Hipotermia terapêutica para recém nascidos com EHI moderada ou grave: da pesquisa à pratica clinica. Dr Guilherme M Sant Anna, MD, PhD, FRCPC

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1 Hipotermia terapêutica para recém nascidos com EHI moderada ou grave: da pesquisa à pratica clinica Dr Guilherme M Sant Anna, MD, PhD, FRCPC

2 Asfixia perinatal 0.7 a 1.2 milhões de crianças/ano são afetadas em todo mundo. Grande número de cças com sequelas Taxas de comprometimento do desenvolvimento ajustado por idade e por ano decorrentes de Asfixia Perinatal e Trauma ao nascimento / país (por 100,000 habitantes). 2

3 Asfixia Perinatal

4 HIPOTERMIA TERAPEUTICA 2013

5 HIPOTERMIA TERAPEUTICA Mortalidade ou Problema do Desenvolvimento

6 HIPOTERMIA TERAPEUTICA Mortalidade

7 Evidencia de insulto hipoxico isquemico Acidemia fetal ou neonatal (ph ou BE) no sangue do cordao ou na primeira hora de vida (grave ou moderada) Presenca de evento sentinela + necessidade de resuscitacao mais intensa (Ventilacao e Apgar score)

8 Umbilical Cord Blood ph and Blood Gas Values (Term Newborns) a Infants of selected women with uncomplicated vaginal deliveries. b Infants of unselected women with vaginal deliveries. c Data shown as mean (SD). d Data shown as range with 2.5 or 97.5 percentile. e Cesarean delivery labor not stated.

9 Acidemia no sangue umbilical arterial Cord ph < 7.0 limite para acidemia significativa (Gilstrap, 1989; Goldaber, 1991). Casey, 2001

10 Cord Base Deficit Encefalopatia: (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2012) 10 % dos RNs com base deficit = - 12 to - 16 mmol/l 40 % daqueles com base deficit > - 16 mmol/l

11 Acidemia fetal Umbilical artery base deficit Neonatal Encephalopathy 4-12 mmol/l (n=116) mmol/l (n=58) >16 mmol/l (n=59) None 89% 72% 39% Minor 10% 19% 20% Moderate 1% 7% 29% Severe 0% 2% 12% Umbilical artery ph Clinical dysfunction Am J Obstet Gynecol, HIE 80% 60% 33% 12% Renal 60% 53% 26% 16% Cardiac 60% 60% 30% 18% Pulmonary 80% 47% 30% 12% None 20% 40% 48% 75% Am J Obstet Gynecol, 1992

12 A progressao do ph nascimento e o periodo neonatal imediato - importante fator prognostico. Risco de convulsoes durante as primeiras 24 h de vida reduzida em 5 x se cord ph < 7.2 normaliza dentro de 2 h apos parto (Casey, 2001).

13 Apgar Scores - 5 and 10 min 5- and 10-min Apgar scores baixos - associado com comprometimento neurologico. Varias causas para baixo Apgar, e a maior parte desses RNs nao desenvolvem paralisia cerebral Se 5-min Apgar 7, pouco provavel que hipoxia/isquemia peripartum seja a causa da paralisia cerebral

14 FATORES CONTRIBUEM (consistente com um evento peripartum agudo) Evento sentinela immediatemente ou antes trabalho de parto parto: Ruptura do utero, Descolamento de placenta grave, Prolapso de cordao e embolismo de liquido amniotico Collapso cardiovascular materno Placenta previa or hemorragia feto-maternal grave (Martinez-Biarge et al, 2012; Hartigan, 2013) Outros fatores de risco para acidose neonatal Meconium espesso, corioamnionite, e anestesia geral (Johnson, 2014; Maisonneuve, 2011)

15 Evento sentinela Isolado tem um valor preditivo para neonatal encefalopatia neonatal de apenas 10% (Martinez-Biarge, 2012).

16 17/05/

17 Encefalopatia Neonatal EN é uma resposta cerebral não específica à uma varidade de insultos A EHI representa somente cerca de 30% dos casos de encefalopatia neonatal Outras causas são: acidente vascular cerebral, infecção, inflamação, malformações cerebrais, doenças genéticas, problemas metabólicos, trauma, etc... 17

18 Exame neurológico (Sarnat modificado) Categoria Moderada Grave 1. Nível de consciência Letargia Estupor ou coma 2. Atividade espontânea Diminuída Nenhuma 3. Postura Flexão distal, completa extensão 4. Tônus Hipotonia (focal ou generalizada) 5. Reflexos primitivos 6. Sistema autonômico Decerebrado Flácido Sucção Fraco Ausente Moro Incompleto Ausente Pupilas Constrição Desviado, dilatado ou não reativo à luz Frequência Cardíaca Bradicardia Variável Respiração Respiração periódica Apnéia 18

19 Hipotermia terapêutica foi implementada em 2008 Dr Guilherme M Sant Anna, MD, PhD, FRCPC

20 Principios basicos - NRP Hipotermia e parte dos cuidados de rotina para RNs a termo ou proximo de termo com encefalopatia HI moderada a grave Deve ser feita em UTI s neonatais com expertise, equipamento, educacao, treinamento, e atraves de protocolos.

21 UTIs fazendo hipotermia devem ser capazes de ter: 1. Ventilacao mecanica; 2. Monitorizacao dos sinais vitais e bioquimica (blood gas) 3. Consulta neurologica e imagem cerebral (brain MRI); 4. Capacidade de detectar e monitorizar convulsoes com aeeg or EEG; 5. Follow-up do desenvolvimento neurologico a longo prazo

22 2014 Educar os hospitais da comunicade sobre a necessidade de se iniciar hipotermia Educar na identificacao precoce dos RNs de risco e na prevencao da hipertermia ou hipotermia acidental.

23 Hipotermia McGill (2008) Hipotermia corporal total Blanketrol II Protocolo do NICHD Neonatal Network para selecao de pacientes: criterios fisiologicos e neurologico ( ladder approach ) Neurologico: exame do Sarnat modificado Participacao da neurologia pediatrica, radiologia, grupo de segmento (follow-up clinic) 17/05/

24 Hipotermia McGill 35 Number of HIE infants No hypothermia Hypothermia 0 Pre 6 m 12 m 18 m 24 m 30 m

25 3.0 pacientes / ano 15.4 pacientes / ano

26 Problemas na implementação da hipotermia terapeutica 1. Reconhecimento e identificação do Rn com evidencia de insulto hipoxico isquemico e / ou encefalopatia hipóxico isquêmica. 2. Treinamento da equipe multidisciplinar (medicos, enfermagem, residentes) exame neurologico, interpretacao do aeeg 3. Apoio de especialidades como neurologia, radiologia, cardiologia, hemoterapia, nefrologia, servico social, etc Centro de referencia educacao dos hospitais comunitarios sobre como identificar e solicitar transporte o mais rapido possivel. 5. Controle da temperatura ou hipotermia durante transporte? 26

27 Problemas na implementação da hipotermia terapeutica 1. Reconhecimento e identificação do Rn com evidencia de insulto hipoxico isquemico 27

28 Reconhecimento da EHI Quem faz o exame neurológico? EHI é um diagnóstico relativamente raro Exame neurológico requer: Treinamento Distinção adequada de alterações da atividade e nível de consciência 28

29 Workshop on Cooling and Neurological Exam

30 Neurological Exam Certification for the Late Hypothermia and Optimizing Cooling Trials Seetha Shankaran MD Abbot Laptook MD

31 Sarnat modificado 6 categorias Objetivo final é de determinar 3 níveis de encefalopatia: Leve Moderada Grave

32 CATEGORIA MODERADO GRAVE 1. Nível de consciência 2 = Letárgico 3 = Stupor/coma 2. Atividade espontânea 2 = Atividade diminuída 3 = Nenhuma atividade 3. Postura 2 = Flexão distal, extensão completa 4. Tonus 2a = Hipotonia (focal or general) 2b = Hipertonia 5. Reflexos primitivos Sucção Moro 4 categorias = moderada 2 = Fraca ou morde 2 = Incompleta # 1, 2, 3 e 6 2 categorias = grave # 4 e 5 3 = Decerebrado 3a = Flácido 3b = Rígido 3 = Ausente 3 = Ausente 6. Sist. Nerv. Autonômico Pupilas Freq Cardíaca Respiração 2 = Constricção 2 = Bradicardia 2 = Respiração Periódica 3 = Desviada/dilatada/ ou não reativa ENCEFALOPATIA à luz 3 = FC variável MODERADA 3a = Em VM com resp. espont. 3b = Em VM sem resp. espont.

33 CATEGORIA MODERADO GRAVE 1. Nível de consciência 2 = Letárgico 3 = Stupor/coma 3 categorias = grave 2. Atividade espontânea 2 = Atividade diminuída 3 = Nenhuma atividade 3. Postura 2 = Flexão distal, extensão completa 4. Tonus 2a = Hipotonia (focal or general) 2b = Hipertonia 5. Reflexos primitivos Sucção Moro 3 categorias = moderada 2 = Fraca # 2, ou 3 morde e 6 2 = Incompleta # 1, 4 e 5 3 = Decerebrado 3a = Flácido 3b = Rígido 3 = Ausente 3 = Ausente 6. Sist. Nerv. Autonômico Pupilas Freq Cardíaca Respiração 2 = Constricção 2 = Bradicardia 2 = Respiração Periódica 3 = Desviada/dilatada/ ou não reativa ENCEFALOPATIA à luz 3 = FC variável GRAVE 3a = Em VM com resp. espont. 3b = Em VM sem resp. espont.

34 Convulsões: Exame neurológico - EHI encefalopatia moderada ou grave aeeg: (no mínimo 30 min de traçado) Paciente com exame neurológico moderado ou grave e aeeg normal hipotermia Paciente com exame neurológico normal e aeeg anormal 34

35 Sarnat Score Diariamente Resultado do aeeg Use de sedativos? Convulsões? Uso de anti-convulsivantes? Reflexos: gag? clônus? Assinaturas do residente e staff

36 Componentes do tratamento com Hora do início hipotermia Duração da hipotermia Temperatura mínima Taxa de re-aquecimento Fases da hipotermia Indução Manutenção Re-aquecimento Métodos de hipotermia: Corporal total Cabeça ( head cooling ) 36

37 Problemas na implementação: dos ECR para a beira do leito Temperaturas elevadas e EHI Cuidados durante o resfriamento Temperatura Balanço hídrico e eletrolítico Medicações Hipotermia durante transporte 37

38 Temperaturas elevadas em RNs com EHI RNs controles Temperatura corporal 38 C: CoolCap (Tr): 31% NICHD (Tes): 39% TOBY (Tr): 23% Pediatrics 2007; 119: Pediatrics 2008; 122: NEJM 2009; 361:

39 Análise de TC elevada no NICHD estudo Tes elevadas podem ocorrer durante o cuidado normal de RNs com EHI Um aumento de apenas 1 C - probabilidade significativamente maior de morte ou problemas do desenvolvimento Temperatura ótima durante cuidados de rotina? NRP 2010: normotermia e evitar hipertermia durante e após o nascimento 39

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41 Problemas na implementação: dos ECT para a beira do leito Riscos de resfriamento excessivo e efeitos de medicações 41

42 Temperature profile and outcomes of neonates undergoing whole body hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Shankaran S, Laptook AR, McDonald SA, Higgins RD, Tyson JE, Ehrenkranz RA, Das A, Sant Anna GM, Goldberg RN, Bara R, Walsh MC; for the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network Análise retrospectiva do Rns submetidos a hipotermia no estudo do NICHD. Objetivo: identificar as características dos Rns que tiveram episódios de queda da Tes abaixo de 32 C durante o tratamento com hipotermia. Pediatr Crit Care Med Apr

43 Perfil da temperatura dos Rns submetidos a hipotermia Fase de indução: 32 Rns tiveram episódios de Tes abaixo de 32 C Fase de manutenção: 10 Rns. Rns com PN abaixo do 25th percentil e/ou < 2500g: risco aumentado de resfriamento excessivo (< 32 C) durante a fase de indução e manutenção. Pediatr Crit Care Med Apr

44 Sub-análise do Rns submetidos a hipotermia. Te durante fase de indução da hipotermia entre aqueles que receberam fenobarbital antes do início da hipotermia e aqueles que não haviam recebido fenobarbital. Fenobarbital diminui atividade metabólica cerebral e a resposta termogênica ao frio Sant Anna G et al, J. Child Neurol,

45 Resultados Sant Anna G et al, J. Child Neurol,

46 Te durante indução Sant Anna G et al, J. Child Neurol,

47 Problemas na implementação: dos ECT para a beira do leito Riscos de balanco hidrico positivo 47

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50 Desvio dos protocolos Na practica o uso de HT tem sido diferente do que foi usado pelos ECR (por exemplo, IG > 35 sem, cooling C for 72 h iniciado <6 h de vida). Vermont Oxford Network Neonatal Encephalopathy Registry, somente 57% de 2,457 RNs resfriados preenchiam os criterios usados nos ECR. RNs resfriados fora dos criterios: 40% sem encefalopatia moderata ou grave ou convulsoes, 17% <35 sem IG 60% >6 h de vida. Embora HT seja uma terapia promissora, e disconcertante ver a propagacao de uma tecnologia sem estudo adequado como nos casos desses grupos Soll R. Neonatology, /05/

51 Resfriamento durante o transporte? Alguns desses RNs nao conseguem chegar a UTI < 6 h de vida

52 Vantagem: Resfriamento durante transporte Hipotermia iniciada 3 a 4 h mais cedo

53 Pratica que vem acontecendo Resfriamento passivo retirar a roupa e manter na unidade de calor radiante desligada Medidas de temperatura retal (termistor inserido pelo menos 5 cm), mesmo que essa nao seja a pratica do local Se possivel controlar a temperatura continuamente.

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55 Problemas: Resfriamento fora da UTI 1. Falta de equipamento adequado para monitorizacao da temperatura (risco de resfriamento excessivo ou ineficaz) 2. Falta de treinamento adequado para acessar o nivel de encefalopatia (risco de resfriamento desnecessario) 3. Nivel de encefalopatia muda com o tempo: incerteza na precisao quando o exame e feito logo apos o nascimento 4. Possivel comprometimento do exame neurologico na UTI quando o RN ja chega resfriado

56 Resfriamento durante Problema maior: transporte Resfriamento passivo ou manual sao metodos ineficazes para se atingir e manter a temperature desejada

57 Controle da temperatura durante transporte Ajustes manuais requerem trabalho de enfermagem intenso. Relacao enfermagem/paciente1:1 para se poder observar a temperatura e fazer ajustes necessarios (thermostat ou aplicar os gel packs).

58 Risco de overcooling The variable responses to cooling can result in overshoot below the target temperature, particularly during induction of hypothermia, further exacerbated if passive cooling is either unlimited or uncontrolled by continuous core temperature monitoring

59 Dados hipotermia durante transporte 1. Banco de dados na California examinar praticas durante transporte e as temperaturas na admissao nos centros que fazem HT (dados de > 90% dos RNs durante ano de 2010) 2. Resfriamento durante of transporte 87% dos RNs transferidos para HT foram resfriados durante o transporte a maioria inciada no hospital de referencia e continuado durante o transporte. 3. Modos de resfriamento usados: passivo (removal of exogenous heat sources) ou activo (application of gel packs or ice to the body). 4. Inicio da hipotermia no hospital de referencia aumento da % de RNs que comecaram HT <6 h de vida. 5. Entretanto, somente 44% dos RNs resfriados durante o transporte tiveram temperaturas corporais dentro a zona alvo quando da admissao nas UTIs. 6. Bco de dados nao tem informacao quanto aos criterios usados para se iniciar hipotermia Akula et al (2013)

60 Resfriamento durante transporte Um controle melhor da temperatura pode ser obtido com o uso de sistemas servocontrolados Hobson A, Air Med J Johnston ED, ADC Fetal Neonatal Ed O Reilly KM, Acta Paediatr 2011

61 Aug 2009 to 2010: 12 infants cooled during transport N=9 infants

62 Objetivo: Determinar se o controle da temperatura durnate o transporte e melhor quando se usa um sistema servo-controlado quando comparado a pratica padrao. Primary outcome: % de temperaturas na zona alvo (33-34C) durante transporte. Secondary outcomes: % RNs atigiram a temperatura alvo em qq momento durante transporte Tempo na temperatura alvo, % RNs na temperatura alvo na 1 hour apos inicio da hipotermia. J Pediatr 2015;166:856-61

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64 Resultados: 100 RNs 49 = control e 51 = intervencao. Primary: % of temperatures in target range Device: median 73% [IQR 17-88] vs Control: 0% [IQR 0-52], P <.001). Secondary: Mais RNs atingiram temp alvo durante o transporte usando o equipamento servo-controlado (80% vs 49%, P <.001), Tempo mais rapido para atingir (44 ± 31 min vs 63 ± 37 min, P =.04), % RNs na temperatura alvo na 1 hour apos inicio da hipotermia: servocontrolado = 71% vs 20%, P <.001. J Pediatr 2015;166:856-61

65 J Pediatr 2015;166:856-61

66 Sistemas de hipotermia para transporte CritiCool (MTRE, UK) Tecotherm (Tecotherm,Germany)

67 Estudo da qualidade do cuidado: Avaliar o controle de temperatura durante o transporte - Jun 2012 to 2014 Temperatura registrada em 93% dos pacientes nos centros de referencia e 98.5% na admissao na UTI.

68 Tipo de temperatura medida: Average temp Normothermia group Location Temperature Referring center 36.4 ± 0.9 C NICU 36.1 ± 0.9 C Average temp Hypothermia group Location Temperature Referring center 34.6 ± 1.5 C NICU 34.2 ± 1.1 C

69 Temperatura for a da zona alvo na admissao na UTI 32% com hipotermia passiva 41% com normotermia

70 Hipotermia for a da UTI: controle da temperatura Protocolos sao necessario Treinamento deve ser mandatorio: 1. Equipamento e tecnica adequada 2. Processo de consultacao e orientacao dado pelo centro de resfriamento : Antes de iniciar reduzir atrasos De forma continua manter a familiaridade com os protocolos e o equipmento.

71 Instituições que ainda não desenvolveram um programa de hipotermia devem ao menos manter vigilância constante para se evitar hipertermia! 71

72 Perspectivas Futuras Outras terapias em adição ao resfriamento (Xenon, Darbepoietina, Eritropoietina, etc...)

73 33-35 weeks

74 Obrigado!

75 Trial GA Eligibility criteria Evidence of Birth asphyxia Clinical evidence of Encephalopathy aeeg or EEG finding 1. NICHD, wks 1. Cord/1st-hr blood gas: ph 7, or base deficit 16 Moderate or Severe encephalopathy None OR on Modified Sarnat score 2. Cord/1st-hr blood gas: ph , base deficit , or Not available PLUS 1. acute perinatal event PLUS 2. Apgar at 10 min 5 or Continued assisted ventilation at 10 min of life 2. CoolCap, wks 1 criteria of: Mod to severe encephalopathy defined as = Abnormal background 1. Apgar at 10 min < 5 Lethargy, stupor or coma + 1 of: OR 2. Continued assisted ventilation at 10 min of life 1. Hypotonia Seizure 3. Cord/1st-hr blood gas: ph < 7 or 2. Abnormal reflexes (oculomotor or pupils) on aeeg base deficit 16 mmol/l 3. Absent or weak suck 4. Clinical seizures 3. TOBY, wks 1 criteria of: Mod to severe encephalopathy defined as = Abnormal background 1. Apgar at 10 min < 5 Lethargy, stupor or coma + 1 of: OR 2. Continued assisted ventilation at 10 min of life 1. Hypotonia Seizure 3. Cord/1st-hr blood gas: ph < 7 or 2. Abnormal reflexes (oculomotor or pupils) on aeeg base deficit Absent or weak suck 4. Clinical seizures 4. neo.neuro, wks 1 criteria of: Mod to severe encephalopathy defined as = Abn aeeg or EEG 1. Apgar at 10 min < 5 Lethargy, stupor or coma + 1 of: 2. Continued assisted ventilation at 10 min of life 1. Hypotonia 3. Cord/1st-hr blood gas: ph < 7 2. Abnormal reflexes (oculomotor or pupils) 4. Base deficit > 16 mmol/l at < 1 hr of life 3. Absent or weak suck 4. Clinical seizures 5. China, wks All criterias of: Mod to severe encephalopathy defined as = None 1. Apgar at 1 min 3 AND at 5 min 5 Lethargy, stupor or coma + 1 of: 2. Continued assisted ventilation at 5 min of life 1. Hypotonia 3. Cord blood gas: ph < 7 OR base deficit Abnormal reflexes (oculomotor or pupils) 3. Clinical seizures 6. ICE, wks 2 criteria of: Lethargy, stupor, coma, None 1. Apgar at 10 min < 5 abnormal tone, and/or seizures 2. Continued assisted ventilation at 10 min of life 17/05/ Cord ph < 7 OR 1st-hr blood gas: ph < 7 OR base deficit 12 75