou um conjunto de processos, sofrido pela droga no organismo. Os parâmetros farmacocinéticos são obtidos na sua maioria a partir da curva concentração plasmática X tempo. 3

4 Parâmetros farmacocinéticos Meia vida de eliminação (T1/2) tempo necessário para reduzir a quantidade de droga no plasma à metade Cmax - concentração plasmática máxima tmax tempo para atingir a concentração plasmática máxima ASC área sob a curva Obs: Cmax e Tmax são influenciados pela velocidade de absorção Parâmetros farmacocinéticos Taxa de absorção velocidade de absorção Extensão de absorção o quanto da droga foi absorvida Biodisponibilidade - fração da droga absorvida que chega intacta à circulação sistêmica Obs: Biodisponibilidade, Cmax e ASC constituem a proporção do fármaco que atinge a corrente sanguínea sistêmica 4

5 Parâmetros farmacocinéticos Volume de distribuição - medida do espaço aparente do corpo capaz de conter a droga Ligação às proteínas plasmáticas importante para drogas com alta ligação as proteínas (fenitoína, varfarina, tolbutamina) e em algumas situações como insuficiencia renal, hipoalbuminemia, ultimo trimestre da gravidez e RN. Depuração - medida da eficiência do corpo em eliminar irreversivelmente a droga Curva concentração plasmática X tempo. 5

6 Fatores que interferem na taxa de absorção Características do medicamento: Formulação Compressão do comprimido Excipientes Tamanhos das partículas Hidrossolubulidade Pka Coeficiente de partição Fatores que interferem na taxa de absorção Características do meio: Estômago / intestino Mecanismo de transporte Transporte ativo Difusão passiva Difusão facilitada Taxa de esvaziamento gástrico Motilidade intestinal Débito sanguíneo Interação com alimentos 6

7 Fatores que interferem na distribuição Ligação à proteínas plasmáticas Drogas ácidas albumina Drogas básicas globulinas e glicoproteínas Interações medicamentosas: algumas drogas podem ser deslocadas Patologias: na inflamação aumentam as glicoproteínas Ligação saturável: clofibrato Metabolismo das drogas Ocorre na maioria no fígado e intestino. Fase I: reações de oxidação, redução e hidrolise efetuadas na maioria das vezes pelo Cit P 450. Ex: CYP1, CYP2 e CYP3 Fase II: processo de conjugação como sulfatação, glicuronidação, metilação e acetilação. Produtos finais são mais hidrossolúveis Geralmente farmacologicamente inativos 7

8 Maneiras que o metabolismo altera uma droga Fatores que afetam o metabolismo Genéticos Fluxo sanguíneo hepático Hepatopatias Idade Idosos e RN apresentam menor metabolização Interação com outras drogas: Inibidores enzimático Indutores enzimáticos 8

9 Fatores que afetam o metabolismo Inibição do citocromo P450 Cloranfenicol: fenitoína, tolbutamina, varfarina Cimetidina: diazepam, propranolol, varfarina Izoniazida: fenitoína Inibição enzima específica Alopurinol xantina oxidase azotropina Carbidopa dopa descarboxilase ---- L-DOPA Dissulfiram aldeído desidrogenase --- alcool Fatores que afetam o metabolismo Indutores enzimáticos: aumentam a quantidade de retículo endoplasmático no hepatócito Aumentam o conteúdo citocromo P450 Griseofulvina: varfarina Barbitúricos: clorpromazina, corticóides, anticoagulantes, cumarina, anticoncepcionais orais, fenitoína Rifampicina: anticoagulantes, anticoncepcionais Fenitoína: corticóides, anticoncepcionais, anticoagulantes Erva de São João: carbamazepina, ciclosporina Carbamazepina: fenitoína, anticoncepcionais orais 9

10 Excreção dos fármacos Principalmente pelos rins, envolve 3 processos: Filtração glomerular A extensão da filtração glomerular é diretamente proporcional à taxa de filtração glomerular e a porcentagem de droga livre no plasma. A taxa de filtração glomerular é relacionada com o clereance de creatinina Reabsorção tubular Secreção tubular ativa Processos Farmacocinéticos Irreversíveis Absorção - transporte por membranas (difusão lipídica, transporte por carreadores) Metabolismo - atividade enzimática Excreção - passagem por membranas ou transportadores 10

11 Processos Farmacocinéticos Reversíveis Distribuição passagem por membranas, ligação a diferentes estruturas T1/2 (meia vida; half-life ) Importante para: Interpretação dos efeitos terapêuticos ou tóxicos Duração do efeito esperado Regime posológico A [ ] sanguínea da droga pode elevar-se ou diminuir conforme o equilíbrio entre a administração e eliminação 11

12 C max C max (concentração plasmática máxima) Obtida diretamente da curva concentração plasmática-tempo t max t max (yempo para chegar à C max ) Obtido diretamente da curva concentração plasmática-tempo Taxa e extensão de biodisponibilidade Área sob a curva (ASC) A ASC descreve a concentração da droga na circulação sistêmica em função do tempo (de zero a infinito). Reflete a exposição do corpo à droga 12

13 Taxa de absorção (velocidade, rate ) Taxa de absorção = velocidade de absorção varia conforme a via de administração via intramuscular absorção mais rápida via oral absorção mais lenta Extensão de absorção A extensão indica a quantidade absorvida. Via oral A extensão indica a quantidade da droga que foi absorvida pela mucosa do trato gastrintestinal. Biodisponibilidade (F) - fração da droga (não modificada) que atinge a circulação sistêmica após administração por qualquer via. 13

14 Quais parâmetros de alteram se houver mudanças ou na velocidade ou extensão de absorção ou na biodisponibilidade de uma droga? Cmax, tmax, AUC, Extensão de absorção Extensão de absorção influi C max AUC Taxa de absorção Velocidade de absorção influi t max C max Taxa de absorção Para uma mesma quantidade absorvida, quanto mais lenta a absorção, maior o tmax e menor o pico plasmático (Cmax). 14

15 Volume de distribuição Parâmetros relacionados à fase de distribuição Medida do espaço aparente do corpo capaz de conter a droga Volume de Distribuição (L) Vd = quantidade de droga no corpo concentração plasmática da droga 15

16 Volume de Distribuição A First Course in Pharmacokinetics and Biopharmaceutics David Bourne, Ph.D. 16

17 Volume de distribuição Volume de Distribuição (L) Como e quando pode ser medido o volume de distribuição? Vd = quantidade de droga no corpo concentração plasmática da droga exemplo: quantidade da droga dada = 500 mg por extrapolação C plasm = 12 g/ml Vd = 500 mg = 41,7 litros 0,012 mg/l 17

18 O que determina o volume de distribuição de uma droga? Características da droga: lipossolubilidade ou hidrossolubilidade, estado de ionização, capacidade de ligação aos tecidos. Características do indivíduo tamanho corpóreo, sexo, teor de gordura, patologias (edema), proteínas plasmáticas O que pode alterar o volume de distribuição em uma dada pessoa? Constituição física: teor de gordura (obesidade; homem e mulheres) tamanho corpóreo Idade: crianças maior proporção de água corpórea, menor quantidade de proteínas plasmáticas idosos menor proporção de água corpórea, menor massa muscular, maior proporção de gordura 18

19 O que pode alterar o volume de distribuição em uma dada pessoa? Patologias: Problemas cardiovasculares (alteração de perfusão de tecidos, alteração de atividade renal) Problemas renais (edema) Influência do teor de gordura no volume de distribuição Drogas com diferentes coeficientes de partição óleo/água Teor de gordura normal água total do corpo = 70% do peso obeso água total do corpo = 50% do peso 19

20 Parâmetros relacionados à fase de eliminação Depuração (Clearance) depuração renal depuração hepática (metabolismo e excreção biliar) 20

21 Clearance (CL) (ml/min) Descreve a eficiência de eliminação irreversível da droga do corpo Clearance sistêmico clearance total Os principais órgãos que conseguem retirar a droga do organismo são os rins e o fígado. CL sistêmico = CL renal + CL hepático + CL outros Clearance (CL) (ml/min) volume de sangue a partir do qual a droga pode ser completamente removida na unidade de tempo O clearance não indica o quanto da droga está sendo eliminada, mas sim, o volume de plasma que está sendo limpo. Clearance renal fluxo sanguíneo renal fluxo Clearance hepático fluxo sanguíneo hepático filtração glomerular secreção tubular reabsorção tubular capacidade intrínseca atividade enzimática atividade biliar 21

22 Clearance: Retira sempre uma porcentagem da droga do sangue, portanto, limpa sempre um mesmo volume, independentemente da concentração da droga Taxa (velocidade, rate ) de eliminação: Varia com a concentração plasmática da droga. Quanto mais entra no órgão extrator mais será retirado (mas sempre a mesma fração por ml). O que determina o clearance de uma droga? Características da droga Características do indivíduo: atividade do órgão excretor: Atividade enzimática, fluxo sanguíneo, transportadores 22

23 O que pode alterar o clearance da droga em uma dada pessoa? Patologias: problemas cardiovasculares (alteração de perfusão renal ou hepática, alteração de atividade renal) problemas renais ou hepáticos Idade: crianças atividade renal e hepática não estão maduras idosos menor atividade renal e hepática Interações medicamentosas: alteração da atividade enzimática, competição por carreadores 23

24 A meia vida é o tempo requerido para que a concentração plasmática da droga se reduza à metade. MEIA VIDA (t 1/2 ) 50% de decréscimo (conc. = 50) 50% de decréscimo (conc. = 25) 50% de decréscimo (conc. = 12,5) Depois de aproximadamente 4 meias vidas, a eliminação está cerca de 94% completa. T1/2 de eliminação (h) t 1/2 não depende da concentração da droga t 1/2 = 0,693 K eliminação 24

25 T1/2 de eliminação (h) A meia vida é um parâmetro dependente e calculado a partir de outros, principalmente Vd e CL. Portanto sua alteração só ocorre se Vd e/ou CL mudarem. se Vd aumenta - se CL aumenta - t1/2 aumenta t1/2 diminui Quando a meia vida pode mudar? Alterações renais: Fluxo renal diminuído Problemas renais Alterações hepáticas: Mudanças de metabolismo Problemas hepáticos 25

26 Como calcular a meia vida? Meia Vida ( t 1/2 ) t 1/2 = 0,693 X Vd Cl Parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos de algumas drogas Droga dispon. ligação depuração vol. de meia conc. conc.. oral plasm. (L/h/70 distrib. vida eficaz tóxica. (F) (%) (%) kg) (L/70kg) (h) Acetaminofen mg/L >0,3g/L Ac. Salicílico , mg/ml >200mg/mL Carbamazepina , mg/ml >9 mg/ml Ciclosporina ,6 85 5,6 200 ng/ml >400ng/L Cloroquina ng/m l >250ng/mL Digoxina ng/ml >2 ng/ml Imipramina ,2 g/ml >1mg/L Indometacina ,4 18 2,4 1mg/L >5mg/L Lidocaína ,4 77 1,8 3mg/L >6mg/L Nortriptilina ng/ml >500 ng/ml 26

27 Esquemas posológios Objetivo dose ideal que leve à concentração sanguínea ideal que leve ao efeito terapêutico ideal Conforme o que se deseja, isso pode ser conseguido com: Dose única uma só dose é suficiente para o que se deseja (ex: analgésico para dor de cabeça) ou pode ser necessário o esquema de: Doses múltiplas ou Infusão endovenosa quando é necessário um tempo maior para que o efeito se manifeste e seja atingido o sucesso terapêutico Margem de segurança 27

28 Dose única Dose = C eficaz x Vd ex: C eficaz = 10µg/L Vd = 20L ex: se é desejado obter uma concentração plasmática de 10µg/L e o Vd é 20 L, será necessário dar 200mg da droga. Dose = 10µg/L x 20L = 200 µg Para a via oral tem que ser considerada a biodisponibilidade (F) Dose x F = C eficaz x Vd Dose = ou C eficaz x Vd F Ex: se F for 0,5 Dose = 10µg/L x 20L = 400 µg 0,5 INFUSÃO ENDOVENOSA ou DOSES MÚLTIPLAS Objetivo Manutenção da droga na faixa terapêutica desejada (Css) por longos períodos conforme a droga é dada, ela irá sendo eliminada. quando a quantidade dada for igual a quantidade eliminada estado de equilíbrio dinâmico da droga no organismo taxa de administração deve ser igual à taxa de eliminação. (taxa de entrada) (taxa de saída) 28

29 Infusão endovenosa taxa de administração = taxa de eliminação 29

30 Infusão endovenosa taxa de administração = taxa de eliminação taxa de eliminação= Cl x CA taxa de administração = CL x Css Exemplo: paciente asmático deverá ser medicado com teofilina. O nível sanguíneo terapêutico ideal é conhecido, sendo de 10 mg/l. A depuração da teofilina em condições normais é de 2,8L/h. A droga será dada por infusão endovenosa, portanto F=1. taxa de administração = CL x CA = 2,8 L/h/kg x 10 mg/l = 28 mg/h portanto será necessário infundir 28 mg por hora. CA= concentração arterial (que chega ao órgão excretor. No caso será a Css (que é o que se quer manter chegando ao órgão excretor Doses múltiplas A partir do exemplo anterior: infusão de 28 mg/h em 24h será infundido 672mg totais. é a dose diária para se manter o nível de 10mg/L. A cada hora é necessário dar 28mg 6 horas 168mg 8 horas 224 mg 12 horas 336 mg 24 horas 672 mg Dose de manutenção = taxa de administração x intervalo entre doses = 28 mg/h x 12h = 336 mg 30

31 Planejamento de esquemas posológicos Dose de ataque: Quantidade do fármaco que estaria presente no organismo se a dose de manutenção fosse administrada por período suficiente para atingir o estado de equilíbrio. Dose de Ataque = [ ] Eficaz X vol aparente de distribuição DA = Css X Vd F Para via oral deve-se considerar a biodisponibilidade (F) F Planejamento de esquemas posológicos Dose de manutenção: Administração da dose de manutenção corresponde a metade da dose de ataque. Css = F X D Cl X T DM = Css X Cl F F = biodisponibilidade D = dose Cl = clearence T = intervalo das doses Para via oral deve-se considerar a biodisponibilidade (F) 31

32 Intervalo de administração Regra geral: O intervalo entre duas tomadas tem o valor de T 1/2 32