Abstract Resumo. Neoplasia intra-epitelial vulvar. diagnóstico diferencial e conduta

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1 Neoplasia intra-epitelial vulvar diagnóstico diferencial e conduta Vulvar intra-epithelial neoplasia differential diagnose and management at u a l i z a ç ã o Abstract Resumo O estudo de patologias na vulva envolve a necessidade de conhecimentos não só em Ginecologia, como também em patologia e dermatologia, o que pode trazer dificuldades para o ginecologista geral na condução do diagnóstico e, conseqüentemente, do tratamento. Assim, a vulva acaba por ser uma região esquecida. Há necessidade de diretrizes que facilitem a avaliação da área vulvar de forma acessível, porém não esquecendo da necessidade de uma abordagem multidisciplinar. Os autores fazem uma revisão da literatura e propõem um fluxograma com o qual o examinador possa direcionar sua conduta no estudo das patologias da vulva, englobando as de origem ginecológica e não ginecológica, com especial ênfase nas neoplasias intra-epiteliais vulvares. The approach of vulvar diseases includes gynecologic, pathologic and dermatologic skills. Sometimes it is difficult to clinicians diagnose and treat the vulvar disease. Therefore, the vulva becomes a forgotten zone. There is a necessity of a schedule to help in the evaluation of the vulva, with the obvious multidisciplinary attention. The authors perform a revision of the literature and propose a fluxogram to help the general gynecologist in the approach of the vulvar gynecologic and non-gynecologic pathologies, with special attention to vulvar intra-epithelial neoplasia. Denise Nunes Oliveira 1 José Eleutério Junior 1 Diane Isabelle Magno Cavalcante 2 Cláudia Jacyntho 3 Zenilda Vieira Bruno 1 Palavras-chave Vulva Neoplasia intra-epitelial vulvar HPV Dermatoses Keywords Vulva Vulvar intra-epithelial neoplasia HPV Dermatosis 1 Maternidade Escola Assis Chateaubriand Universidade Federal do Ceará 2 LABPEC - Laboratório Prof. Eleutério da Costa 3 Hospital dos Servidores do Rio de Janeiro Ministério da Saúde FEMINA Setembro 2007 vol 35 nº 9 545

2 A vulva tem peculiaridades que a diferenciam do restante do trato genital feminino inferior. Por ser uma área em que e a interface entre especialidades médicas se exibe de forma mais evidente, leva a dificuldades de abordagem para os especialistas em Ginecologia. É essencial que se tenha conhecimento de dermatologia e patologia para avaliar as doenças que acometem a vulva, o que deve implicar na necessidade de serviço especializado. No entanto, para o ginecologista geral seria importante ter noções da patologia vulvar, não só de origem ginecológica, como de origem não ginecológica. Assim, tornar-se interessante a sugestão de caminhos gerais a serem tomados, longe de exaurir o assunto, mas apenas como passo inicial a ser tomado pelo generalista. Dos processos patológicos que acometem a vulva, os associados ao papillomavírus humano (HPV) são de longe os que o ginecologista mais tem intimidade. Os HPV genitais podem infectar o epitélio escamoso e membranas mucosas do colo, da vagina, da vulva, do pênis e da região perianal, podendo levar à formação de verrugas, lesões intra-epiteliais escamosas pré-cancerosas e câncer (Kagie et al., 1997; Carter et al., 2001, Schifman & Castle, 2003; Shiffman & Kjaer, 2003). O câncer de vulva que é considerado raro e tanto nas estatísticas norte-americanas como nas brasileiras ocupa um lugar bem menos importante que o câncer de colo, com uma incidência de 1,5 por casos nos Estados Unidos (Pinto et al., 1999). São assim dois locais de tecidos semelhantes, porém de características distintas quanto a sua aparente resposta a fatores oncogênicos (Acheson et al., 2000; Ferenczy, 2002). Embora com características epidemiológicas distintas, há uma intrigante associação com a infecção pelo Papilomavírus humano que ocorre no câncer de colo do útero em mais de 98% dos casos (Viscidi, 2002) e no câncer de vulva em mais de 80% (Ferenczy, 2002). A relação do HPV com o câncer de vulva apresenta certas peculiaridades, as neoplasias que ocorrem em mulheres na 6ª década de vida, com mínima ceratinização e neoplasia intra-epitelial vulvar (NIV) adjacente, seriam muito mais freqüentemente positivas para DNA-HPV (64-100%) do que o carcinoma escamocelular em mulheres na 8ª década de vida, que freqüentemente não contém HPV (Wieland & Pfister, 1997). Desde o primeiro relato de carcinoma escamoso na vulva, várias têm sido as denominações dadas às lesões consideradas associadas ou não ao câncer vulvar. Em 1987, o Comitê de Nomenclatura da Sociedade Internacional para Estudo da Doença Vulvar (ISSVD) e o Comitê de Classificação Histológica de Tumores Vulvares e Distrofias da Sociedade Internacional de Patologistas Ginecológicos recomendaram o uso de termos unificados: neoplasia intra-epitelial escamosa da vulva e neoplasia intra-epitelial vulvar (VIN). VIN substituiu uma miríade de termos antes usados tais como leucoplasia, doença de Bowen, papulose bowenóide, eritroplasia de Queyrat, hiperplasia distrófica, etc. A semelhança das neoplasias intra-epiteliais cervicais (NIC), as VIN categorizam lesões em que as atipias se resumem ao epitélio escamoso. Podem regredir, persistir ou evoluir para carcinoma (Ferenczy, 2002). As VIN podem ser grau 1, apenas se o terço inferior do epitélio escamoso está envolvido; grau 2, se metade do epitélio está atingido; e grau 3, se toda a espessura do epitélio contém células anormais (Acheson et al., 2000; Ferenczy, 2002). Histologicamente a alteração intra-epitelial se caracteriza por hipercromasia nuclear, cromatina grosseira e maturação desordenada dos queratinócitos. Figuras mitóticas anormais são vistas em VIN 3 (McNally et al., 2002). Embora haja semelhanças entre as lesões de vulva e as descritas para o colo do útero, diferenças importantes não permitem que se extrapolem dos últimos a noções já bem estabelecidas. Na vulva a infecção por HPV pode se apresentar morfologicamente como (Wieland & Pfister, 1997): a) condiloma, com sua típica estrutura proliferativa que se apresenta como lesão exofítica com papilas em típicas projeções em dedo de luva; b) papiloma genital, que é pedunculado e mais escuro que a pele vizinha e se assemelha muito a verruga seborréica; c) pápulas não pigmentadas, de bordas bem definidas e superfície lisa ou levemente rugosa de coloração tendendo a clara semelhante à da pele vizinha. Trata-se de um importante diagnóstico diferencial com pápula psoriática e pápula de líquen plano; d) máculas, que são áreas planas e bem demarcadas de epitélio normal, que mostram reação ao ácido acético 5%. Dentre as lesões de vulva associadas ao HPV existem, principalmente entre as não condilomatosas, possibilidade de associação a HPV oncogênico, e se manifestam morfologicamente como neoplasia intra-epitelial vulvar (VIN). Embora a história natural de VIN 3 esteja exaustivamente estudada, o mesmo não se pode dizer da VIN 1. Ferenczy (2002) chama atenção para um fato preocupante, com a criação de um esquema de classificação semelhante ao do colo uterino sem levar em conta as peculiaridades locais, patologistas diagnosticam como VIN 1, situações que embora tenham no terço inferior do epitélio células atípicas, podem ser na realidade alterações que refletem uma gama de condições dermatológicas, muitas das quais sem correlação com neoplasia de células escamosas vulvares. 546 FEMINA Setembro 2007 vol 35 nº 9

3 A tendência é que as VIN sejam divididas em dois grupos. Um caracterizado por crescimento epitelial anormal, com imaturidade celular em todo o epitélio, aneuploidia e figuras mitóticas anormais (VIN basalóide). Quando a lesão apresenta população celular altamente pleomórfica, com queratinização celular individual, multinucleação, padrão verrucoso e superfície hiperqueratinizada seria VIN verrucoso. Esta diferença na realidade, clinicamente é de pouca importância, já que ambas estão associadas aos HPV 16, 18, 31 e 33 e ocorrem em mulheres jovens (média de 30 anos). Se não tratadas tendem a evoluir para doença invasiva (80%) (Ferenczy, 2002; Davis, 2002). O outro grupo de VIN (VIN simples ou diferenciada) se caracteriza por atipia nuclear restrita ao terço inferior do epitélio. Ao contrário das formas pobremente diferenciadas de VIN, este tipo tende a ser unifocal, unicêntrico e não relacionado ao HPV. A sua patogênese pode estar associada com quadros irritativos crônicos relacionados com hiperplasia, líquen simples crônico e líquen escleroso (Ferenczy, 2002). As VIN associadas a HPV oncogênico podem se manifestar ao clínico das seguintes maneiras (Wieland & Pfister, 1997): a. pápulas pigmentadas: diagnóstico diferencial com verrugas pigmentadas, lentigo, nevus, melanoma, verruga seborréica, angioqueratoma. Se avermelhadas devem ser diferenciadas de líquen plano e psoríase localizada; b. lesões tipo leucoplasia: diagnóstico diferencial com líquen escleroso, vitiligo; c. lesões vermelhas: diagnóstico diferencial inclui candidíase, trauma, queimadura, alergia, foliculite e vestibulite; d. Formas mistas: a associação mais comum é a de leucopigmentação. Outras lesões, no entanto, não relacionadas a um processo de VIN têm sido ultimamente associadas à ação epitelial do HPV. Estudos observaram HPV em 72% dos casos de queratose seborréica vulvar, evidenciando igual proporção às de condiloma vulvar. Já o papiloma fibroepitelial demonstrou ser positivo para HPV em 16,7% das vezes. Especificamente com relação à queratose seborréica, considera-se que seja derivada de outras causas e haveria uma sobreinfecção. No entanto, a alta taxa de positividade no quadro, a forte predileção do HPV 6 por estas lesões e seu achado comum na idade jovem sugere uma origem a partir de infecção pelo HPV (Bai et al., 2003). Nos últimos anos a incidência de neoplasias intra-epiteliais vulvares, que seriam precursoras do câncer associado ao papillomavírus humano (HPV), tem aumentado (Jee et al., 2001; Barrasso e Gross, 1997; Jones et al., 2005). Assim, embora a vulva seja uma região do trato genital inferior da mulher considerada como um órgão esquecido (Noller, 2004) devido à preocupação maior do ginecologista com o exame do colo do útero, há uma evidente necessidade de se saber como abordá-la a fim de diagnósticos precisos de suas patologias. Não só VIN devem ser investigadas, pois outras doenças de variável complexidade podem atingir esta área, obrigando a que se tenham conhecimentos não só em Ginecologia, mas em patologia e dermatologia, tornando interessante a assistência em serviço específico, com equipe multidisciplinar experiente no assunto. São muitas as condições vulvares que devem ter no ginecologista seu mais importante investigador (Foster, 2002; MacLean et al., 2004; Malik & Razzaque, 2005; Nascimento et al., 2004) (Tabela 1). Para o diagnóstico de doenças vulvares a anamnese é importantíssima, podendo haver queixas direcionadas ou histórias familiares de eczema, psoríase ou doenças auto-imunes. Tabela 1 - Doenças da vulva (Leibowicht et al., 1998; Ridley et al., 2000). Tipo de condição Infecções / infestações Úlceras Doenças vesicantes Doenças inflamatórias Distúrbios de pigmentação Tumores Patologia Tinea cruris, candidíase, tricomoníase, vaginoses, oxiuríase, pediculose, molusco contagioso, condiloma, escabiose, gonorréia (envolvimento da glândula de Bartholin), esquistossomose, amebíase, leishmaniose Herpes, cancróide, sífilis, trauma, linfogranuloma venéreo, donovanose, afta, doença de Behçet Eritema multiforme, necrose epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), erupção droga-específica, penfigóide bolhoso, pênfigo vulgar, pênfigo vegetante, penfigóide cicatricial, pênfigo familiar benigno (doença de Hailey-Hailey), doença de Darier, eritema migratório necrolítico, doença de Crohn Líquen escleroso, eczema seborréico, eczema de contato, eczema irritativo, líquen simples crônico, psoríase, líquen plano, líquen plano-erosivo (síndrome de Hewitt e Pelisse), vestibulite, foliculite, acne apócrina Vulvite de célula plasmática de Zoon, hiperpigmentacão, melanose, acantose nigricans, vitiligo Nevos capilares, nevo em morango, fimose congênita do clitóris, acrocórdon, varicosidades venosas, cistos ceratinosos, cistos mucosos, hidradenoma, siringoma, ectasia venosa, hematocolpo, endometrioma, nevo composto benigno, papulose bowenóide, doença de Bowen, neoplasia intra-epitelial vulvar, carcinoma escamoso, carcinoma verrucoso e Buschke-Lowenstein, doença de Paget, histiocitose de células X e Langerhans, carcinoma basocelular, melanoma FEMINA Setembro 2007 vol 35 nº 9 547

4 Na avaliação da vulva é importante lembrar: 1. deve ser realizada inspeção vulvar minuciosa antes e após aplicação de acido acético a 5% antes de usar o colposcópio; 2. o colposcópio permite mapear lesões subclínicas associadas ao papillomavírus humano (HPV) e demarcar neoplasias intraepiteliais vulvares para exérese cirúrgica; 3. quadros inflamatórios vulvares podem causar resultados falsopositivos na vulvoscopia, devendo ser tratados previamente ao exame; 4. o uso de azul de toluidina ou teste de Collins pode ser usado para auxiliar na identificação de maturação anormal do epitélio e delimitar áreas displásicas e neoplásicas, no entanto, pode também ser falso-positivo na presença de alterações inflamatórias erosivas, bem como pode ser falso-negativo na presença de hiperceratose; 5. casos de doenças sexualmente transmissíveis diagnosticados devem seguir protocolo específico; 6. casos de dermatoses que representem território propício ao desenvolvimento de neoplasia, como o líquen escleroso, devem ser avaliados com vulvoscopia a cada 6 meses. Nestes casos a avaliação da cavidade oral e pesquisa de hipotiroidismo se impõem; 7. é importante conhecer profundamente o que é normal para que se evite excesso de biópsias e sobretratamento; 8. a vulvoscopia deve se somar a colposcopia, com avaliação de vagina e colo do útero, além da anuscopia em casos selecionados, sobretudo diante de doença multicêntrica ou persistente; 9. a palpação da vulva e dos linfonodos inguinais deve fazer parte da investigação. A seguir apresentamos um fluxograma na tentativa de facilitar a abordagem da patologia vulvar, permitindo ao ginecologista geral encaminhar devidamente os casos que necessitam de assistência mais especializada. Fluxograma de Abordagem de Lesões de Vulva Vulvite aguda Tratamento específico Genitoscopia Condiloma acuminado úlcera genital Tratamento (ATA, CAF, etc.) Anamnese Exame físico Condiloma multicêntrico, persistente ou perianal aguda Espessamento epitelial circunscrito Nódulo palpável Úlcera que não cicatriza Lesões: Com alteração de cor Vermelhas elevadas Pigmentadas Verrucosas Brancas demarcadas Com sangramento persistente Vulvoscopia, teste de Collins Anuscopia DST Dermatoses Biópsia Tratamento (ATA, exérese, etc.) Conduta específica Conduta específica (*)Persistente/Multicêntrica VIN Carcinoma Tumor benigno Exérese e controle Serviço de referência oncológica Exérese (*) Persistente ou recidivante por 2 ou mais anos e multicentricidade significando que colo e/ou vagina e/ou área perianal estejam também acometidos. 548 FEMINA Setembro 2007 vol 35 nº 9

5 Leituras suplementares Acheson N, Ganesan R, Chan KK. Premalignant vulvar disorders. Curr Obstet Gynecol 2000; 10: Bai H, Cviko A, Granter S et al. Immunophenotypic and viral (Human papillomavirus) correlates of vulvar seborreic keratosis. Hum Pathol 2003; 34: Barrasso R, Gross GE. External genitalia:diagnosis. In: Gross GE, Barrasso R. Human papillomavirus infection: a clinical atlas. 1 st ed. Berlin: Ulstein Mosby; p Carter JJ, Madeleine MM, Shera K et al. Human papillomavirus 16 and 18 serology compared across anogenital cancer sites. Can Res 2001; 61: Davis G. Vulvar intraepithelial neoplasia clinical manifestations. In: Apgar BS, Brotzman GL, Spitzer M. Colposcopy: principles and practice. Philadelphia: Ed. W.B. Sunders Company; p Ferenczy A. Vulvar intraepithelial neoplasia. In: Apgar BS, Brotzman GL, Spitzer M. Colposcopy: principles and practice. 1 Ed. Philadelphia: W.B. Sunders Company; p Foster DC. Clinical Gynecologic Series: An Expert s View: Vulvar Disease. Obstet Gynecol 2002; 100: 145. Jee KJ, Kim YT, Kim KR et al. Loss in 3p and 4p and Gain of 3q are Concomitant Aberrations in Squamous Cell Carcinoma of the Vulva. Mod Pathol 2001; 14: Jones RW, Rowan DM, Stewart AW. Vulvar intraepithelial neoplasia: aspects of the natural history and outcome in 405 women. Obstet Gynecol 2005; 106: Kagie MJ, Kenter GG, Zomerdijk-Nooijen Y et al. Human papillomavirus infection in squamous cell carcinoma of the vulva, in various synchronous epithelial changes and in normal vulvar skin. Gynecol Oncol 1997; 67: Leibowitch M et al. Um atlas das doenças da vulva uma abordagem dermatologica, ginecologica e venereologica combinada. 2ª ed., São Paulo: Manole; MacLean AB, Makwana M, Ellis PE, Cunnington F. The management of Paget s disease of the vulva. J Obstet Gynaecol 2004; 24: McNally OM, Mulvany NJ, Pagano R et al. VIN 3: a clinicopathologic review. In J Gynecol Cancer 2002; 12: Malik M, Ahmed AR. Involvement of the female genital tract in pemphigus vulgaris. Obstet Gynecol 2005; 106: Nascimento AF, Granter SR, Cviko A et al. Vulvar acanthosis with altered differentiation: a precursor to verrucous carcinoma? Am J Surg Pathol 2004; 28: Noller KL. Vulva: the forgotten pelvic organ. Obstet Gynecol 2004; 104: Pinto AP, Lin MC, Mutter GL et al. Allelic loss in Human papillomavirus-positive and negative vulvar squamous cell carcinomas. Am J Pathol 1999; 154: Ridley CM, Robinson AJ, Oriel JD. Vulval disease-a practical guide to diagnosis and management. 1 st ed., London: Arnold Publ; Schifman M, Castle PE. Human papillomavirus epidemiology and public health. Arch Pathol Lab Med 2003; 1271: Shiffman M, Kjaer SK. Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia. J Natl Caner Inst Monogr 2003; 31: Viscidi RP. Epidemiology of genital tract human papillomavirus infections. In: Apgar BS, Brotzman GL, Spitzer M. Colposcopy: principles and practice. Philadelphia: Ed. W.B. Sunders Company; p Wieland U, Pfister H. Papillomaviruses in human pathology: epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. In: Gross GE & Barrasso R. humanpapillomavirus infection a clinical atlas. 1 st Ed. Ulstein Mosby: Wiesbaden; p FEMINA Setembro 2007 vol 35 nº 9 549

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