Role of Nuclear Medicine in the Cardiac Resinchronization Therapy

Transcrição

1 Artigo de Revisão Papel da Medicina Nuclear na Terapia de Ressincronização Cardíaca Role of Nuclear Medicine in the Cardiac Resinchronization Therapy ISSN Simone Cristina Soares Brandão 1, Maria Clementina Pinto Giorgi 2, Silvana Angelina D Orio Nishioka 3, José Cláudio Meneghetti 4 RESUMO A terapia de ressincronização cardíaca (TRC) surgiu como a mais promissora abordagem no tratamento da dissincronia cardíaca, em pacientes com insuficiência cardíaca refratária ao tratamento medicamentoso. Embora seus resultados clínicos e funcionais sejam de fato promissores, as análises das respostas individuais revelam que uma significativa parcela dos pacientes não responde ao tratamento. Nesta revisão, foi discutido o papel da medicina nuclear e imagem molecular na seleção de candidatos à TRC, por meio do estudo da dissincronia cardíaca, avaliação de viabilidade, perfusão e fluxo sanguíneo miocárdicos e atividade simpática cardíaca. O potencial uso dessa técnica, no aprimoramento da compreensão dos efeitos deletérios da dissincronia, sobre a função cardíaca e na avaliação e monitorização de resposta à TRC, foram também abordados. Outros alvos moleculares que caracterizam metabolismo glicolítico e de ácido graxo, apoptose, atividade da enzima conversora da angiotensina e angiogênese, que podem ser avaliados e medidos por essa técnica, foram descritos. Descritores: Insuficiência Cardíaca/terapia, Disfunção Ventricular Esquerda, Marca-Passo Artificial, Medicina Nuclear, Imagem Molecular, Cintilografia SUMMARY Cardiac resynchronization therapy (CRT) emerged as one of the most promising approaches in the treatment of cardiac dyssynchrony in heart failure patients refractory to medical treatment. However, despite very promising clinical and functional results, individual response analyses show that a significant number of patients do not respond to treatment. The role of nuclear medicine and molecular imaging in the selection of CRT candidates by the assessment of cardiac dyssynchrony, myocardial viability, myocardial perfusion and blood flow and sympathetic cardiac activity has been discussed in this review. The potential utilization of this tool to improve the comprehension of detrimental effects of dyssynchrony on cardiac function and the evaluation and monitoring of the response to CRT were also considered. Other molecular targets that characterize glucose and fatty acid metabolism, apoptosis, angiotensin converting enzyme activity and angiogenesis that can be evaluated with this technique were described. Descriptors: Heart Failure/therapy; Ventricular Dysfunction,Left; Pacemaker,Artificial; Nuclear Medicine, Molecular Imaging; Radionuclide Imaging 1- Introdução A insuficiência cardíaca (IC) é a via final comum da maioria das doenças que acometem o coração, sendo um dos mais importantes desafios clínicos atuais na área de saúde. No Brasil, as doenças cardiovasculares representam a terceira causa de internações no Sistema Único de Saúde (SUS), com hospitalizações, em 2.007, sendo a IC a causa mais frequente de internação por doença cardiovascular 1. Estima-se que. em média, um em cada quatro pacientes com IC é internado pelo me- Instituição Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Recife-PE Correspondencia Simone Cristina Soares Brandão Rua José de Holanda nº 580 Ap. 801 Torre Recife-PE Telefones: (81) / simonecordis@yahoo.com.br Recebido em: 20/01/ Aceito em: 20/05/ Doutora em Cardiologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Professora Adjunta de Métodos Complementares de Diagnóstico da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Chefe do Serviço de Medicina Nuclear do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco UFPE. Médica Assistente do Serviço de Medicina Nuclear do Hospital Santa Joana. Recife-PE 2- Doutora em Radiologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Médica Assistente do Serviço de Medicina Nuclear e Imagem Molecular do Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). São Paulo-SP 3- Doutora em Cardiologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Médica Assistente da Unidade Clínica de Marca-Passo do Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). São Paulo-SP 4- Doutor em Cardiologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Diretor do Serviço de Medicina Nuclear e Imagem Molecular do Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). São Paulo-SP 62

2 Brandão SCS. Papel da medicina nuclear na terapia de ressincronização cardíaca nos uma vez ao ano. A mortalidade anual associada à doença é superior a 10%, o que gerou no Brasil cerca de óbitos, nas últimas duas décadas. Esses números conferem à IC um prognóstico pior do que a maior parte das neoplasias 2. O tratamento atual da IC visa a diminuir as alterações neuro-hormonais que perpetuam e agravam, ao longo do tempo, essa síndrome, além dos cuidados relacionados aos hábitos de vida, especialmente, os dietéticos 3. Mesmo considerando as terapêuticas já estabelecidas pelos grandes estudos randomizados, como os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) 4,5 ou inibidores do receptor de angiotensina II 6, betabloqueadores 7 e espironolactona 8, o prognóstico dos pacientes com IC permanece sombrio. À medida que a IC progride, a qualidade de vida deteriora e o número de hospitalizações aumenta. As terapias não farmacológicas, como o transplante cardíaco e as cirurgias paliativas, são consideradas apenas nos estágios finais da doença 9. O transplante cardíaco ortotópico é considerado o padrão ouro de tratamento 10. Entretanto, ainda hoje, beneficia pequeno número de indivíduos, por sua dependência de doadores compatíveis. Outros procedimentos, tais como cardiomioplastia e ventriculectomia, não demonstraram eficácia sustentada em longo prazo e não modificaram ou até pioraram as taxas de mortalidade. Por outro lado, em alguns pacientes, a abordagem cirúrgica, por meio de revascularização miocárdica 11 e troca 12 ou plastia da valva mitral 13, pode corrigir problemas anatômicos e funcionais e proporcionar aumento de sobrevida. Além dessas terapias acima descritas, a estimulação cardíaca artificial pode ser uma alternativa terapêutica para uma população específica de pacientes, podendo melhorar a qualidade de vida e reduzir a mortalidade por IC Insuficiência cardíaca e dissincronia Em aproximadamente 30% dos pacientes com IC crônica, a doença não apenas deprime a contratilidade cardíaca, mas também afeta o sistema de condução 15. Na maioria dos pacientes com miocardiopatia dilatada, o prolongamento do complexo QRS, ao eletrocardiograma (ECG), apresenta-se como bloqueio de ramo esquerdo (BRE) e é considerado um fator independente de morbimortalidade, nesses pacientes Ele não é apenas um marcador de progressão de doença, mas também pode levar à dissincronia ventricular 19,20. Na condução elétrica normal, o miocárdio ventricular contrai quase que simultaneamente, produzindo uma sístole mecânica eficiente, enquanto que a despolarização ventricular assíncrona produz efeitos desfavoráveis, em corações normais e corações insuficientes A dissincronia cardíaca pode ser atrioventricular, interventricular e intraventricular esquerda. A dissincronia atrioventricular é um atraso entre a contração atrial e a ventricular que leva à regurgitação mitral, no final da diástole, e à redução do tempo do enchimento ventricular, limitando, assim, o volume diastólico. Além disso, a sístole atrial pode ocorrer, simultaneamente, com o enchimento passivo precoce, reduzindo ainda mais o enchimento ventricular. A dissincronia interventricular, como presente no BRE, resulta na contração do ventrículo direito (VD), precedendo a contração do ventrículo esquerdo (VE). A contração mais precoce do VD leva ao deslocamento do septo, em direção à cavidade ventricular esquerda; perfusão e movimentação anormal do septo e redução da eficiência de bomba cardíaca. A dissincronia intraventricular esquerda é manifestada por segmentos do miocárdio ventricular esquerdo, sendo ativados mais precocemente, enquanto que outros segmentos são ativados mais tardiamente, durante o ciclo cardíaco. Essas alterações podem ocasionar um ciclo vicioso com maior deterioração hemodinâmica e dilatação ventricular Terapia de ressincronização cardíaca (TRC) O reconhecimento do impacto deletério da dissincronia cardíaca, na IC, tem estimulado o desenvolvimento de novas técnicas de marca-passo para corrigir o problema. A terapia de ressincronização cardíaca (TRC) surgiu como a mais promissora abordagem no tratamento da dissincronia cardíaca 1,26. Nos últimos anos, a TRC vem sendo considerada como uma importante terapia adjunta, na IC refratária ao tratamento medicamentoso otimizado, 63

3 e tem proporcionado inquestionáveis benefícios para muitos pacientes. Segundo a diretriz brasileira atual de IC crônica1, essa terapia é considerada como classe I (recomendação onde há consenso de que determinado procedimento/terapia é útil), para pacientes em IC classe funcional (CF) III, da New York Heart Association (NYHA), sob tratamento clínico otimizado; fração de ejeção do VE (FEVE) inferior ou igual a 35%; ritmo sinusal e QRS superior a 150ms ao ECG; e classe IIa (evidências favorecem a indicação do procedimento ou tratamento), se a duração do complexo QRS estiver entre 120 a 150ms, porém há comprovação de dissincronismo por método de imagem ou, no caso do paciente estar em IC CF III ou IV, na vigência de tratamento clínico otimizado, FEVE 35%, dependente de marca-passo convencional com QRS > 150ms e comprovação de dissincronismo por método de imagem. A TRC, por meio do implante de marca-passo atriobiventricular melhora os sintomas, a qualidade de vida, reduz as complicações e o risco de morte 1, 14. Entretanto, diante da complexidade técnica e dos custos dessa terapia, é importante identificar indivíduos potencialmente responsivos. Até o presente momento, a duração do QRS tem sido o principal parâmetro na identificação de dissincronia ventricular. Evidências crescentes têm demonstrado uma pobre correlação entre a resposta clínica e funcional à TRC e a duração do QRS. Em contraste, medidas diretas de dissincronia eletromecânica, baseada em métodos de imagem simples e não invasivos, tais como o ecocardiograma 27, ressonância magnética 27, ventriculografia radioisotópica 28 e as imagens da Gated SPECT da cintilografia de perfusão miocárdica 29,30 poderiam melhorar os critérios de seleção e predizer melhor a resposta à TRC. 4- Papel da medicina nuclear na TRC A medicina nuclear tem mostrado seu valor no estudo de vários mecanismos implicados na fisiopatologia da IC A IC avançada é caracterizada por uma combinação de anormalidades elétricas, estruturais, celulares e mecânicas, desencadeando respostas neuro-hormonais compensatórias. As anormalidades estruturais do miocárdio ventricular afetam 64 tanto a ativação quanto a contração mecânica, o que resulta em dissincronia. Os mecanismos exatos pelos quais a TRC proporciona benefícios clínicos estão ainda sob investigação. A medicina nuclear utiliza compostos radiomarcados para analisar e quantificar vários processos fisiológicos, bioquímicos e moleculares, os quais não poderiam ser avaliados e medidos por outras técnicas diagnósticas. Essa modalidade diagnóstica representa uma alternativa ou uma complementação à ecocardiografia. Apesar de algumas medidas serem parecidas com as realizadas pela ecocardiografia, como a avaliação da FEVE, volumes ventriculares, medidas de dissincronia e movimentação das paredes do VE, essa técnica de imagem usa algoritmos e métodos distintos da ecocardiografia e, provavelmente fornece informações importantes e diferentes que não poderiam ser obtidas por outro método. Outros parâmetros, que podem ser avaliados pela medicina nuclear, são viabilidade miocárdica, perfusão e fluxo sanguíneo miocárdicos, metabolismo glicolítico e oxidativo miocárdicos, atividade simpática cardíaca, entre outros, que podem fornecer dados de processos fisiopatológicos da dissincronia e as mudanças proporcionadas pela TRC 30,35. Papel da medicina nuclear na avaliação de dissincronia cardíaca A chave do benefício clínico e funcional proporcionado pela TRC parece ser a restauração da sincronia interventricular e intraventricular esquerda 36. A restauração da sincronia interventricular foi, anteriormente, considerada o mecanismo principal dos benefícios da TRC, mas estudos posteriores mostraram que a dissincronia intraventricular esquerda é mais importante e deve ser considerada o alvo de correção na terapia 37. A duração do complexo QRS está mais associada à dissincronia interventricular do que dissincronia intraventricular esquerda, o que poderia explicar sua capacidade limitada em predizer resposta à TRC. Entretanto, todas as modalidades de imagem medem dissincronia mecânica e não a elétrica, o que pode, também, nem sempre predizer resposta à TRC 38. Desde o início dos anos 80, técnicas de imagem nuclear são estudadas na avaliação de dissin-

4 Brandão SCS. Papel da medicina nuclear na terapia de ressincronização cardíaca cronia cardíaca 39. A maioria dos estudos enfoca o valor da análise de fase na ventriculografia radioisotópica (VR) e na cintilografia de perfusão miocárdica (CPM), sincronizadas ao ECG (gated SPECT) 28,30,35,40. Esse tipo de imagem funcional fornece uma representação gráfica da motilidade ventricular, a qual reflete o padrão de excitação elétrica regional. A VR é uma técnica bem estabelecida e foi pioneira na avaliação da sincronia da motilidade ventricular 39. É de fácil utilização, rápida, reprodutível e permite, também, avaliar a função global de ambos os ventrículos, com pouca interferência do operador. As imagens cardíacas são realizadas após a marcação das hemácias, com tecnécio-99m. Por um artifício matemático (1ª harmônica de Fourier), é possível avaliar o grau de sincronia ventricular. A imagem de fase mostra o retardo relativo da onda R do ECG, para o início da movimentação sistólica por cada pixel da figura (intervalo eletromecânico). Esse método, por avaliar a sincronia de contração ventricular por pixel da imagem, e não por parede miocárdica, parece ser um exame sensível, na avaliação de dissincronia 28 A sequência de movimentação das paredes ventriculares é avaliada, quantitativamente, pelas imagens paramétricas de fase, obtidas com a primeira harmônica de Fourier da curva de tempo versus atividade de cada pixel das imagens adquiridas. O ciclo cardíaco é um fenômeno periódico e pode ser representado pela projeção de um movimento circular, de duração igual à duração do intervalo R-R. Dessa forma, obtém-se uma correspondência entre os momentos, ou tempos, do ciclo R-R e os respectivos ângulos da circunferência, chamados ângulos de fase 28. As contagens de cada pixel variam de acordo com a fase do movimento ventricular e cada pixel, posicionado na imagem de fase, pode ser codificado por meio de uma escala de cores. Os pixels com o mesmo ângulo de fase, ou seja, com redução simultânea de contagens ou mesma fase de movimento, demonstram a mesma cor. Os histogramas de fase de ambos os ventrículos, e de cada um separadamente, podem ser construídos a partir desses dados. Na abscissa do histograma, encontram-se os ângulos de fase de movimentação ventricular e, na ordenada, o número de pixels em cada ângulo de fase. A sincronia interventricular é avaliada pela diferença entre o ângulo de fase pico de movimentação do VD e do VE (Figura 1). A sincronia intraventricular esquerda pode ser avaliada pela largura do histograma de fase e o desvio padrão (DP) do ângulo de fase pico do VE (Figura 2) 28,39. O miocárdio saudável contrai, sincronicamente e, assim, quase todas as regiões do VE devem ter a mesma fase de movimentação. O DP da fase de contração do VE é um índice que analisa globalmente a dispersão do tempo de início da contração, entre os diversos segmentos parietais do VE. A representação gráfica da fase ajuda a calcular a largura do histograma, o qual mostra a variação da fase em 95% dos segmentos do VE. O histogra- Figura 1: Histogramas de fase da ventriculografia radioisotópica mostrando os ângulos de fase pico do ventrículo direito (VD) e do ventrículo esquerdo (VE). A diferença entre o ângulo de fase pico do VD e do VE mede o grau de dissincronia interventricular. Figura 2: Ventriculografia radioisotópica. Histograma de fase do ventrículo esquerdo. A largura do histograma mede o grau de sincronia (ou disssincronia) intraventricular esquerda. 65

5 ma de fase é estreito e afilado quando a contração é síncrona (Figura 3) e alargado e disperso, quando a contração é assíncrona (Figura 4). Figura 3: Imagens de fase da ventriculografia radioisotópica de um paciente com sincronia normal. Superior à esquerda Histograma de fase de ambos os átrios (em azul) e ventrículos (em laranja) e à direita região de interesse (ROI) dos átrios e ventrículos. Inferior à esquerda Histograma de fase do ventrículo esquerdo (VE) e à direita ROI do VE. Note que o histograma de fase é estreito e afilado e praticamente da mesma cor, o que reflete uma sequência de movimentação dos ventrículos síncrona. Figura 4: Imagens de fase da ventriculografia radioisotópica de um paciente com dissincronia interventricular e intraventricular esquerda. À esquerda - histograma de fase e à direita a região de interesse (ROI) de ambos os átrios e ventrículos. Note que o histograma de fase é alargado e disperso e a cor não é homogênea Entretanto, existem alguns problemas que podem diminuir a confiabilidade da aplicação da transformada de Fourier às imagens da VR, na avaliação de dissincronia cardíaca, em pacientes com disfunção ventricular importante. Nos segmentos com disfun- 66 ção ventricular muito acentuada (hipocinesia grave ou acinesia), as senoides derivadas da curva de atividade versus tempo de cada pixel da imagem, quase não exibem amplitude e, com isso, a fase não pode ser avaliada adequadamente 41. Outro problema está nas áreas com movimento paradoxal ou discinesia, na qual a fase é oposta aos outros segmentos que estão se movimentando no sentido correto da sístole e que, por se encontrar em fases de movimentação muito afastadas das áreas restantes e não abranger uma extensão significante do VE, podem ser excluídas da análise. Além do mais, as imagens da VR são obtidas em duas projeções e por isso a sobreposição de diferentes regiões não pode ser evitada, o que pode subestimar a avaliação de dissincronia. Novas e objetivas medidas de contração regional e sincronia mecânica global, parâmetros de sincronia (S) e entropia (E) foram desenvolvidas e aplicadas à VR. S expressa a eficiência de contração dentro da região de interesse (ROI) e E mede o grau de aleatoriedade dentro da ROI, variando de zero, quando a movimentação é síncrona e possui apenas um ângulo de fase, a um, quando a contração é completamente assíncrona. Esses índices são úteis para diferenciar entre as formas de dissincronia regional, extremamente variáveis e mostraram ser altamente reprodutíveis. Quando comparados ao DP, S e E parecem melhor diferenciar perfis de dissincronia entre o amplo espectro de padrões de movimentação anormal existente. Em protocolos clínicos preliminares, os valores normais foram estabelecidos e essas medidas mostraram-se: melhor para selecionar pacientes para TRC; predizer e quantificar resultados da TRC; aperfeiçoar local de implante do eletrodo no VE, baseado na detecção do último segmento de ativação de contração; avaliar sincronia em portadores de IC com QRS estreito; medir sincronia de VD 42. Outra técnica que vem sendo bastante usada é a aplicação da análise de fase nas imagens gated SPECT da CPM com MIBI-Tc 99m29, Um método baseado nas contagens foi desenvolvido para extrair a amplitude (espessamento sistólico da parede) e a fase das mudanças de contagens regionais do VE, pelo ciclo cardíaco (Figura 5) 43. Por ser um método tridimensional, pode melhorar o desempenho da análise de fase na avaliação de dissincronia

6 Brandão SCS. Papel da medicina nuclear na terapia de ressincronização cardíaca e ajudar na determinação do local de implante do eletrodo no VE. A dissincronia ventricular esquerda avaliada pela largura do histograma de fase e pelo DP correlacionou-se, satisfatoriamente, com o grau de dissincronia analisado pelo Doppler tecidual ao ecocardiograma 44, embora, em um estudo, a sensibilidade e a especificidade desses índices variaram de 70% a 75%, na predição de resposta à TRC 45. Figura 5: Imagens de fase GSPECT da cintilografia de perfusão miocárdica. A exemplo de um paciente com sincronia normal. Valor do desvio-padrão (DP) do ângulo de fase pico foi de 8,5 e da largura do histograma de fase do VE foi de 24,0. B Exemplo de paciente portador de BRE e com dissincronia intraventricular esquerda. DP = 24,0º e largura do histograma de fase = 77,0º. O valor normal para ambos os pacientes é de 7,6 ± 2,7 (DP) e 24,2 ± 7,7 (largura do histograma de fase). A VR e as imagens Gated SPECT da CPM com MIBI-Tc 99m têm aplicações clínicas bem estabelecidas e são mais disponíveis do que a ressonância magnética. Outras vantagens incluem algoritmos adequados, menor dependência do operador e boa reprodutibilidade na análise da sincronia ventricular esquerda. Além disso, as imagens Gated SPECT da CPM fornecem uma avaliação integrada da função global e regional do VE, da perfusão e da presença de isquemia e grau de viabilidade miocárdica 29. Entretanto, estudos clínicos randomizados e com um grande número de pacientes ainda não foram feitos e por isso limita a expansão de sua aplicabilidade clínica, na avaliação de dissincronia ventricular. Papel da medicina nuclear na avaliação de viabilidade miocárdica Além da avaliação de dissincronia, estudos observacionais sugerem que a extensão de tecido viável e cicatricial e a localização da fibrose, no VE, podem influenciar a taxa de sucesso da TRC. Os pacientes com miocardiopatia dilatada idiopática são os que melhor respondem à TRC, em relação aos isquêmicos e chagásicos, já que, na fisiopatologia de sua doença, a fibrose não parece ser um fenômeno preponderante. A presença de cicatriz bloqueia a propagação do estímulo elétrico e, quando localizada na região de maior atraso eletromecânico (principalmente na região posterolateral), está associada a pior resposta à TRC Sciagra, et al. 48 mostraram que a presença de importantes defeitos de captação pela cintilografia miocárdica está associada com ausência de melhora significante, na FEVE, ou redução dos volumes do VE, após TRC. A CPM com tálio-201, MIBI e/ou tetrofosmin-tc 99m avalia, além de perfusão, viabilidade miocárdica pelo grau de captação desses traçadores. Fibrose miocárdica é definida quando a captação relativa está diminuída (<40-55% de captação em relação ao segmento, com o maior número de contagens) ou ausente naquele segmento 34. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou imagens SPECT com flúordeoxiglicose-f18 (FDG) avaliam metabolismo glicolítico e, assim, podem detectar miocárdio viável. As regiões miocárdicas com disfunção contrátil e hipoperfusão importantes, mas com captação de FDG preservada, representam miocárdio hibernado e são altamente prováveis a recuperar a sua função após a revascularização

7 Alguns estudos avaliaram o papel da CPM na avaliação de fibrose miocárdica e predição de resposta a TRC Da mesma forma que os estudos feitos com ressonância, esses estudos demonstraram que a extensão de fibrose, medida pelas imagens SPECT, esteve inversamente relacionada com as respostas clínica e ecocardiográfica à TRC. Além do mais, a densidade média de tecido cicatricial, próxima à ponta do eletrodo no VE, foi maior naqueles não respondedores à terapia. Em paciente com cardiopatia isquêmica, a extensão de miocárdio viável, como determinado pelas imagens FDG SPECT, foi fator preditivo de resposta à TRC 51. Baseada na curva ROC, a presença de 11 segmentos viáveis (em um modelo de 17 segmentos) foi ponto de corte para a predição de resposta favorável à TRC, com uma sensibilidade de 74% e especificidade de 87%. Embora esses estudos observacionais sejam pequenos, eles fornecem a base para que futuras pesquisas sejam desenvolvidas e avaliem o impacto da presença de tecido viável e cicatricial sobre a resposta à TRC. As imagens SPECT e PET são únicas na sua capacidade de medir funções fisiológicas e celulares e, por isso, fornecem medidas adicionais em relação à presença de cicatriz e posicionamento de eletrodo no VE. 68 Papel da medicina nuclear na avaliação de perfusão e fluxo sanguíneo miocárdicos A base fisiológica para a redistribuição do fluxo sanguíneo, de acordo com a ativação elétrica, é parcialmente compreendida. O suprimento do fluxo sanguíneo miocárdico pode ser interrompido na contração assíncrona, já que em algumas regiões a contração inicia ou é continuada na diástole, quando a maior parte do fluxo coronário está ocorrendo. De fato, o fluxo sanguíneo está diminuído nas regiões ativadas precocemente, pois a contração inicia durante a diástole final. Porém, essa pode não ser a única explicação, já que as regiões ativadas, tardiamente, estão se contraindo na diástole precoce e têm seu fluxo sanguíneo aumentado. Uma explicação alternativa seria a diferença no grau de sobrecarga das fibras, representando a diferença regional na carga de trabalho e, assim, na demanda de oxigênio. Dessa forma, o fluxo sanguíneo regional adaptar-seia à necessidade metabólica. A redução na função endotelial e no fluxo coronário de reserva, assim como a redução do tempo de diástole, são também prováveis mecanismos responsáveis pelas alterações de fluxo sanguíneo na dissincronia ventricular 52. Os métodos de imagem funcionais, como a medicina nuclear, que avaliam não invasivamente a perfusão e a integridade celular, podem fornecer informações sobre o efeito da TRC sobre o desempenho dos miócitos. Alguns estudos têm mostrado que a TRC melhora a captação do radiofármaco no septo e diminui na parede lateral, sugerindo um remodelamento reverso do status metabólico celular entre essas paredes 29. Na PET, são usados traçadores mais específicos e a quantificação da perfusão é feita de forma absoluta e não relativa como na SPECT 29. As medidas de fluxo sanguíneo miocárdico, realizadas pela PET, são validadas e bastante reprodutíveis e por isso podem ser usadas para avaliar mudanças seriadas no fluxo miocárdico pré e pós-terapia. Esse parâmetro não poderia ser estudado por outras técnicas não invasivas. Nove estudos (n= 155 pacientes) usaram a PET para medir o fluxo sanguíneo miocárdico de repouso pré e pós-trc 40. Apesar de ter ocorrido um aumento na FEVE com a terapia, nenhuma mudança foi observada no fluxo miocárdico global. Entretanto, o aporte sanguíneo regional tornou-se mais homogêneo, principalmente por um aumento no fluxo para a parede septal e uma redução para a parede lateral. Essas alterações parecem refletir uma maior uniformidade na sincronia de contração entre as paredes do VE. Além do mais, um estudo com 14 pacientes, submetidos à TRC, mostrou por meio da PET com água marcada (H2O15) que o fluxo coronário de reserva aumentou pós-terapia. Papel da medicina nuclear na avaliação de atividade simpática cardíaca A inervação autonômica desempenha um papel fundamental na regulação da frequência cardíaca, função e fluxo sanguíneo miocárdicos. Sua deficiência, geralmente, é sinônimo de doença e pode preceder alterações na contratilidade miocárdica e também refletir a gravidade da doença. A função autonômica cardíaca envolve processos moleculares

8 Brandão SCS. Papel da medicina nuclear na terapia de ressincronização cardíaca e, por isso, seu estudo não invasivo, por meio de imagem cintilográfica com radiotraçadores específicos, é um método ideal para sua avaliação. A metaiodobenzilguanidina (mibg) é uma molécula análoga à noradrenalina (NA) e tem sido amplamente usada para avaliação não invasiva da atividade simpática cardíaca A ativação do Sistema Nervoso Simpático tem um papel importante na fisiopatologia da IC, o qual se resume em: depleção do armazenamento cardíaco de NA, liberação aumentada de NA neuronal e não sintetização de adrenoreceptores. Na IC, a captação cardíaca de mibg está diminuída e a taxa de clareamento aumentada, refletindo uma alteração na captação neuronal da NA (Figura 6) 32. Figura 6: Cintilografia cardíaca com mibg-i123. A - Paciente sem cardiopatia e com atividade simpática cardíaca normal. A relação do grau de captação tardia do mibg entre o coração e o mediastino (índice C/M tardia) foi de 1,96. B Paciente portador de miocardiopatia dilatada com atividade simpática aumentada (índice C/M tardia = 1,39). Em A captação miocárdica de mibg normal. Em B (seta) - importante hipocaptação de mibg nas paredes do ventrículo esquerdo. Valor normal do índice C/M tardia= 2,0 ± 0,2. A cintilografia cardíaca com mibg é uma ferramenta não invasiva de estratificação de risco, em portadores de IC. Em pacientes com cardiomiopatia isquêmica e não isquêmica, a atividade cardíaca do mibg é um fator preditivo muito poderoso de sobrevida. Além do mais, esse marcador pode proporcionar um maior entendimento de como a hiperatividade simpática cardíaca exerce seus efeitos deletérios e, também, ajudar na escolha do melhor tratamento e na obtenção de resultados clínicos mais favoráveis 32. Os benefícios da TRC são mais atribuíveis à melhora na sincronia eletromecânica, porém, respostas clínicas e estruturais favoráveis podem, também, estar associadas à modulação reversa do sistema simpático cardíaco, com atenuação do estímulo simpático excessivo e reequilíbrio na atividade autonômica cardíaca 53, 54. Nishioka, et al. 31 também mostraram o valor da cintilografia cardíaca com mibg, na seleção e no acompanhamento de pacientes com IC grave, submetidos a TRC. A relação da captação do mibg entre o coração e o mediastino (RC/M) foi o único fator preditivo independente de resposta à terapia. Os pacientes com RC/M <1,36 tiveram menor chance de beneficiar-se da TRC, sugerindo, talvez, que esses pacientes, com atividade simpática cardíaca bastante elevada, sejam portadores de IC terminal. Atualmente, esforços têm sido feitos para desenvolver traçadores que quantifiquem atividade parassimpática cardíaca. Entretanto, seu papel na IC, seleção e avaliação de resposta à TRC são desconhecidos. Outras aplicações da medicina nuclear A imagem molecular, por meio da medicina nuclear, está evoluindo rapidamente e é um método que, provavelmente irá melhorar a seleção de pacientes para TRC, bem como ampliará o entendimento fisiopatológico da IC, devido a sua alta especificidade e grande potencialidade em fornecer alvos moleculares. A PET com FDG-F 18 e palmitato-c 11 podem ser usadas para medir metabolismo glicolítico e de ácidos graxos, respectivamente, os quais estão que estejam alterados na IC avançada. A imagem SPECT com annexin-tc 99m estuda apoptose cardíaca. A atividade aumentada da enzima conversora da angiotensina (ECA) está associada a remodelamento ventricular esquerdo. A PET com fluorbenzoil-lisinopril-f 18 pode monitorar atividade miocárdica da ECA. Avaliação da angiogênese, na IC avançada, também pode ser um foco de estudo por meio de métodos cintilográficos. 69

9 Todos esses alvos, acima descritos, podem ajudar na melhor compreensão da resposta ou não resposta à TRC e no refinamento dos critérios de seleção para esta terapia 40. Conclusões Os mecanismos exatos pelos quais a TRC proporciona benefícios clínicos e funcionais, para pacientes com IC avançada, estão ainda sob investigação. A medicina nuclear permite analisar e quantificar vários processos fisiológicos, bioquímicos e moleculares, os quais não poderiam ser avaliados e medidos por outras técnicas de imagem. O estudo da dissincronia cardíaca, pela análise de fase da ventriculografia radioisotópica e das imagens Gated SPECT da cintilografia de perfusão miocárdica, é possível e parece ser útil na seleção e avaliação de resposta à TRC. A avaliação de viabilidade cardíaca, perfusão, fluxo sanguíneo miocárdico e atividade simpática cardíaca, por meio de métodos cintilográficos, permitem melhor avaliar o status do miocárdio ventricular esquerdo e o prognóstico da doença. Entretanto, se todas essas informações fornecidas pela medicina nuclear são de fato úteis na seleção e acompanhamento de pacientes para TRC, ainda é controverso. Referências Bocchi EA, Marcondes-Braga FG, Ayub-Ferreira SM, Rohde LE, Oliveira WA, Almeida DR, et al./sociedade Brasileira de Cardiologia. III. Diretriz brasileira de insuficiência cardíaca crônica. Arq Bras Cardiol. 2009; 93 (1 supl. 1): Ministério da Saúde. DATASUS: informações sobre saúde. [Acesso em 2009 nov 14]. Disponível em: 3. Gibbs CR, Jackson G, Lip GYH. ABC of heart failure: non-drug management. BMJ. 2000;320(5); Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;316(23): Flather MD, Yusuf S, Køber L, Pfeffer M, Hall A, Murray G,,et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE- Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet. 2000;355(9215): Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA, Dickstein K, Camm AJ,et al.. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial--the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet. 2000;355(9215): Bristow MR. Beta-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation. 2000;101(5): Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A,et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999;341(10): Cleland JG, Swedberg K, Poole-Wilson PA. Successes and failures of current treatment of heart failure. Lancet. 1998;352( Suppl 1):SI Cadeiras M, von Bayern MP, Deng MC. Cardiac transplantation: any role left? Heart Fail Clin. 2007;3(3): Elefteriades JA, Tolis G Jr., Levi E, Mills LK, Zaret BL. Coronary artery bypass grafting in severe left ventricular dysfunction: excellent survival with improved ejection fraction and functional state. J Am Coll Cardiol. 1993;22: Puig LB, Gaiotto FA, Oliveira Junior JL, Pardi MM, Bacal F, Mady C, et al. Mitral valve replacement and remodeling of the left ventricle in dilated cardiomyopathy with mitral regurgitation. Initial results. Arq Bras Cardiol. 2002;78(2): Romano MA, Bolling SF. Update on mitral repair in dilated cardiomyopathy. J Card Surg. 2004;19(5): Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, Freemantle N, Gras D, Kappenberger L, et al. Cardiac Resynchronization-Heart Failure (CARE-HF) Study Investigators. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med. 2005;352(15): Greenberg B, Mehra M. Should all patients with heart failure and intraventricular conduction defect or dyssynchrony receive cardiac resynchronization therapy? Circulation. 2006;114(24): Xiao HB, Roy C, Fujimoto S, Gibson DG. Natural history of abnormal conduction and its relation to prognosis in patients with dilated cardiomyopathy. Int J Cardiol. 1996;53(2): Baldasseroni S, Opasich C, Gorini M, Lucci D, Marchionni N, Marini M, et al.italian Network on Congestive Heart Failure Investigators. Left bundle branch block is associated with increased 1-year sudden and total mortality rate in 5517 outpatients with congestive heart failure: a report from the Italian network on congestive heart failure. Am Heart J. 2002;143(3): Iuliano S, Fisher SG, Karasik PE, Fletcher RD, Singh SN;

10 Brandão SCS. Papel da medicina nuclear na terapia de ressincronização cardíaca Department of Veterans Affairs Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure. QRS duration and mortality in patients with congestive heart failure. Am Heart J. 2002;143(6): Farwell D, Patel NR, Hall A, Ralph S, Sulke AN. How many people with heart failure are appropriate for biventricular resynchronization? Eur. Heart J. 2000;21(15): Aaronson KD, Schwartz JS, Chen TM, Wong KL, Goin JE, Mancini DM. Development and prospective validation of a clinical index to predict survival in ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation. Circulation. 1997;95(12): Wiggers CJ. The muscular reactions of the mammalian ventricules to artificial surface stimuli. Am J Physiol. 1925;73: Kyriakides ZS, Manolis AG, Kolettis TM. The effects of ventricular synchrony on myocardial perfusion. Int J Cardiol. 2007;119(1): Baller D. Wolpers HG, Zipfel J, Hoeft A, Hellige G. Unfavorable effects of ventricular pacing on myocardial energetics. Basic Res Cardiol. 1981;76(2): Xiao HB, Brecker SJD, Gibson DG. Effect of abnormal activation on the time course of the left ventricular pressure pulse in dilated cardiomyopathy. Br Heart J. 1992;68(14): Nagueh SF. Mechanical dyssynchrony in congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2008;51(1): Cazeau S, Ritter P, Bakdach S, Lazarus A, Limousin M, Henao L, et al. Four chamber pacing in dilated cardiomyopathy. Pacing Clin Electrophysiol. 1994;17(11Pt2): Otto MEB, Sarabanda AVL, Monte GU, Vieira MLC. Avaliação de dissincronia ventricular por métodos de imagem: visão da eletrofisiologia, ecocardiografia e ressonância magnética. Rev bras ecocardiogr imagem cardiovasc. 2010, 23(4): Brandão SC, Giorgi MC, de Miche RT, Nishioka SD, Lopes RW, Izaki M, et al. Sincronia ventricular em portadores de miocardiopatia dilatada e indivíduos normais: avaliação através da ventriculografia radioisotópica. Arq Bras Cardiol. 2007;88: Brandão SC, Nishioka SA, Giorgi MC, Chen J, Abe R, Martinelli Filho M, et al. Cardiac resynchronization therapy evaluated by myocardial scintigraphy with 99mTc-MIBI: changes in left ventricular uptake, dyssynchrony, and function. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36(6): Chen J, Boogers MM, Bax JJ, Soman P, Garcia EV. The Use of Nuclear Imaging for Cardiac Resynchronization- Therapy. Curr Cardiol Rep. 2010;12: Nishioka SA, Martinelli Filho M, Brandão SC, Giorgi MC, Vieira ML, Costa R, et al. Cardiac sympathetic activity pre and post resynchronization therapy evaluated by 123I-MIBG myocardial scintigraphy. J Nucl Cardiol. 2007;14(6): Carrió I, Cowie MR, Yamazaki J, Udelson J, Camici PG. Cardiac sympathetic imaging with mibg in heart failure. JACC Cardiovasc Imaging. 2010;3(1): Jacobson AF, Senior R, Cerqueira MD, Wong ND, Thomas GS, Lopez VA, et al; ADMIRE-HF Investigators. Myocardial iodine-123 meta-iodobenzylguanidine imaging and cardiac events in heart failure. Results of the prospective ADMIRE-HF (AdreView Myocardial Imaging for Risk Evaluation in Heart Failure) study. J Am Coll Cardiol. 2010;55(20): Brandao S, Cagnac R, Roncalli J, Lotterie JA, Elbaz M, Richez F, et al.. Identification of viable myocardium in ischemic heart disease with severe left ventricular contractile dysfunction: comparison of myocardial scintigraphy with 99mTc-sestamabi and with 201-thallium. Arch Mal Coeur Vaiss. 2005;98(6): Henneman MM, van der Wall EE, Ypenburg C, Bleeker GB, van de Veire NR, Marsan NA, et al. Nuclear imaging in cardiac resynchronization therapy. J Nucl Med Dec;48(12): Ypenburg C, Westenberg JJ, Bleeker GB, Van de Veire N, Marsan NA, Henneman MM, et al. Noninvasive imaging in cardiac resynchronization therapy--part 1: selection of patients. Pacing Clin Electrophysiol. 2008;31(11): Bax JJ, Abraham T, Barold S, Breithardt OA, Fung JW, Garrigue S, et al. Cardiac resynchronization therapy. Part 1 - Issues before device implantation. J Am Coll Cardiol. 2005; 46(12): Chung ES, Leon AR, Tavazzi L, Sun JP, Nihoyannopoulos P, Merlino J, et al. Results of the predictors of response to CRT (PROSPECT) trial. Circulation. 2008;117(20): Frais MA, Botvinick EH, Shosa DW, O Connell WJ, Scheinman MM, Hattner RS, et al. Phase image characterization of ventricular contraction in left and right bundle branch block. Am J Cardiol. 1982;50(1): Aggarwal NR, Martinez MW, Gersh BJ, Chareonthaitawee P. Role of cardiac MRI and nuclear imaging in cardiac resynchronization therapy. Natl. Rev Cardiol. 2009;6(12): Somsen GA, Verberne HJ, Burri H, Ratib O, Righetti A. Ventricular mechanical dyssynchrony and resynchronization therapy in heart failure: a new indication for Fourier analysis of gated blood-pool radionuclide ventriculography. Nucl Med Commun. 2006;27(2): Botvinick EH, O Connell JW, Badhwar N. Imaging synchrony. J Nucl Cardiol. 2009;16(8): Chen J, Garcia EV, Folks RD, Cooke CD, Faber TL, Tauxe EL, et al. Onset of left ventricular contraction as determined by phase analysis of ECG-gated myocardial 71

11 perfusion SPECT imaging: development of a diagnostic tool for assessment of cardiac mechanical dyssynchrony. J Nucl Cardiol. 2005;6(6): Henneman MM, Chen J, Ypenburg C, Dibbets P, Bleeker GB, Boersma E, at al. Phase analysis of gated myocardial perfusion single-photon emission computed tomography compared with tissue Doppler imaging for the assessment of left ventricular dyssynchrony. J Am Coll Cardiol. 2007;49(16): Henneman MM, Chen J, Dibbets-Schneider P, Stokkel MP, Bleeker GB, Ypenburg C, et al. Can LV dyssynchrony as assessed with phase analysis on gated myocardial perfusion SPECT predict response to CRT? J Nucl Med. 2007;48(7): Butter C, Auricchio A, Stellbrink C, Fleck E, Ding J, Yu Y, et al; Pacing Therapy for Chronic Heart Failure II Study Group. Effect of resynchronization therapy stimulation site on the systolic function of heart failure patients. Circulation. 2001;104(25): Chalil S, Stegemann B, Muhyaldeen SA, Khadjooi K, Foley PW, Smith RE, et al. Effect of posterolateral left ventricular scar on mortality and morbidity following cardiac resynchronization therapy. Pacing Clin Electrophysiol. 2007;30(10): Sciagrà R, Giaccardi M, Porciani MC, Colella A, Michelucci A, Pieragnoli P, et al. Myocardial perfusion imaging using gated SPECT in heart failure patients undergoing cardiac resynchronization therapy. J Nucl Med. 2004;45(2): Adelstein EC, Saba S. Scar burden by myocardial perfusion imaging predicts echocardiographic response to cardiac resynchronization therapy in ischemic cardiomyopathy. Am Heart J. 2007;153(1): Ypenburg C, Schalij MJ, Bleeker GB, Steendijk P, Boersma E, Dibbets-Schneider P, et al. Impact of viability and scar tissue on response to cardiac resynchronization therapy in ischaemic heart failure patients. Eur Heart J. 2007;28(1): Ypenburg C, Schalij MJ, Bleeker GB, Steendijk P, Boersma E, Dibbets-Schneider P, et al. Extent of Viability to Predict Response to Cardiac Resynchronization Therapy in Ischemic Heart Failure Patients. J Nucl Med. 2006; 47(10): Higgins JP, Williams G, Nagel JS, Higgins JA. Left bundlebranch block artifact on single photon emission computed tomography with technetium Tc 99m (Tc-99m) agents: mechanisms and a method to decrease false-positive interpretations. Am Heart J. 2006;152(4): Knaapen P, van Campen LM, de Cock CC, Götte MJ, Visser CA, Lammertsma AA,et al. Effects of cardiac resynchronization therapy on myocardial perfusion reserve. Circulation. 2004;110(6): Erol-Yilmaz A, Verberne HJ, Schrama TA, Hrudova J, De Winter RJ, Van Eck-Smit BL, et al. Cardiac resynchronization induces favorable neurohumoral changes. Pacing Clin Electrophysiol. 2005;28(4):