SUMÁRIO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA:... 4 DÚVIDAS CLÍNICAS:... 5 GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA:... 5 OBJETIVO...

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2 SUMÁRIO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA:... 4 DÚVIDAS CLÍNICAS:... 5 GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA:... 5 OBJETIVO... 6 CONFLITO DE INTERESSE... 6 INTRODUÇÃO... 7 REFERENCIAS ANEXO I... 26

3 CÂNCER DE MAMA - TRATAMENTO COM RADIOTERAPIA DE INTENSIDADE MODULADA (IMRT) Autoria: Sociedade Brasileira de Radioterapia Participantes: Hanna SA, Marta GN, Gadia R. Elaboração final: 27 de fevereiro de 2014.

4 MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA: Esta diretriz seguiu padrão de uma revisão sistemática com recuperação de evidências baseada no movimento da Medicina Baseada em Evidências (Evidence-Based Medicine), em que a experiência clínica é integrada com a capacidade de analisar criticamente e aplicar de forma racional a informação científica, melhorando assim a qualidade da assistência médica. Utilizamos a forma estruturada de formular a pergunta sintetizada pelo acrônimo P.I.C.O., onde o P corresponde ao paciente portadores de câncer primário de mama, I de intervenção tratamento com radioterapia, C de comparação com radioterapia convencional e O de desfecho de segurança, a toxicidade e a efetividade. Através da elaboração de questões clínicas relevantes e relacionadas com a temática proposta, a partir da pergunta estruturada identificamos os descritores que constituíram a base da busca da evidência nas bases de dados: Medline - Pubmed; Embase - Elsevier; Lilacs - Bireme; Cochrane Library. Foram selecionados 18 estudos para responder às dúvidas clínicas (Anexo I).

5 DÚVIDAS CLÍNICAS: 1- Há superioridade na distribuição de dose na irradiação da mama com radioterapia de intensidade modulada (IMRT) em relação à radioterapia convencional e conformada? 2- Há menor toxicidade no emprego da radioterapia com intensidade modulada (IMRT) em relação à radioterapia convencional ou conformada para tumores primários de mama? 3- Há impacto em qualidade de vida que justifique a utilização da radioterapia com intensidade modulada (IMRT) quando comparado à radioterapia conformada e convencional? 4- Há diferença de efetividade, controle local ou sobrevida global entre as técnicas de intensidade modulada (IMRT), radioterapia conformada e radioterapia convencional? GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA: A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência C: Relatos de casos (estudos não controlados)

6 D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais. OBJETIVO Avaliar a técnica de radioterapia mais adequada para o tratamento dos pacientes com tumores primários de mama. CONFLITO DE INTERESSE Nenhum conflito de interesse declarado

7 INTRODUÇÃO O câncer de mama é a neoplasia maligna mais frequente (sem considerar tumores de pele não melanoma) e a principal causa de morte por câncer em mulheres 1. De acordo com dados do Instituto Nacional de Câncer, no Brasil, para o ano de 2012, estimou-se casos novos, o que corresponde a um risco estimado de 52 novos casos por mulheres 2. A mastectomia radical proposta por Halsted em 1894 foi o tratamento padrão para o câncer de mama independentemente de qualquer fator associado. Entretanto, nos últimos 50 anos, observou-se uma mudança na abordagem cirúrgica empregada, seguindo a tendência da conservação da mama, sem, contudo, deixar de oferecer segurança oncológica. Dentro desse racional, a adjuvância com radioterapia (RT) é

8 fundamental na abordagem de todas as pacientes com tumores in situ e invasivo inicial, submetidas à cirurgia conservadora e também naquelas que apresentam doença localmente avançada (tumor > 5 cm, mais de três linfonodos acometidos, entre outros). Do ponto de vista das técnicas de RT existentes, o planejamento convencional (2D) é realizado baseando-se em duas dimensões (uso de imagens planares como o raio-x) com o cálculo de distribuição de dose feito em um único plano (contorno) da paciente. Não se considera todo o volume irradiado, ou seja, a variação de dose fora deste contorno é ignorada (não há mensuração volumétrica exata da distribuição de dose). As combinações dos feixes de irradiação são simples e existe a necessidade de grande abrangência de margens a fim de se garantir cobertura completa do volume alvo de tratamento. Desta forma, estruturas críticas (órgãos de risco) são frequentemente incluídas no campo de tratamento, o que colabora sobremaneira para o aumento de toxicidade.

9 No final da década de 80, com o aprimoramento dos hardwares e dos sistemas de planejamento, foi possível a disponibilização de ferramentas capazes de auxiliar na avaliação de tratamentos que passaram ser totalmente tridimensionais (técnica conformada - 3D). Na RT 3D da mama, a distribuição de dose é calculada em todo o volume irradiado, com correções de inomogeneidade, considerando o contorno torácico da paciente em seus diferentes níveis. As medidas de volume de coração e pulmão que são irradiados pelas entradas de campo são conhecidas pelo cálculo dos histogramas de dose-volume. Esta é uma importante arma, pois auxilia na avaliação de quão homogêneo está o planejamento e mensura o quanto de dose cada órgão receberá durante todas as aplicações. Em última análise, é a ferramenta que se utiliza para definir se um tratamento é proibitivo pela chance alta de efeitos colaterais, ou se aceitável, pelo maior efeito poupador dos órgãos de risco.

10 Conforme já mencionado, a RT 3D é capaz de oferecer melhor distribuição de dose prescrita num volume-alvo. Entretanto, a deposição de dose nos tecidos com técnica 3D é praticamente a mesma da RT 2D. Assim, dentro da área terapêutica, a intensidade de radiação é a mesma dentro de cada feixe de tratamento, ou seja, a dose é uniformemente entregue no tumor e nos tecidos normais incluídos no alvo de tratamento. Com o intuito de aperfeiçoar a intensidade dos feixes não uniformes, desenvolveu-se a técnica da RT com a modulação da intensidade de feixe (IMRT). Para isso, utiliza-se um planejamento inverso que consiste na definição prévia dos órgãos de risco e dos volumes-alvo e quanto que cada estrutura deve receber de dose. Como desfecho se tem uma deposição de dose não uniforme dentro da área de tratamento que é alcançada com a segmentação dos campos em diversos subcampos. Para o caso do câncer de mama, onde a incidência dos feixes de tratamento é

11 disposta de maneira tangencial à parede torácica, os feixes convencionais acabam gerando distribuições de dose não homogêneas na mama, sobretudo nas regiões de menor espessura. Sendo assim, o local tratado carece de homogeneização da dose e, a IMRT, que normalmente permite deposição não uniforme da dose no alvo tratado, vem a oferecer justamente o contrário: a homogeneização da dose na mama. Importante ressaltar que, na prática, para o tratamento do câncer de mama com radioterapia, a denominação de IMRT engloba o uso de duas estratégias distintas: 1 o uso do planejamento inverso, conforme supracitado; 2 o uso do sistema de planejamento computadorizado, que é capaz de avaliar a distribuição de dose em todo o volume. Através da visualização das regiões de alta dosagem, a segmentação dos campos é realizada manualmente com blocos de

12 colimação ou colimadores de multifolhas, resultando em uma distribuição de dose mais homogênea (não há necessidade de utilizar planejamento inverso). EXTRAÇÃO DOS RESULTADOS 1- Há superioridade na distribuição de dose na irradiação da mama com radioterapia de intensidade modulada (IMRT) em relação à radioterapia convencional e conformada? A IMRT é a modalidade que apresenta a melhor cobertura de dose no alvo de tratamento (mama) quando comparada com as técnicas conformada e convencional 3,4 (B).

13 Além disso, a IMRT reduz significativamente as doses nos órgãos em risco. A diminuição da dose em mama contralateral pode ser de até 50%, o que pode reduzir a probabilidade de câncer de mama radioinduzido especialmente em mulheres jovens 3,4 (B).. O mesmo foi observado em relação a outras estruturas como coração e pulmões (ipsilateral e contralateral) o que pode estar associado a uma redução do risco de pneumopatia e cardiopatia crônica 7-14 (B). Esse benefício foi também demonstrado nas pacientes submetidas à mastectomia e radioterapia adjuvante de plastrão 3 (B). Recomendação: A radioterapia de intensidade modulada (IMRT) é a modalidade que apresenta superioridade na distribuição de dose na irradiação da mama.

14 2- Há menor toxicidade no emprego da radioterapia com intensidade modulada (IMRT) em relação à radioterapia convencional ou conformada para tumores primários de mama? A toxicidade relacionada com a radioterapia pode ser dividida temporalmente em duas sub-categorias: agudas e tardias. Ao comparar o IMRT com a radioterapia convencional ou conformada da mama, dois estudos tiveram como principal desfecho a toxicidade aguda: 1. Um estudo de fase III multicêntrico com 358 pacientes mostrou que as taxas de descamação úmida durante a radioterapia, assim como em até seis semanas após o tratamento foram 31,2% com IMRT e 47,8% com radioterapia convencional ou conformada (p=0,002) 15 (A).

15 2. Um estudo inglês recentemente publicado com cinco anos de acompanhamento mediano de 1145 pacientes tratadas, mostrou que o uso da IMRT reduziu os índices de telangiectasia (OR 0,58, IC 95% 0,36 0,92, p=0,021) 3 (B) 16 (A). Com relação à toxicidade tardia, é necessário um tempo de acompanhamento das pacientes de pelo menos cinco anos. Algumas séries institucionais reportam um baixo índice de toxicidade tardia relacionada ao tratamento irradiante: estudo com 7,5 anos de seguimento mediano reporta índices de toxicidade cutânea tardia grau II ou maior de 39% vs. 52% (p=0,004) com IMRT e radioterapia convencional, respectivamente 17 (D). As taxas de pneumonite, linfedema e de segunda neoplasia dentro do tempo de acompanhamento não foram estatisticamente diferentes entre os dois grupos 17 (D). Um estudo semelhante mostrou, em 4,7 anos de seguimento

16 mediano, que o uso da IMRT reduziu os índices de toxicidades tanto agudas como tardias, sendo que as taxas de edema mamário tardio grau II ou maior, de 6% versus 1% (p=0,009) 18 (B). Para as pacientes com mamas volumosas (volume > 1600cm 3 ) os ganhos da IMRT foram mais expressivos: edema mamário crônico (3% vs. 30%, p=0,007) e hiperpigmentação (3% vs. 41%, p=0,001) 18 (B). Recomendação: Há menor toxicidade aguda no emprego da radioterapia com intensidade modulada (IMRT) em relação à radioterapia convencional ou conformada para tumores primários de mama, principalmente na taxa de descamação úmida durante a radioterapia. A toxicidade cutânea tardia é menos prevalente com IMRT, com menor incidência para edema mamário crônico, hiperpigmentação, e telangiectasia. Esses ganhos são vistos também em mamas volumosas tratadas com a técnica.

17 3- Há impacto em qualidade de vida que justifique a utilização da radioterapia com intensidade modulada (IMRT) quando comparado à radioterapia conformada e convencional? A qualidade de vida é um desfecho de quantificação complexa e com várias incertezas, partindo da dificuldade de sua definição, e passando pela subjetividade de sua mensuração. Para o caso do tratamento do câncer de mama, a qualidade de vida foi avaliada em estudos utilizando-se de ferramentas específicas como questionários; ou através da avaliação cosmética das pacientes, intrinsicamente relacionada com a qualidade de vida e satisfação individual. Com relação à cosmese, esse desfecho foi avaliado em dois estudos aleatorizados como o desfecho principal em função do uso de IMRT.

18 mulheres fizeram a avaliação cosmética através de fotografias seriadas ao 1º, 2º, e 5º anos de acompanhamento. A taxa de mudança da aparência da mama foi de 58% vs. 40% (p=0,008) para radioterapia convencional e IMRT, respectivamente 4 (B). 2. Ilustrou uma redução do risco de piora da cosmese pela escala do RTOG em função do uso de IMRT de 68% (OR=0,68; IC 95%, 0,48 to 0,96; p=0,027) 3 (B) 16 (A). A avaliação de qualidade de vida diretamente através dos escores ou questionários foi feita no estudo, que avaliou as pacientes com dois questionários: o EORTC Quality of Life Questionnaire C-30 general module e o BR-23 module selfassessment. Durante o acompanhamento das pacientes, houve uma correlação significativa dos dois escores de qualidade de vida medidos com a presença de dor mamária e de radiodermite 15 (A).

19 Recomendação: A utilização da radioterapia com intensidade modulada (IMRT) reduz o risco da piora da cosmese. Para outros desfechos relacionados à qualidade de vida não há comprovações. 4- Há diferença de efetividade, controle local ou sobrevida global entre as técnicas de intensidade modulada (IMRT), radioterapia conformada e radioterapia convencional? Em três estudos randomizados fase III que compararam a RT convencional ou conformada com a IMRT, efetividade, controle local ou sobrevida global não foram os principais desfechos avaliados, pois essa hipótese não foi feita, já que as doses prescritas e os volumes irradiados foram os mesmos, independente da técnica

20 escolhida. Em um destes estudos, após cinco anos de seguimento mediano, a taxa de controle local no grupo de mulheres tratadas com IMRT e RT convencional em cinco anos foi de 98,6% e 97,4%, respectivamente (p=0.36) e a sobrevida global em cinco anos foi de 92,5% e 91,7%, respectivamente (p=0.88) 16 (A). Recomendação: A IMRT quando comparada com as técnicas de radioterapia convencional ou conformada da mama apresenta benefícios dosimétricos, de toxicidade e qualidade de vida não prejudicando o controle local e sobrevida global das pacientes.

21 REFERENCIAS 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, CA Cancer J Clin 2005; 55: Ministério da Saúde do Brasil. Estimativas para o ano de 2012 de número de casos novos e de óbitos por câncer em mulheres, segundo localização primária. Access on 7/22/2013. Available from: 3. Barnett GC, Wilkinson J, Moody AM, Wilson CB, Sharma R, Klager S, Hoole ACF, Twyman N, Burnet NG, Coles CE. A randomised controlled trial of forward-planned radiotherapy (IMRT) for early breast cancer: Baseline characteristics and dosimetry results. Radiother Oncol 2009;92: Donovan E, Bleakley N, Denholm E, et al. Randomised trial of standard 2D radiotherapy (RT) versus intensity modulated radiotherapy (IMRT) in patients prescribed breast radiotherapy. Radiother Oncol 2007;82:

22 5. Burmeister J, Alvarado N, Way S, McDermott P, Bossenberger T, Jaenisch H, Patel R, Washington T. Assessment and minimization of contralateral breast dose for conventional and intensity modulated breastradiotherapy. Med Dosim 2008;33: Bhatnagar AK, Brandner E, Sonnik D, Wu A, Kalnicki S, Deutsch M, Heron DE. Intensity modulated radiation therapy (IMRT) reduces the dose to the contralateral breastwhen compared to conventional tangential fields for primary breast irradiation. Breast Cancer Res Treat 2006;96: Landau D, Adams EJ, Webb S, Ross G. Cardiac avoidance in breast radiotherapy:a comparison of simple shielding techniques with intensitymodulatedradiotherapy. Radiother Oncol 2001;60: Johansen S, Cozzi L, Olsen DR. A planning comparison of dose patterns in organs at risk and predicted risk for radiation induced malignancy inthe contralateral breast following radiation therapy of primary breast using conventional, IMRT and volumetric modulated arc treatment techniques. Acta Oncol. 2009;48:

23 9. Stillie AL, Kron T, Herschtal A, Hornby C, Cramb J, Sullivan K, Chua B. Does inverse-planned intensity-modulated radiation therapy have a role in the treatment of patients with left-sidedbreast cancer? J Med Imaging Radiat Oncol 2011;55: Ercan T, Idem S, Alço G, Zengin F, Atilla S, Dinçer M, Okkan S. Dosimetric comparison of field in field intensity-modulated radiotherapy technique with conformal radiotherapy techniques in breast cancer. Jpn J Radiol 2010;28: Fong A, Bromley R, Beat M, Vien D, Dineley J, Morgan G. Dosimetric comparison of intensity modulated radiotherapy techniques and standard wedged tangents for whole breast radiotherapy. J Med Imaging Radiat Oncol 2009;53: Schubert LK, Gondi V, Sengbusch E, Westerly DC, Soisson ET, Paliwal BR, Mackie TR, Mehta MP, Patel RR, Tomé WA, Cannon GM. Dosimetric comparison of leftsided whole breast irradiation with 3DCRT, forward planned IMRT, inverse-plannedimrt, helical tomotherapy, and topotherapy. Radiother Oncol 2011;100:241-6.

24 13. Baycan D, Karacetin D, Balkanay AY, Barut Y. Field-in-field IMRT versus 3D-CRT of the breast. Cardiac vessels, ipsilateral lung, and contralateral breast absorbed doses in patients with left-sided lumpectomy: a dosimetric comparison. Jpn J Radiol 2012;30: Coon AB, Dickler A, Kirk MC, Liao Y, Shah AP, Strauss JB, Chen S, Turian J, Griem KL. Tomotherapy and multifield intensity-modulated radiotherapy planning reduce cardiac doses in left sided breastcancer patients with unfavorable cardiac anatomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78: Pignol JP, Olivotto I, Rakovitch E, et al. A multicenter randomized trial of breast intensity-modulated radiation therapy to reduce acute radiation dermatitis. J Clin Oncol 2008;26: Mukesh MB, Barnett GC, Wilkinson JS, Moody AM, Wilson C, Dorling L, Chan Wah Hak C, Qian W, Twyman N, Burnet NG, Wishart GC, Coles CE. Randomized Controlled Trial of Intensity-Modulated Radiotherapy for Early Breast Cancer: 5-Year Results Confirm Superior Overall Cosmesis. J Clin Oncol Sep 16. [Epub ahead of print]

25 17. Mcdonald MW, Godette KD, Butker EK, Davis LW, Johnstone PAS. Long- Term Outcomes of IMRT for Breast Cancer: A Single-Institution Cohort Analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72: Harsolia A, Kestin L, Grills I, Wallace M, Jolly S, Jones C, Lala M, Martinez A, Schell S, Vicini FA. Intensity-Modulated Radiotherapy Results in Significant Decrease in Clinical Toxicities Compared with Conventional Wedge-Based Breast Radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68: Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17:1-12. PMID: Levels of Evidence and Grades of Recommendations - Oxford Centre for Evidence Based Medicine. Disponı vel em URL: old_levels.htm

26 ANEXO I 1. Pergunta Estruturada P portadores de câncer de mama primário I tratamento com radioterapia C O segurança, a toxicidade e a efetividade das técnicas de radioterapia

27 2. Estratégia de Busca de Evidência 2.1. PubMed-Medline (22/07/2013) (Breast Neoplasms [Mesh] OR Breast Neoplasm OR Neoplasm, Breast OR Neoplasms, Breast OR Tumors, Breast OR Breast Tumors OR Breast Tumor OR Tumor, Breast OR Mammary Carcinoma, Human OR Carcinoma, Human Mammary OR Carcinomas, Human Mammary OR Human Mammary Carcinomas OR Mammary Carcinomas, Human OR Human Mammary Carcinoma OR Mammary Neoplasms, Human OR Human Mammary Neoplasm OR Human Mammary Neoplasms OR Neoplasm, Human Mammary OR Neoplasms, Human Mammary OR Mammary Neoplasm, Human OR Breast Cancer OR Cancer, Breast OR Cancer of the Breast OR Cancer of Breast) AND (Radiotherapy, Intensity-Modulated [Mesh] OR Intensity-Modulated Radiotherapies OR Intensity-Modulated Radiotherapy OR Radiotherapies, Intensity-Modulated OR Radiotherapy, Intensity Modulated OR IMRT OR Volumetric-Modulated Arc Therapy OR Arc Therapies, Volumetric-Modulated OR Arc Therapy, Volumetric-Modulated OR Therapies, Volumetric-Modulated Arc OR Therapy, Volumetric-Modulated Arc OR Volumetric Modulated Arc Therapy OR Volumetric-Modulated Arc Therapies OR

28 Intensity-Modulated Arc Therapy OR Arc Therapies, Intensity-Modulated OR Arc Therapy, Intensity-Modulated OR Intensity Modulated Arc Therapy OR Intensity- Modulated Arc Therapies OR Therapies, Intensity-Modulated Arc OR Therapy, Intensity-Modulated Arc OR Helical Tomotherapy OR Helical Tomotherapies OR Tomotherapies, Helical OR Tomotherapy, Helical) AND (Radiotherapy, Conformal [Mesh] OR Conformal Radiotherapies OR Radiotherapies, Conformal OR Conformal Radiotherapy OR Radiotherapy Planning, Computer-Assisted OR Radiotherapy Dosage OR Radiotherapy Planning, Computer-Assisted OR "3D radiotherapy" OR "tridimensional radiotherapy" OR "3D RT" OR "3DRT" OR "3DCRT" OR "CRT" OR "3D- CRT") OR (Conventional radiotherapy OR "2D radiotherapy" OR "2D RT" OR "2DRT" OR "2D-CRT OR "standard radiotherapy" OR "two-dimensional radiotherapy")

29 3. Seleção dos estudos Inicialmente selecionados pelo título, sequencialmente pelo resumo, e por fim através de seu texto completo, sendo este último submetido a avaliação crítica e extração dos resultados relativos aos desfechos. A população estudada foi composta por pacientes do sexo feminino, de todas as idades, portadores de câncer primário de mama tratadas com radioterapia de toda a mama, independente do tipo histológico, do estadiamento, do contexto de tratamento (radical, adjuvante ou paliativo) e da presença de comorbidades.

30 3.1. Idioma Foram incluídos estudos disponíveis na língua portuguesa, espanhola ou inglesa Segundo a publicação Somente os trabalhos cujos textos completos se encontravam disponíveis foram considerados para avaliação crítica Avaliação crítica e força da evidência Os artigos foram selecionados a partir da avaliação crítica utilizando os instrumentos (escores) propostos por Jadad 20 e Oxford 21 ; foram usadas as referências com maior grau de evidência.

31 Os artigos foram selecionados a partir de avaliação crítica para busca principalmente de ensaios clínicos aleatorizados de fase III. 4. Extração dos resultados e recomendação As recomendações foram elaboradas a partir de discussão com o grupo elaborador composto por três membros da Sociedade Brasileira de Radioterapia. A diretriz foi revisada por um grupo especializado.