Doença cardiovascular na mulher

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1 JAN. FEV. MAR ANO XII, Nº INTEGRAÇÃO 41 Doença cardiovascular na mulher IRIS CALLADO SANCHES* luciana jorge* kátia regina ponciano** demilto yamagachi pureza** kátia de angelis*** Resumo A maior inserção da mulher na sociedade e no mercado de trabalho nos últimos anos tem levado muitos pesquisadores a buscar o conhecimento das adaptações específicas do sexo feminino a diferentes situações fisiológicas e patológicas. Os estudos parecem indicar que a mulher a partir da menopausa apresenta maior risco cardiovascular do que os homens. Neste artigo discutiremos as diferenças sexuais no controle do sistema cardiovascular, bem como a influência de alterações metabólicas nesse sistema, buscando a compreensão dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos no desenvolvimento das doenças cardiovasculares na mulher. Palavras-chave mulher, doença cardiovascular, fatores de risco. Title Cardiovascular Diseases in Women Abstract Lately, the greater participation of women in society and professional fields has lead many a researcher to look for the knowledge of specific adaptations of females to face physiological and pathological situations. Studies seem to confirm that women from menopause on present greater cardiovascular risks than men. In this article we shall discuss the sexual differences in the control of the cardiovascular system, as well as the influence of alterations in metabolism upon such system; we shall try to understand the physio-pathological mechanisms involved in the development of cardiovascular diseases in women. Keywords women, cardiovascular disease, risk factors. 1. DOENÇA CARDIOVASCULAR A partir dos anos 60, com a entrada das mulheres no mercado de trabalho e, conseqüentemente, com maior exposição ao estresse, fumo e maus hábitos alimentares, a taxa de mortalidade por causa de doenças cardiovasculares em mulheres rapidamente se elevou. No Brasil, esse índice aumentou de 10% para 25% nos anos 60 e 70 (CASTANHO et al., 2001). Data de recebimento: 03/10/2005. Data de aceitação: 25/11/2005. Trabalho realizado com apoio no Laboratório do Movimento Humano da USJT. * Graduandos do curso de Educação Física da USJT, alunos do Regime de Iniciação Científica da USJT. ** Graduados em Educação Física, mestrandos do Programa de Pós-Graduação Stricto-Sensu Mestrado em Educação Física da USJT. *** Professora doutora do curso de Educação Física da USJT e do Programa de Pós-Graduação Stricto-Sensu Mestrado em Educação Física da USJT. prof.kangelis@usjt.br. Atualmente, as doenças cardiovasculares constituem a mais importante causa de morte em ambos os sexos em todas as regiões do país e no mundo ocidental (CASTANHO et al., 2001; NAHAS, 2001; BOUCHARD, 2003). A morte causada por doenças cardíacas é maior em homens (39%) do que em mulheres entre 45 e 64 anos. Depois dos 65 anos, entretanto, a taxa de mortalidade por doenças cardíacas em mulheres ultrapassa a dos homens em 22% (NATIONAL CENTER FOR HEALTH STATISTICS, 1997). Castanho et al. (2001) citam como fatores de risco para doença cardiovascular: a prevalência de diabetes (4%), o excesso de peso e a obesidade (44%), a inatividade física (49%) e o fumo (21%). É importante enfatizar ainda que, nesse mesmo estudo, dois importantes fatores de risco para a doença cardiovascular, a hipercolesterolemia e a hipertensão, foram mais prevalentes em mulheres do que em homens (Figura 1).

2 42 INTEGRAÇÃO SANCHES ET AL. Doença cardiovascular na mulher Figura 1. Proteção cardiovascular em mulheres jovens e menopausadas 2. DISFUNÇÃO AUTONÔMICA: UM FATOR DE RISCO PARA EVENTOS CARDIOVASCULARES Os fatores de risco para doenças cardiovasculares citados acima podem ser causa e/ou conseqüência de alterações no controle do sistema nervoso autônomo sobre o sistema cardiovascular. Neste aspecto, vale lembrar que a manutenção da função cardíaca normal é obtida por meio da regulação neural cardíaca que se dá pela integração da atividade nervosa do simpático e do parassimpático. Além disso, o controle da homeostase cardiovascular é dependente da atuação dos reflexos originados pelos pressorreceptores e quimiorreceptores arteriais, receptores cardiopulmonares e sua integração central (MANCIA et al., 1994). Esses reflexos contribuem de forma importante para que, em circunstâncias normais, a pressão arterial seja mantida em estreita faixa de variação, permitindo a perfusão tecidual adequada. Estudos experimentais e clínicos vêm demonstrando que disfunções no sistema nervoso autônomo, conhecidas como disautonomia, estão presentes em uma série de patologias, tais como a hipertensão arterial, a insuficiência cardíaca e o diabetes. Dessa forma, intervenções no sentido de prevenir e/ou atenuar a disfunção autonômica cardiovascular têm sido vistas como novas estratégias no manejo das doenças cardiovasculares. A grande maioria dos estudos que verificaram disfunção autonômica e/ou buscaram abordagens para melhorar a modulação autonômica cardiovascular, como o treinamento físico, foi, todavia, realizada em sujeitos do sexo masculino, provavelmente devido à dificuldade de isolar influências da variação dos hormônios sexuais nas diferentes fases do ciclo estral, nos animais, ou menstrual, nas mulheres. Nas doenças cardiovasculares, as alterações da atividade simpática são bem mais conhecidas e estudadas que as do parassimpático, constituindo as mais fortes evidências da disfunção autonômica cardiovascular (FRANCHINI & KRIEGER, 1989). Existe, entretanto, um consenso de que a função vagal (parassimpática) preservada é benéfica na manutenção da pressão arterial em valores normais, o que protege órgãos como o coração, os rins e o cérebro de lesões decorrentes das grandes oscilações da pressão arterial (SU & MIAO, 2001). Kuo et

3 JAN. FEV. MAR ANO XII, Nº INTEGRAÇÃO 43 al. (1999) demonstraram que mulheres na faixa etária de 40 a 49 anos apresentam maior atividade parassimpática do que os homens, os quais mostravam uma hiperatividade simpática comparativamente ao sexo oposto, sugerindo uma proteção cardiovascular do sexo feminino até essa faixa etária. Além da medida da modulação tônica do sistema nervoso autônomo sobre o sistema cardiovascular, discutida no parágrafo anterior, a modulação reflexa desses sistemas por meio da avaliação da sensibilidade dos pressorreceptores arteriais é uma excelente medida de função autonômica. Os pressorreceptores arteriais ou barorreceptores são mecanorreceptores sensíveis às deformações da parede vascular. Devido a seu alto ganho constituem a forma mais importante de controle da pressão arterial em curto prazo, ou seja, momento a momento (FRANCHINI & KRIEGER, 1995). Deve-se ressaltar ainda que, além do controle reflexo da pressão arterial, os pressorreceptores também exercem controle tônico sobre a função cardiovascular pela modulação da atividade simpática (inibição) e parassimpática (estimulação). Dessa forma, o comprometimento da função dos pressorreceptores pode atuar como elemento permissivo ao estabelecimento de alterações primárias de outros mecanismos de controle da função cardiovascular, por não modular a atividade simpática e parassimpática adequadamente (IRIGOYEN et al., 1995). De fato, disfunção barorreflexa tem sido documentada na hipertensão arterial e em outras doenças cardiovasculares em estudos clínicos e experimentais (IRIGOYEN & KRIEGER, 1998; ZANCHETTI & MANCIA, 1991). Recentemente, o controle reflexo da circulação comandado pelos pressorreceptores tem sido reconhecido também como um importante preditor de risco após evento cardiovascular. O estudo denominado Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction (ATRAMI) forneceu evidências clínicas do valor prognóstico da sensibilidade do barorreflexo e da variabilidade da freqüência cardíaca na mortalidade cardíaca pós-infarto do miocárdio, independentemente da fração de ejeção do ventrículo esquerdo e de arritmias ventriculares (LA ROVERE et al., 1998). Huikuri et al. (1996) demonstraram uma sensibilidade barorreflexa significativamente menor em mulheres saudáveis de meia-idade, em relação a homens nas mesmas condições, concluindo que a responsividade barorreflexa está atenuada, apesar de a atividade parassimpática mostrar-se aumentada no sexo feminino. Laitinen et al. (1983) demonstraram que 24% das mulheres com mais de 40 anos de idade apresentavam uma marcante diminuição na sensibilidade barorreflexa, confirmando que a idade e o gênero têm um significante impacto no controle do sistema nervoso autônomo sobre a função cardiovascular. 3. DISFUNÇÕES METABÓLICAS E DOENÇA CARDIOVASCULAR Além das alterações na regulação autonômica cardíaca, alterações metabólicas, como a obesidade e o diabetes, aumentam o risco cardiovascular na mulher. Cabe lembrar que na sociedade moderna é cada vez mais prevalente a coexistência de diabetes e hipertensão arterial, e mais de 60% das pessoas que têm diabetes tipo 2 apresentam hipertensão essencial, independentemente da idade ou da presença de obesidade (ADA, 2003, SCHAAN et al., 2002). Portanto, as complicações do diabetes tipo 2, entre as quais as cardiovasculares, emergem como uma das maiores ameaças à saúde em todo o mundo, com imensos custos econômicos e sociais (GRAY et al., 2002). Indivíduos com diabetes tipo 2 apresentam 2 a 4 vezes mais risco de doenças cardiovasculares do que nãodiabéticos, sendo a doença cardiovascular a causa de morte em até 80% deles (KANNEL & MCGEE, 1979; STAMLER et al., 1993), além de sua associação à hipertensão aumentar de forma consistente o risco de doenças cardiovasculares (NACIONAL HIGH BLOOD PRESSURE EDUCATION PROGRAM, 1997). É importante enfatizar ainda que o diabetes dobra o risco de desenvolvimento das doenças cardiocirculatórias no homem e triplica nas mulheres (MUIR et al., 1992). Estudos transversais e prospectivos evidenciaram que a obesidade também está associada a níveis pressóricos mais elevados e, conseqüentemente, a maior risco cardiovascular (HUBERT et al., 1983; MIKHAIL et al., 1999). De fato, trabalhos demonstram que a redução de peso corporal está

4 44 INTEGRAÇÃO SANCHES ET AL. Doença cardiovascular na mulher freqüentemente associada à redução dos níveis pressóricos (MACMAHON & MACDONALD, 1987; GORDON et al., 1997), confirmando a importância da obesidade na fisiopatologia da hipertensão. Além disto, a obesidade é a alteração fisiológica mais comum na síndrome metabólica (plurimetabólica, de X, quarteto mórbido, etc.), a qual inclui também hipertensão arterial, dislipidemia e alterações no metabolismo da glicose. Estudos vêm evidenciando que a resistência à insulina parece ser o fator-chave na patogênese da síndrome metabólica do diabetes tipo 2 e é um co-fator no desenvolvimento da hipertensão, da dislipidemia e da aterosclerose. As causas da resistência à insulina incluem fatores como a obesidade, o sedentarismo e possivelmente fatores genéticos (STUMVOLL & HARING, 2001; CONSOLIM-COLOMBO et al., 2002; REAVEN et al., 1996). 4. CLIMATÉRIO: UMA FASE DE MAIOR RISCO CARDIOVASCULAR A menopausa é a última menstruação da mulher. O climatério é a fase da vida em que ocorre a transição do período reprodutivo ou fértil para o não reprodutivo, devido à diminuição dos hormônios sexuais produzidos pelos ovários. A diminuição dos níveis hormonais é um fato que ocorre com todas as mulheres e inicia-se ao redor dos 40 anos. Algumas mulheres podem apresentar um quadro mais acentuado de sinais e sintomas, porém todas chegarão à menopausa. A idade média das mulheres na menopausa é de 51 anos, podendo variar de 48 a 55 anos. A diminuição ou a falta dos hormônios sexuais femininos podem afetar vários locais do organismo e determinam sinais e sintomas conhecidos pelo nome de síndrome climatérica ou menopausal (MENOPAUSA, 2004). Além disto, a menopausa é uma fase na qual se observa redução na capacidade de exercício, na força muscular e na massa óssea da mulher, bem como aumento do peso corporal e da prevalência de diabetes, de osteoporose e de doenças cardiovasculares (SOWERS & LA PIETRA, 1995). O início da equivalência nas taxas de eventos cardiovasculares entre os sexos coincide com o advento da menopausa e, conseqüentemente, da privação estrogênica (BRENNER, 1988). Assim, tem sido atribuída aos hormônios estrogênios a proteção cardiovascular que as mulheres apresentam até a menopausa (STAMPFER et al., 1991). Estudos vêm demonstrando que mulheres menopausadas com mais de 55 anos apresentam aumentado risco para doenças cardiovasculares, o que tem sido parcialmente atribuído a disfunções do endotélio vascular. Entre os fatores de risco associados à disfunção endotelial estão o tabagismo, a hipertensão arterial, a dislipidemia, a história familiar de doença coronária prematura e alterações metabólicas, entre elas, o diabetes (NCEP, 2001). A doença cardiovascular na mulher menopausada muitas vezes envolve alterações na pressão arterial e em sua regulação. Os efeitos decorrentes do climatério na pressão arterial são difíceis de serem avaliados, já que sofrem influências de diversos fatores, tais como envelhecimento, índice de massa corpórea, classe social e tabagismo (MANHEM, 1994). Estudos demonstram que a pressão arterial é mais elevada em homens do que em mulheres até a faixa etária de 60 anos (STAMLER et al., 1976; AUGUST & OPARIL, 1999). Após esta fase, a pressão arterial (particularmente a sistólica) aumenta nas mulheres, e a hipertensão tornase mais prevalente (STAMLER et al., 1976) ou pelo menos igualmente prevalente em homens e mulheres, sugerindo que os hormônios ovarianos podem ser responsáveis pela pressão arterial mais baixa em mulheres pré-climatério e a sua falta pelo aumento da pressão arterial em mulheres menopausadas (STAESSEN et al., 1997). Kuo et al. (1999) mostraram que nas mulheres menopausadas desaparece o predomínio parassimpático cardíaco em relação a homens da mesma idade, provavelmente devido às mudanças hormonais decorrentes do climatério. Recentemente demonstramos que a retirada dos ovários em ratas, um modelo experimental de menopausa, induziu aumento do peso corporal, da pressão arterial e redução da sensibilidade dos pressorreceptores. As alterações cardiovasculares foram correlacionadas ao aumento do estresse oxidativo (desbalanço entre a produção de radicais livres e as defesas antioxidantes) no coração (IRIGOYEN et al., 2005).

5 JAN. FEV. MAR ANO XII, Nº INTEGRAÇÃO 45 Considerando-se os prejuízos decorrentes da deficiência de hormônios sexuais, muito se tem estudado nesta última década a respeito dos benefícios da terapia de reposição hormonal em mulheres. Vários ensaios clínicos demonstraram que a terapêutica de reposição hormonal após a menopausa associa-se a uma redução de eventos coronarianos de 30% a 50% (THOMPSON et al., 1989; GRODSTEIN et al., 1997). No entanto, um estudo do grupo Women s Health Initiative Investigators revelou que os riscos do uso de estrógeno combinado a progesterona em mulheres saudáveis no climatério excedem os benefícios, sugerindo que tal intervenção não deve ser iniciada ou continuada para a prevenção primária de doenças cardiovasculares (WOMEN S HEALTH, 2002; MOSCA et al., 2004). Com relação aos efeitos da reposição hormonal na pressão arterial, os resultados obtidos até o presente momento são discrepantes, havendo estudos que demonstraram aumento (UTIAN, 1978), manutenção (PRIPP et al., 1999; PEPI TRIAL WRITING GROUP, 1995) ou redução da pressão arterial (ELIAS et al., 1992) após este tratamento. Estas diferentes respostas dependem basicamente de três fatores: 1) o tipo de reposição estrogênica; 2) a dose de estrógenos; e 3) o modo pelo qual a pressão arterial é monitorada. Neste aspecto, preparações com estrogênios contraceptivos (diferentes do estradiol natural) tendem a aumentar a pressão arterial; estrógenos eqüinos conjugados aparentemente têm um pequeno efeito nos níveis pressóricos, e o estradiol tende a reduzir a pressão arterial. O efeito hipotensor do estradiol tem sido mais observado quando se utiliza a monitorização ambulatorial da pressão arterial (Mapa), por 24 horas (DUBEY et al., 2002). Quanto à dose, existem dados experimentais na literatura mostrando que baixas doses de estrógeno têm efeitos benéficos sobre o tônus autonômico e os reflexos cardiovasculares (SALEH et al., 2001). Em uma revisão, Dubey et al. (2002) concluem que o estradiol tem as seguintes ações: vasodilatadora mediada pelo endotélio; antioxidante; redutora dos níveis de LDL colesterol; cardioprotetora (redução do remodelamento cardíaco e da deposição de matriz extracelular, diminuição da razão miócito cardíaco/fibroblasto cardíaco), o que pode atenuar os danos cardíacos induzidos pela hipertensão; protetora do tecido renal, por meio de múltiplos mecanismos que protegem os rins da injúria (redução do remodelamento glomerular e das arteríolas renais e redução da glomerulose); do sistema nervoso simpático, reduzindo o tônus simpático basal e aumentando o ganho do barorreflexo, mecanismos que reforçam a ação anti-hipertensora do estradiol. Além disto, Proudler et al. (1995) demonstraram que 6 meses de reposição hormonal reduziram em 20% a atividade da enzima conversora de angiotensina, a principal enzima do sistema renina-angiotensina, que determina vasoconstrição e retenção renal de sódio e água. Apesar das evidências de disfunção cardiovascular e do sistema nervoso autônomo após a menopausa, devido à alta complexidade do mecanismo de controle da pressão arterial, muitos estudos adicionais devem ser realizados para um melhor entendimento da importância dos hormônios sexuais na fisiopatologia das doenças cardiovasculares. Deve-se considerar ainda que o ganho de peso que acompanha o envelhecimento e, portanto, o climatério, é um importante preditor para o desenvolvimento de hipertensão (HUBERT et al., 1983; MIKHAIL et al., 1999). De fato, obesidade, intolerância a glicose, resistência à insulina e diabetes tipo 2 são freqüentes em mulheres menopausadas (SOWERS & LA PIETRA, 1995) e associam-se às alterações cardiovasculares, aumentando a complexidade das disfunções observadas no climatério. 5. CONSIDERAÇÕES FINAIS Durante muitos anos o estudo das doenças cardiovasculares foi focado em sujeitos do sexo masculino ou mesmo em amostras de ambos os sexos. Atualmente, é consenso que existem diferenças sexuais importantes que determinam respostas diferenciadas a alterações fisiológicas ou patológicas do sistema cardiovascular. Os estudos parecem indicar que a mulher apresenta maior proteção cardiovascular do que os homens até a faixa etária de anos, período em que ocorre a menopausa, e a partir do qual o

6 46 INTEGRAÇÃO SANCHES ET AL. Doença cardiovascular na mulher risco cardiovascular na mulher aumenta e tornase igual ou maior do que no sexo oposto. As razões fisiológicas, todavia, para a proteção da mulher em determinada fase, bem como para o maior risco após o climatério, ainda não estão totalmente esclarecidas. Diferenças no controle autonômico cardíaco, como o predomínio parassimpático, parecem estar envolvidas na redução do risco para eventos cardiovasculares na mulher não menopausada. A privação dos hormônios ovarianos tem sido associada, contudo, à disfunção autonômica, incluindo prejuízo na sensibilidade dos pressorreceptores, o aumento da pressão arterial, a disfunção endotelial. Além disso, alterações metabólicas, como obesidade, diabetes e dislipidemia, parecem ser fatores importantes para o aumento do risco cardiovascular em mulheres após a menopausa. Dessa forma, fica claro que são necessários novos estudos que possibilitem o entendimento mais preciso das diferenças sexuais, o que será muito importante para clínicos, cientistas e fisiologistas, pois possibilitará a elaboração e aplicação mais precisa e fundamentada de abordagens terapêuticas farmacológicas ou não farmacológicas para redução do risco cardiovascular e para a melhora da qualidade de vida da mulher. Referências bibliográficas AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Treatment on Hypertension Adults with Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 26(1), 2003, pp. S80-S82. AUGUST, P. & OPARIL, S. Hypertension in Women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 84, 1999, pp ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) Investigators. Lancet, 351 (9101), 1998, pp BARON, A. D.; STEINBERG, H. O. & CHAKER, H. Insulin Mediated Skeletal Muscle Vasodilation Contributed to both Insulin Sensitivity and Responsiveness in Lean Humans. J. Clin. Invest., 96, 1995, pp BRENNER, P. F. The Menopausal Syndrome. Obstetricy Gynecology, 72 (Supl. 5), 1988, pp BOUCHARD, C. Atividade física e obesidade. Barueri: Manole, CASTANHO, V. S.; OLIVEIRA, L. S.; PINHEIRO, H. P.; OLIVEIRA, H. C. F.; FARIA, E. C. Sex Differences in Risk Factors for Coronary Heart Disease. A Study in a Brazilian Population. BMC Public Health, Vol. 1, nº 3, CONSOLIM-COLOMBO, F. M.; LOPES, H. & BARRETO- FILHO, J. A. S. Hipertensão arterial e obesidade: Causa secundária ou sinais independentes da syndrome plurimetabolica?. Rev. Bras. Hipertens., 9, 2002, pp DUBEY, R. K.; OPARIL, S.; IMTHURN, B. & JACKSON, E. K. Sex Hormones and Hypertension. Cardiovasc. Res., 53, 2002, pp ELIAS, N. A.; MESHKINPOUR, H. & VALENTA, L. J. Attenuation of Hipertension by Conjugated Estrogens. Nephron., 30, 1992, pp FRANCHINI, K. G. & KRIEGER, E. M. Bradycardic Responses to Vagal Stimulation and Methacholine Injection in Sino-Aortic Denervated Rats. Braz. J. Med. Biol. Res., 22, 1989, pp Neurogenic Hypertension in the Rat. In: D. Gantem (ed.). Handbook of Hypertension. Genetic and Experimental Models of Hypertension (II). Amsterdam: Elsevier, GORDON, N. F.; SCOTT, C. B. & LEVINE, B. D. Comparison of Single versus Multiple Lifestyle Interventions: Are the Antihypertensive Effects of Exercise Training and Diet-Induced Weight Loss Additive?. Am. J. Cardiol., 79, 1997, pp GRAY, A.; CLARKE, P.; FARMER, A. & HOLMAN, R. Implementing Intensive Control of Blood Glucose Concentration and Blood Pressure in Type 2 Diabetes in England: Cost Analysis (UKPDS 63). Brazilian Journal of Medical Biological Research, 325, 2002, pp GRODSTEIN, F.; STAMPFER, M. J.; COLDITZ, G. A.; WILLET, W. C.; MANSON, J. A.; JOFFE, M.; ROSNER, B.; FUCHS, C.; HANKINSON, S. E.; HUNTER, D. J.; HENNEKENS, C. H. & SPEIZER, F. E. Postmenopausal Hormone Therapy and Mortality. N. Engl. J. Med., 336, 1997, pp HUBERT, H. B.; FEINLEIB, M.; McNAMARA, P. M. & CASTELLI, W. P. Obesity as an Independent Risk Factor for Cardiovascular Disease: A 26-Year Follow-up Participants in the Framingham Herats Study. Circulation, 96, 1983, pp HUIKURI, H. V.; PIKKUJAMSA, S. M.; AIRAKSINEN, J.; IKAHEIMO, M. J.; RANTALA, A. O.; KAUMA, H.; LILJA, M. & KESANIEMI, Y. A. Sex-Related Differences in Autonomic Modulation of Heart Rate in Middle-Aged Subjects. Circulation, Vol. 94, 1996, pp IRIGOYEN, M. C.; MOREIRA, E. D.; IDA, F.; PIRES, M.; CESTARI, I. A. & KRIEGER, E. M. Changes of Renal Sympathetic Activity in Acute and Chronic Conscious Sinoaortic Denervated Rats. Hypertension, 26 (6, Pt. 2), 1995, pp IRIGOYEN, M. C. & KRIEGER, E. M. Baroreflex Control of Sympathetic Activity in Experimental Hypertension. Braz. J. Med. Biol. Res., 31, 1998, pp IRIGOYEN, M. C.; PAULINI, J.; FLORES, L. J., FLUES, M.; MOREIRA, E. D.; CONSOLIM-COLOMBO, F.;

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