ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1

2 1. DENOMINACÃO DO MEDICAMENTO TROVAN IV 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão Trovafloxacina (sob a forma de mesilato de alatrofloxacina) 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 20 ml de concentrado para solução para perfusão contendo 157,2 mg de mesilato de alatrofloxacina correspondente a 100 mg de trovafloxacina. A alatrofloxacina é o prófármaco derivado bis-alanina da porção activa da trovafloxacina. 3. FORMA FARMACÊUTICA Concentrado para solução para perfusão. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas A trovafloxacina é uma quinolona sintética antibacteriana de largo espectro indicada para o tratamento das seguintes infecções em adultos: Pneumonia: pneumonia adquirida na Comunidade e pneumonia nosocomial (ligeira, moderada e grave) Nota: não foi estabelecida a eficácia em doentes com pneumonia nosocomial muito grave e em particular em infecções específicas devidas a agentes patogénicos menos sensíveis, e.g. pseudomonas aeruginosa. (Vide secção 4.2.) Infecções intra-abdominais complicadas e infecções pélvicas agudas Infecções complicadas da pele e dos tecidos moles Deverão ser tidas em consideração as orientaçães oficiais relativas à utilização adequada dos agentes antibacterianos. 4.2 Posologia e modo de administração Em adultos TROVAN IV concentrado para solução para perfusão contém alatrofloxacina, um pró-fármaco, que sofre uma hidrólise rápida no soro originando trovafloxacina. Todas as doses são expressas em termos de trovafloxacina, a porção activa da molécula. Pode ser utilizado em doentes que necessitam de uma terapêutica parentérica devido à gravidade do seu estado ou à incapacidade de tomar uma medicação oral. Nos casos em que a forma farmacêutica intravenosa foi utilizada como terapêutica inicial nas doses de 300 mg ou de 200 mg por dia, pode-se mudar para o tratamento oral com TROVAN Comprimidos 200 mg, em dose diária única, quando tal estiver clinicamente indicado. Devido à elevada biodisponibilidade oral da trovafloxacina (88%), não são necessários ajustes da posologia quando se muda de administração parentérica para oral. 2

3 No quadro seguinte são apresentadas informações pormenorizadas sobre a posologia recomendada para as infecções indicadas: 3

4 Infecção Pneumonia Adquirida na Comunidade Pneumonia nosocomial Infecções intra-abdominais complicadas e infecções pélvicas agudas Infecções complicadas da pele e tecidos Moles Dose (única diária) e Via de Administração 200 mg oral ou IV seguidos de 200 mg oral para infecções ligeiras a moderadas. Em caso de infecções graves pode ser necessária uma dose inicial de 300 mg IV. 300 mg IV seguidos de 200 mg oral. 300 mg IV seguidos de 200 mg oral. 200 mg oral ou IV seguidos de 200 mg oral. A duração do tratamento é tipicamente de 7-14 dias, de acordo com a gravidade da infecção. As infecções devidas a organismos menos sensíveis, como por exemplo a pseudomonas aeruginosa podem requerer uma terapêutica combinada. Em crianças: Não é recomendada a utilização de trovafloxacina em crianças e adolescentes em crescimento. (Vide secção 4.3) Como acontece com outros fármacos desta classe, têm sido observadas artropatia e condrodisplasia em animais imaturos quando se administram doses elevadas. (Vide secção 5.3) Em idosos: Não é necessário ajustar-se a posologia. Insuficiência renal: Não é necessário ajustar-se a posologia. Insuficiência hepática : Não é necessário ajustar-se a posologia ou a duração do tratamento em doentes com insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh A). No caso de doentes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) deve ser levado em consideração um potencial aumento na AUC devido a uma eliminação reduzida. Não existem dados farmacocinéticos em doentes com uma insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) (Vide secção 4.3). Administração: TROVAN IV concentrado para solução para perfusão, após diluição, destina-se a ser administrado por via intravenosa. Antes da administração, este concentrado para solução para perfusão deve ser diluído para uma concentração de 1-2 mg/ml e deve ser administrado por perfusão intravenosa durante um período de 60 minutos. Este concentrado para solução para perfusão não deve ser administrado por injecção em bólus. Este concentrado para solução para perfusão pode ser diluído com: Dextrose a 5% Cloreto de sódio a 0,45% 4

5 Dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,45% Dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,2% Lactato de Ringer e dextrose a 5% Não se deve utilizar soro fisiológico (cloreto de sódio a 0,9%) como solvente na administração (consulte a secção 6.2 Incompatibilidades). 5

6 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à alatrofloxacina/trofloxacina, a outras quinolonas ou a compostos relacionados. Doentes com insuficiência hepática grave. Gravidez e lactação (ver igualmente secção 4.6). Uso em doentes pediátricos até ao fim da fase de crescimento. História de doença dos tendões com uma fluoroquinolona. Doentes com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Como acontece com outras quinolonas, a trovafloxacina deve ser utilizada com precaução em doentes com patologia conhecida ou suspeita do foro psiquiátrico ou com alteração do SNC, tais como epilepsia ou outros factores predisponentes a distúrbios psiquiátricos ou convulsões, respectivamente. Os efeitos indesejáveis mais frequentemente observados em ensaios clínicos incluíram tonturas ou estonteamento (habitualmente ligeiros, transitórios e que desaparecem após administração continuada). Estes efeitos indesejáveis foram mais frequentemente observados em mulheres. Os doentes devem ser informados quanto à possibilidade de ocorrência destes efeitos indesejáveis e devem estar conscientes da forma como reagem a este medicamento antes de conduzir ou utilizar máquinas. (Vide secção 4.7) Tal como acontece com outras quinolonas, os doentes devem evitar a exposição prolongada à luz solar intensa ou a radiações ultravioletas durante o tratamento com trovafloxacina. A ocorrência de tendinite e/ou ruptura de tendões (particularmente o compromisso do tendão de Aquiles) está associada aos agentes antibacterianos do grupo das quinolonas. Tais reacções foram particularmente observadas nos doentes mais idosos, bem como em doentes medicados com corticosteróides. Ao primeiro sinal de dor ou inflamação, os doentes devem interromper a administração de trovafloxacina e repousar o membro afectado. Se os sintomas envolverem o tendão de Aquiles, devem ser tomadas medidas para assegurar a não ocorrência de ruptura de ambos os tendões (e.g ambos suportados por uma ligadura ou tala). À semelhança de outros agentes antibacterianos de largo espectro, têm sido relatados casos raros de colite pseudomembranosa em doentes medicados com trovafloxacina. Por conseguinte, é importante considerar este diagnóstico em doentes que se apresentem com diarreia após a administração de qualquer agente antibacteriano. A perfusão rápida dealatrofloxacina ( 30 min) pode provocar convulsões em seres humanos e, consequentemente, TROVAN IV concentrado para solução para perfusão deve ser diluído antes de ser utilizado e deve ser administrado por perfusão intravenosa lenta durante um período de 60 minutos. A trovafloxacina não foi estudada em doentes granulocitopénicos, devendo tal ser considerado aquando da administração a tais doentes. A segurança da trovafloxacina foi estabelecida apenas para os regimes posológicos recomendados. A utilização prolongada ou o tratamento com doses 6

7 superiores podem estar associados a um aumento dos efeitos indesejáveis. Num estudo comparativo em que a trovafloxacina foi administrada por via oral durante 28 dias observou-se uma maior incidência de elevação das enzimas hepáticas com a trovafloxacina. Estas alterações desaparecem, na sua maioria, no período de 10 semanas de acompanhamento após descontinuação do fármaco. 4.5 Interacções medicamentosas e outras Foi demonstrada a ausência de interacções significativas com os seguintes fármacos: teofilina, varfarina, digoxina, omeprazol, cimetidina e ciclosporina. 7

8 4.6 Utilização durante a gravidez e o aleitamento A trovafloxacina está contra-indicada em situação de gravidez (Vide secção 4.3). A trovafloxina é excretada no leite materno estando contra-indicada a sua administração a mães que amamentam. Não foi avaliada a segurança da trovafloxacina durante a gravidez humana. Foi evidente nos estudos animais a ocorrência de fetotoxicidade (e.g. aumento da mortalidade e diminuição do peso corporal). Nos estudos animais foram observadas malformações do esqueleto axial da descendência que consistiram em fusões e agénese de algumas vértebras e costelas. Está descrito que outras quinolonas afectam o esqueleto axial (Vide secção 5.3). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas A trovafloxacina pode causar efeitos indesejáveis tais como, tonturas ou estonteamento (habitualmente ligeiros, transitórios e que desaparecem após administrações repetidas). Estes efeitos indesejáveis foram observados mais frequentemente em mulheres durante os ensaios clínicos. Os doentes devem ser informados relativamente ao potencial de ocorrência destes efeitos indesejáveis e estar conscientes da maneira como reagem a este medicamento antes de conduzir ou utilizar máquinas.(vide secção 4.4) 4.8 Efeitos indesejáveis Em estudos clínicos de dose múltipla foram observados os seguintes acontecimentos indesejáveis cuja relação com a trovafloxacina foi considerada como possível, provável ou desconhecida: NERVOSOS: tonturas (ou estonteamento), cefaleias, parestesia, tremores, vertigens e rubor. Foram descritas convulsões tónicas associadas a perfusão intravenosa rápida ( 30 min). CARDIOVASCULARES: flebite, tromboflebite. GASTROINTESTINAIS: diarreia, náuseas, vómitos, dores abdominais, obstipação, dispepsia, flatulência, gastrite e, raramente, colite pseudomembranosa. GERAIS: reacções no local da injecção intravenosa, astenia, fadiga. MÚSCULO-ESQUELÉTICOS: tendinite. PSIQUIÁTRICOS: anorexia, nervosismo, insónia, sonolência, confusão. CUTÂNEOS: erupção cutânea, prurido, urticária, fotossensibilidade. ORGÃOS DOS SENTIDOS: dores oculares, fotofobia, distúrbios visuais, preversão do paladar. ALTERAÇÕES LABORATORIAIS: elevações transitórias assintomáticas das transaminases hepáticas. (Vide advertências na secção 4.4). 4.9 Sobredosagem A informação sobre sobredosagem é limitada, tendo sido administradas doses únicas até 1000 mg a voluntários saudáveis sem efeitos indesejáveis significativos. Doses até 8

9 400 mg foram administradas por via intravenosa em doses múltiplas sem efeitos adversos significativos. A diálise não remove eficazmente a trovafloxacina. Os doentes devem ser cuidadosamente vigiados e deve ser-lhes administrado tratamento sintomático e de suporte. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: agente antibacteriano: fluoroquinolona. Código J01M A ATC: Mecanismo de acção: A trovafloxacina apresenta actividade in vitro e eficácia clínica contra uma ampla gama de organismos gram-negativos e gram-positivos, aeróbios, anaeróbios e microorganismos atípicos em concentrações séricas que são atingidas com a administração das doses recomendadas. O modo de acção resulta da interferência com a enzima ADN girase, uma enzima essencial implicada na replicação, transcrição e reparação do ADN bacteriano e com a topoisomerase IV, uma enzima que é conhecida por alterar a divisão do cromossoma bacteriano. As concentrações bactericidas mínimas (CBM) são de, um modo geral, semelhantes à concentração inibitória mínima (CIM) e, normalmente, a razão CBM:CIM não é superior a 2. Em estudos in vitro demonstrou-se existirem efeitos aditivos quando a trovafloxacina é associada a outros agentes antibacterianos como os beta-lactâmicos, aminoglicosídos, clindamicina, vancomicina ou metronidazol. Apenas foi relatada a ocorrência de uma sinergia com os beta-lactâmicos (ceftazidima, ampicilina/sulbactam ou imipenem), gentamicina ou amicacina em relação a algumas estirpes de enterococos e de pseudomonas aeruginosa e stenotrophomonas maltophilia. Efeitos sobre a flora intestinal em seres humanos: Num estudo farmacodinâmico em voluntários humanos saudáveis, a administração de doses múltiplas de trovafloxacina (200 mg por dia) até 10 dias não produziu efeito clinicamente significativo sobre a flora intestinal. No entanto, foram descritos casos raros de colite pseudo-membranosa em doentes medicados com o regime terapêutico da trovafloxacina. Sensibilidade: São sugeridos os seguintes valores preliminares de limite do CIM, separando assim os organismos sensíveis dos moderadamente sensíveis e estes últimos dos resistentes: S 1 mg/l, R > 2 mg/l A prevalência da resistência adquirida pode variar geográfica e temporalmente para as espécies seleccionadas, sendo desejável a obtenção de informação local sobre resistências, em particular quando se pretende tratar infecções graves. Esta informação permite apenas uma orientação aproximada quanto à probabilidade dos 9

10 microorganismos serem sensíveis à trovafloxacina. Apresentam-se de seguida as variações conhecidas dos padrões de resistência de espécies particulares na União Europeia. 10

11 Categoria com níveis europeus de resistência, onde a variação é conhecida Sensíveis Aeróbios gram-positivos: Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium Staphylococcus aureus* meticilina sensível Staphylococcus haemolyticus* Staphylococcus hominis* Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus simulans* Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus* Streptococcus equisimilis* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans* Aeróbios gram-negativos: Acinetobacter calcoaceticus subs. anitratus Acinetobacter lwoffi Bordetella bronchiseptica Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens 15-40% 15-40% 0-20% 0-20% 0-15% 10-65% Anaeróbios: Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis* Bacteroides intermedius Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* 11

12 Categoria com níveis europeus de resistência, onde a variação é conhecida Clostridium difficile Corynebacterium species* Gardnerella vaginalis* Fusobacterium nucleatum* Fusobacterium necroforum Peptococcus niger, Peptococcus species Peptostreptococcus species* Prevotella intermedia Prevotella oralis Propionibacterium acnes. Outros microorganismos: Chlamydia pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureaplasma urealyticum Intermédios: (moderadamente sensíveis in vitro) Aeróbios gram-positivos: Staphylococcus epidermidis* incluindo meticilina resistente Aeróbios gram-negativos: Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa * 10-40% Anaeróbios: Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Prevotella bivia Prevotella melaninogenica Resistentes: Aeróbios gram-positivos Alcaligenes xylosoxidans spp. denetrificans staphylococcus aureus meticilina-resistente Aeróbios gram-negativos: Acinetobacter baumanii Burkholderia cepacia 12

13 Categoria com níveis europeus de resistência, onde a variação é conhecida Outros microorganismos: Mycobacterium tuberculosis Complexo mycobacterium avium * Foi demonstrada eficácia clínica para os microorganismos isolados sensíveis nas indicações clínicas aprovadas 13

14 Resistência Estudos in vitro indicaram que a resistência à trovafloxacina se desenvolve lentamente através de uma mutação em etapas múltiplas. A resistência à trovafloxacina in vitro ocorre com uma frequência geral de 1x10-7 a 1x10-9. O modo de acção difere do de outras classes de agentes antibacterianos como as penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos, macrólidos e tetraciclinas. Não existe resistência cruzada entre a trovafloxacina e estes agentes. É provável que os microorganismos gram-negativos apresentem resistência cruzada às quinolonas. Alguns microorganismos gram-positivos e anaeróbios, resistentes a outras quinolonas poderão ser sensíveis à trovafloxacina. Assim como em todas as antibioterapias, a selecção empírica da terapêutica antibacteriana deve incluir a análise dos dados epidemiológicos sobre os padrões de resistência dos potenciais agentes patogénicos. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção A alatrofloxacina é rapidamente hidrolizada em trovafloxacina no plasma após perfusão intravenosa. Os doentes podem mudar da terapêutica parentérica para a oral quando tal for clinicamente considerado apropriado. A trovafloxacina é bem absorvida a partir do tracto gastro-intestinal após administração oral. A biodisponibilidade absoluta é aproximadamente de 88%. A absorção não é afectada pela ingestão de alimentos. As concentrações séricas aumentam proporcionalmente com a dose e a semi-vida de eliminação é aproximadamente de 11 horas. As concentrações séricas máximas são atingidas 1 a 2 horas, após administração oral. As concentrações no estado de equilíbrio são atingidas cerca do terceiro dia de administração diária. Concentrações plasmáticas associadas com as doses de trovafloxina: Dose Via de Concentração Concentração Concentração (mg) Administração máxima (dose única) máxima (doses mínima (24 (mg/l) múltiplas) (mg/l) horas) (mg/l) 100 oral 1,0 1,1 0,2 200 oral 2,1 3,1 0,5 200 IV 2,7 3,1 0,6 300 IV 3,6 4,4 0,8 Distribuição A trovafloxacina distribui-se de uma maneira generalizada por todo o corpo. A distribuição rápida da trovafloxacina nos tecidos resulta em concentrações mais elevadas na maior parte dos tecidos-alvo do que no plasma ou no soro. As razões das concentrações entre o tecido e o soro variaram aproximadamente entre 0,5 e 1 nos tecidos intestinal e uterino; na pele, ossos e rins, a razão encontrava-se no intervalo de 1 a 2. As concentrações observadas no fígado foram aproximadamente 5 vezes superiores às observadas no soro. Os estudos de penetração no tecido pulmonar indicaram que as razões entre o tecido e o soro eram superiores a 2 e a acumulação nos macrófagos brônquio-alveolares proporcionaram concentrações aproximadamente 20 vezes superiores às observadas no soro. As razões entre as concentrações nos 14

15 fluidos corporais e no soro foram de 0,25 para o líquido cefalorraquidiano, 0,4 para o fluido peritoneal, 1,8 para o fluido vaginal e 14,9 para a bílis. A ligação às proteínas plasmáticas é aproximadamente de 76%. Metabolismo A alatrofloxacina é rapidamente hidrolizada em trovafloxacina no plasma. A trovafloxacina é metabolizada por conjugação. 2,5% da dose que se encontra no soro está na forma do metabolito microbiologicamente activo N-acetil. 15

16 Eliminação Aproximadamente 50% da dose é excretada inalterada (43% nas fezes e 6% na urina) com outros 13% aparecendo na urina na forma de éster glucorónido e 9% aparecendo nas fezes como o metabolito N-acetil. Outros metabolitos menos importantes (diácido, sulfato, ácido hidroxicarboxílico) foram identificados tanto na urina como nas fezes. Em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, os valores da AUC relativos à trovafloxacina estão aumentados em comparação com os valores de voluntários saudáveis. Em doentes com insuficiência hepáticou moderada, a AUC após administração múltipla de trovafloxacina aumentou em aproximadamente 50%; contudo, a concentração máxima não foi afectada. Não existem dados farmacocinéticos em doentes com insuficiência hepática grave. A farmacocinética da trovafloxacina não é afectada pela insuficiência renal ligeira a moderada. As concentrações séricas de trovafloxacina não estão significativamente alteradas em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 20 ml/min). Nos doentes em hemodiálise as concentrações plasmáticas máximas são mais baixas, mas a AUC é comparável à de voluntários saudáveis. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Estudos de dose única e de doses repetidas: Dados pré-clínicos foram associados com os efeitos do grupo das quinolonas e.g. artropatia, degenerescência testicular, efeitos no S.N.C., e malformações do esqueleto em fetos. Adicionalmente foi observada anemia em ratos. Estudos da função reprodutora: Estudos efectuados com trovafloxacina por via oral não demonstraram nenhuns efeitos teratogénicos em doses orais até 75 mg/kg em ratos e até 45 mg/kg em coelhos. Estudos utilizando o pró-fármaco administrado por via intravenosa atingiram uma exposição fetal muito mais elevada e observaram-se malformações esqueléticas em ratos e coelhos a que se administraram doses intravenosas de 20 e de 50 mg/kg/dia. Estes resultados são compatíveis com os efeitos conhecidos das quinolonas sobre o desenvolvimento do esqueleto. (Vide secção 4.6). Num teste de desenvolvimento pré e pós-natal foi evidente a fetotoxicidade (e.g. aumento da mortalidade e diminuição do peso corporal). Mutagenicidade: Realizaram-se quatro ensaios de mutagenicidade in vitro e um in vivo com a trovafloxacina e com a alatrofloxacina. Os resultados destes estudos não indicaram nenhum potencial mutagénico. Carcinogenicidade: Não se realizaram estudos em animais para determinar o potencial carcinogénico da trovafloxacina ou da alatrofloxacina. Outros estudos: 16

17 A alatrofloxacina produz uma reacção de hipersensibilidade num modelo animal. A trovafloxacina não apresentou qualquer potencial antigénico no mesmo modelo animal. Após perfusão intravenosa, a alatrofloxacina é rapidamente convertida em trovafloxacina. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes TROVAN IV concentrado para solução para perfusão: ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio q.s. para ph 3,6-3,9; água para injectáveis 17

18 6.2 Incompatibilidades Não se deve utilizar soro fisiológico (cloreto de sódio a 0,9%) como solvente para administração. Os solventes compatíveis estão indicados na secção Prazo de validade 18 meses Quando a diluição do TROVAN IV concentrado para solução para perfusão não é efectuada em condições de assépsia o prazo de validade do produto diluído, é de 24 horas a 2 8 ºC ou de 24 horas a ºC. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar abaixo de 30 C. Não congelar. Sensível à luz. Conservar os frascos na embalagem original até serem utilizados. Após diluição, a solução deve de ser protegida da exposição à luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frascos de vidro neutro contendo 20 ml de concentrado para solução para perfusão. Os frascos são fechados com tampas butilícas revestidas a teflon e cápsulas de alumínio com um sistema do tipo flip-off em polipropileno. 6.6 Instruções de utilização, de manipulação e de eliminação (se for caso disso) TROVAN IV concentrado para solução para perfusão é apresentado em frascos unidose contendo uma solução concentrada de mesilato de alatrofloxacina em água para injectáveis (equivalente a 100 mg de trovafloxacina). Cada mililitro contém mesilato de alatrofloxacina equivalente a 5 mg de trovafloxacina. A solução deve ser inspeccionada visualmente antes de ser utilizada, devendo apenas utilizar-se a solução que se apresente límpida e isenta de partículas visuais. A solução não utilizada deve ser rejeitada. O concentrado deve ser diluído para 1 2 mg/ml num solvente adequado, consulte a secção 4.2, e administrado por perfusão intravenosa lenta durante um período de 60 minutos. Este concentrado para solução para perfusão não deve ser administrado por injecção em bólus. Este concentrado para solução para perfusão pode ser diluído com: Dextrose a 5% Cloreto de sódio a 0,45% Dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,45% Dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,2% Lactato de Ringer e dextrose a 5% 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 18

19 Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9 NJ, Reino Unido 8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO 19

20 1. DENOMINACÃO DO MEDICAMENTO TROVAN IV 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão Trovafloxacina (sob a forma de mesilato de alatrofloxacina) 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 40 ml de concentrado para solução para perfusão contendo 314,5 mg de mesilato de alatrofloxacina correspondente a 200 mg de trovafloxacina. A alatrofloxacina é o prófármaco derivado bis-alanina da porção activa da trovafloxacina. 3. FORMA FARMACÊUTICA Concentrado para solução para perfusão. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas A trovafloxacina é uma quinolona sintética antibacteriana de largo espectro indicada para o tratamento das seguintes infecções em adultos: Pneumonia: pneumonia adquirida na Comunidade e pneumonia nosocomial (ligeira, moderada e grave) Nota: não foi estabelecida a eficácia em doentes com pneumonia nosocomial muito grave e em particular em infecções específicas devidas a agentes patogénicos menos sensíveis, e.g. pseudomonas aeruginosa. (Vide secção 4.2.) Infecções intra-abdominais complicadas e infecções pélvicas agudas Infecções complicadas da pele e dos tecidos moles Deverão ser tidas em consideração as orientaçães oficiais relativas à utilização adequada dos agentes antibacterianos. 4.2 Posologia e modo de administração Em adultos TROVAN IV concentrado para solução para perfusão contém alatrofloxacina, um pró-fármaco, que sofre uma hidrólise rápida no soro originando trovafloxacina. Todas as doses são expressas em termos de trovafloxacina, a porção activa da molécula. Pode ser utilizado em doentes que necessitam de uma terapêutica parentérica devido à gravidade do seu estado ou à incapacidade de tomar uma medicação oral. Nos casos em que a forma farmacêutica intravenosa foi utilizada como terapêutica inicial nas doses de 300 mg ou de 200 mg por dia, pode-se mudar para o tratamento oral com TROVAN Comprimidos 200 mg, em dose diária única, quando tal estiver clinicamente indicado. Devido à elevada biodisponibilidade oral da trovafloxacina (88%), não são necessários ajustes da posologia quando se muda de administração parentérica para oral. 20

21 No quadro seguinte são apresentadas informações pormenorizadas sobre a posologia recomendada para as infecções indicadas: 21

22 Infecção Pneumonia Adquirida na Comunidade Pneumonia nosocomial Infecções intra-abdominais complicadas e infecções pélvicas agudas Infecções complicadas da pele e tecidos Moles Dose (única diária) e Via de Administração 200 mg oral ou IV seguidos de 200 mg oral para infecções ligeiras a moderadas. Em caso de infecções graves pode ser necessária uma dose inicial de 300 mg IV. 300 mg IV seguidos de 200 mg oral. 300 mg IV seguidos de 200 mg oral. 200 mg oral ou IV seguidos de 200 mg oral. A duração do tratamento é tipicamente de 7-14 dias, de acordo com a gravidade da infecção. As infecções devidas a organismos menos sensíveis, como por exemplo a pseudomonas aeruginosa podem requerer uma terapêutica combinada. Em crianças: Não é recomendada a utilização de trovafloxacina em crianças e adolescentes em crescimento. (Vide secção 4.3) Como acontece com outros fármacos desta classe, têm sido observadas artropatia e condrodisplasia em animais imaturos quando se administram doses elevadas. (Vide secção 5.3) Em idosos: Não é necessário ajustar-se a posologia. Insuficiência renal: Não é necessário ajustar-se a posologia. Insuficiência hepática : Não é necessário ajustar-se a posologia ou a duração do tratamento em doentes com insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh A). No caso de doentes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) deve ser levado em consideração um potencial aumento na AUC devido a uma eliminação reduzida. Não existem dados farmacocinéticos em doentes com uma insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) (Vide secção 4.3). Administração: TROVAN IV concentrado para solução para perfusão, após diluição, destina-se a ser administrado por via intravenosa. Antes da administração, este concentrado para solução para perfusão deve ser diluído para uma concentração de 1-2 mg/ml e deve ser administrado por perfusão intravenosa durante um período de 60 minutos. Este concentrado para solução para perfusão não deve ser administrado por injecção em bólus. Este concentrado para solução para perfusão pode ser diluído com: Dextrose a 5% Cloreto de sódio a 0,45% 22

23 Dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,45% Dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,2% Lactato de Ringer e dextrose a 5% Não se deve utilizar soro fisiológico (cloreto de sódio a 0,9%) como solvente na administração (consulte a secção 6.2 Incompatibilidades). 23

24 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à alatrofloxacina/trofloxacina, a outras quinolonas ou a compostos relacionados. Doentes com insuficiência hepática grave. Gravidez e lactação (ver igualmente secção 4.6). Uso em doentes pediátricos até ao fim da fase de crescimento. História de doença dos tendões com uma fluoroquinolona. Doentes com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Como acontece com outras quinolonas, a trovafloxacina deve ser utilizada com precaução em doentes com patologia conhecida ou suspeita do foro psiquiátrico ou com alteração do SNC, tais como epilepsia ou outros factores predisponentes a distúrbios psiquiátricos ou convulsões, respectivamente. Os efeitos indesejáveis mais frequentemente observados em ensaios clínicos incluíram tonturas ou estonteamento (habitualmente ligeiros, transitórios e que desaparecem após administração continuada). Estes efeitos indesejáveis foram mais frequentemente observados em mulheres. Os doentes devem ser informados quanto à possibilidade de ocorrência destes efeitos indesejáveis e devem estar conscientes da forma como reagem a este medicamento antes de conduzir ou utilizar máquinas. (Vide secção 4.7) Tal como acontece com outras quinolonas, os doentes devem evitar a exposição prolongada à luz solar intensa ou a radiações ultravioletas durante o tratamento com trovafloxacina. A ocorrência de tendinite e/ou ruptura de tendões (particularmente o compromisso do tendão de Aquiles) está associada aos agentes antibacterianos do grupo das quinolonas. Tais reacções foram particularmente observadas nos doentes mais idosos, bem como em doentes medicados com corticosteróides. Ao primeiro sinal de dor ou inflamação, os doentes devem interromper a administração de trovafloxacina e repousar o membro afectado. Se os sintomas envolverem o tendão de Aquiles, devem ser tomadas medidas para assegurar a não ocorrência de ruptura de ambos os tendões (e.g ambos suportados por uma ligadura ou tala). À semelhança de outros agentes antibacterianos de largo espectro, têm sido relatados casos raros de colite pseudomembranosa em doentes medicados com trovafloxacina. Por conseguinte, é importante considerar este diagnóstico em doentes que se apresentem com diarreia após a administração de qualquer agente antibacteriano. A perfusão rápida dealatrofloxacina ( 30 min) pode provocar convulsões em seres humanos e, consequentemente, TROVAN IV concentrado para solução para perfusão deve ser diluído antes de ser utilizado e deve ser administrado por perfusão intravenosa lenta durante um período de 60 minutos. A trovafloxacina não foi estudada em doentes granulocitopénicos, devendo tal ser considerado aquando da administração a tais doentes. A segurança da trovafloxacina foi estabelecida apenas para os regimes posológicos recomendados. A utilização prolongada ou o tratamento com doses 24

25 superiores podem estar associados a um aumento dos efeitos indesejáveis. Num estudo comparativo em que a trovafloxacina foi administrada por via oral durante 28 dias observou-se uma maior incidência de elevação das enzimas hepáticas com a trovafloxacina. Estas alterações desaparecem, na sua maioria, no período de 10 semanas de acompanhamento após descontinuação do fármaco. 4.5 Interacções medicamentosas e outras Foi demonstrada a ausência de interacções significativas com os seguintes fármacos: teofilina, varfarina, digoxina, omeprazol, cimetidina e ciclosporina. 25

26 4.6 Utilização durante a gravidez e o aleitamento A trovafloxacina está contra-indicada em situação de gravidez (Vide secção 4.3). A trovafloxina é excretada no leite materno estando contra-indicada a sua administração a mães que amamentam. Não foi avaliada a segurança da trovafloxacina durante a gravidez humana. Foi evidente nos estudos animais a ocorrência de fetotoxicidade (e.g. aumento da mortalidade e diminuição do peso corporal). Nos estudos animais foram observadas malformações do esqueleto axial da descendência que consistiram em fusões e agénese de algumas vértebras e costelas. Está descrito que outras quinolonas afectam o esqueleto axial (Vide secção 5.3). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas A trovafloxacina pode causar efeitos indesejáveis tais como, tonturas ou estonteamento (habitualmente ligeiros, transitórios e que desaparecem após administrações repetidas). Estes efeitos indesejáveis foram observados mais frequentemente em mulheres durante os ensaios clínicos. Os doentes devem ser informados relativamente ao potencial de ocorrência destes efeitos indesejáveis e estar conscientes da maneira como reagem a este medicamento antes de conduzir ou utilizar máquinas.(vide secção 4.4) 4.8 Efeitos indesejáveis Em estudos clínicos de dose múltipla foram observados os seguintes acontecimentos indesejáveis cuja relação com a trovafloxacina foi considerada como possível, provável ou desconhecida: NERVOSOS: tonturas (ou estonteamento), cefaleias, parestesia, tremores, vertigens e rubor. Foram descritas convulsões tónicas associadas a perfusão intravenosa rápida ( 30 min). CARDIOVASCULARES: flebite, tromboflebite. GASTROINTESTINAIS: diarreia, náuseas, vómitos, dores abdominais, obstipação, dispepsia, flatulência, gastrite e, raramente, colite pseudomembranosa. GERAIS: reacções no local da injecção intravenosa, astenia, fadiga. MÚSCULO-ESQUELÉTICOS: tendinite. PSIQUIÁTRICOS: anorexia, nervosismo, insónia, sonolência, confusão. CUTÂNEOS: erupção cutânea, prurido, urticária, fotossensibilidade. ORGÃOS DOS SENTIDOS: dores oculares, fotofobia, distúrbios visuais, preversão do paladar. ALTERAÇÕES LABORATORIAIS: elevações transitórias assintomáticas das transaminases hepáticas. (Vide advertências na secção 4.4). 4.9 Sobredosagem A informação sobre sobredosagem é limitada, tendo sido administradas doses únicas até 1000 mg a voluntários saudáveis sem efeitos indesejáveis significativos. Doses até 26

27 400 mg foram administradas por via intravenosa em doses múltiplas sem efeitos adversos significativos. A diálise não remove eficazmente a trovafloxacina. Os doentes devem ser cuidadosamente vigiados e deve ser-lhes administrado tratamento sintomático e de suporte. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: agente antibacteriano: fluoroquinolona. Código J01M A ATC: Mecanismo de acção: A trovafloxacina apresenta actividade in vitro e eficácia clínica contra uma ampla gama de organismos gram-negativos e gram-positivos, aeróbios, anaeróbios e microorganismos atípicos em concentrações séricas que são atingidas com a administração das doses recomendadas. O modo de acção resulta da interferência com a enzima ADN girase, uma enzima essencial implicada na replicação, transcrição e reparação do ADN bacteriano e com a topoisomerase IV, uma enzima que é conhecida por alterar a divisão do cromossoma bacteriano. As concentrações bactericidas mínimas (CBM) são de, um modo geral, semelhantes à concentração inibitória mínima (CIM) e, normalmente, a razão CBM:CIM não é superior a 2. Em estudos in vitro demonstrou-se existirem efeitos aditivos quando a trovafloxacina é associada a outros agentes antibacterianos como os beta-lactâmicos, aminoglicosídos, clindamicina, vancomicina ou metronidazol. Apenas foi relatada a ocorrência de uma sinergia com os beta-lactâmicos (ceftazidima, ampicilina/sulbactam ou imipenem), gentamicina ou amicacina em relação a algumas estirpes de enterococos e de pseudomonas aeruginosa e stenotrophomonas maltophilia. Efeitos sobre a flora intestinal em seres humanos: Num estudo farmacodinâmico em voluntários humanos saudáveis, a administração de doses múltiplas de trovafloxacina (200 mg por dia) até 10 dias não produziu efeito clinicamente significativo sobre a flora intestinal. No entanto, foram descritos casos raros de colite pseudo-membranosa em doentes medicados com o regime terapêutico da trovafloxacina. Sensibilidade: São sugeridos os seguintes valores preliminares de limite do CIM, separando assim os organismos sensíveis dos moderadamente sensíveis e estes últimos dos resistentes: S 1 mg/l, R > 2 mg/l A prevalência da resistência adquirida pode variar geográfica e temporalmente para as espécies seleccionadas, sendo desejável a obtenção de informação local sobre resistências, em particular quando se pretende tratar infecções graves. Esta informação permite apenas uma orientação aproximada quanto à probabilidade dos 27

28 microorganismos serem sensíveis à trovafloxacina. Apresentam-se de seguida as variações conhecidas dos padrões de resistência de espécies particulares na União Europeia. 28

29 Categoria com níveis europeus de resistência, onde a variação é conhecida Sensíveis Aeróbios gram-positivos: Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium Staphylococcus aureus* meticilina sensível Staphylococcus haemolyticus* Staphylococcus hominis* Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus simulans* Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus* Streptococcus equisimilis* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans* Aeróbios gram-negativos: Acinetobacter calcoaceticus subs. anitratus Acinetobacter lwoffi Bordetella bronchiseptica Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens 15-40% 15-40% 0-20% 0-20% 0-15% 10-65% Anaeróbios: Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis* Bacteroides intermedius Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* 29

30 Categoria com níveis europeus de resistência, onde a variação é conhecida Clostridium difficile Corynebacterium species* Gardnerella vaginalis* Fusobacterium nucleatum* Fusobacterium necroforum Peptococcus niger, Peptococcus species Peptostreptococcus species* Prevotella intermedia Prevotella oralis Propionibacterium acnes. Outros microorganismos: Chlamydia pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureaplasma urealyticum Intermédios: (moderadamente sensíveis in vitro) Aeróbios gram-positivos: Staphylococcus epidermidis* incluindo meticilina resistente Aeróbios gram-negativos: Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa * 10-40% Anaeróbios: Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Prevotella bivia Prevotella melaninogenica Resistentes: Aeróbios gram-positivos Alcaligenes xylosoxidans spp. denetrificans staphylococcus aureus meticilina-resistente Aeróbios gram-negativos: Acinetobacter baumanii Burkholderia cepacia 30

31 Categoria com níveis europeus de resistência, onde a variação é conhecida Outros microorganismos: Mycobacterium tuberculosis Complexo mycobacterium avium * Foi demonstrada eficácia clínica para os microorganismos isolados sensíveis nas indicações clínicas aprovadas 31

32 Resistência Estudos in vitro indicaram que a resistência à trovafloxacina se desenvolve lentamente através de uma mutação em etapas múltiplas. A resistência à trovafloxacina in vitro ocorre com uma frequência geral de 1x10-7 a 1x10-9. O modo de acção difere do de outras classes de agentes antibacterianos como as penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos, macrólidos e tetraciclinas. Não existe resistência cruzada entre a trovafloxacina e estes agentes. É provável que os microorganismos gram-negativos apresentem resistência cruzada às quinolonas. Alguns microorganismos gram-positivos e anaeróbios, resistentes a outras quinolonas poderão ser sensíveis à trovafloxacina. Assim como em todas as antibioterapias, a selecção empírica da terapêutica antibacteriana deve incluir a análise dos dados epidemiológicos sobre os padrões de resistência dos potenciais agentes patogénicos. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção A alatrofloxacina é rapidamente hidrolizada em trovafloxacina no plasma após perfusão intravenosa. Os doentes podem mudar da terapêutica parentérica para a oral quando tal for clinicamente considerado apropriado. A trovafloxacina é bem absorvida a partir do tracto gastro-intestinal após administração oral. A biodisponibilidade absoluta é aproximadamente de 88%. A absorção não é afectada pela ingestão de alimentos. As concentrações séricas aumentam proporcionalmente com a dose e a semi-vida de eliminação é aproximadamente de 11 horas. As concentrações séricas máximas são atingidas 1 a 2 horas, após administração oral. As concentrações no estado de equilíbrio são atingidas cerca do terceiro dia de administração diária. Concentrações plasmáticas associadas com as doses de trovafloxina: Dose Via de Concentração Concentração Concentração (mg) Administração máxima (dose única) máxima (doses mínima (24 (mg/l) múltiplas) (mg/l) horas) (mg/l) 100 oral 1,0 1,1 0,2 200 oral 2,1 3,1 0,5 200 IV 2,7 3,1 0,6 300 IV 3,6 4,4 0,8 Distribuição A trovafloxacina distribui-se de uma maneira generalizada por todo o corpo. A distribuição rápida da trovafloxacina nos tecidos resulta em concentrações mais elevadas na maior parte dos tecidos-alvo do que no plasma ou no soro. As razões das concentrações entre o tecido e o soro variaram aproximadamente entre 0,5 e 1 nos tecidos intestinal e uterino; na pele, ossos e rins, a razão encontrava-se no intervalo de 1 a 2. As concentrações observadas no fígado foram aproximadamente 5 vezes superiores às observadas no soro. Os estudos de penetração no tecido pulmonar indicaram que as razões entre o tecido e o soro eram superiores a 2 e a acumulação nos macrófagos brônquio-alveolares proporcionaram concentrações aproximadamente 20 vezes superiores às observadas no soro. As razões entre as concentrações nos 32

33 fluidos corporais e no soro foram de 0,25 para o líquido cefalorraquidiano, 0,4 para o fluido peritoneal, 1,8 para o fluido vaginal e 14,9 para a bílis. A ligação às proteínas plasmáticas é aproximadamente de 76%. Metabolismo A alatrofloxacina é rapidamente hidrolizada em trovafloxacina no plasma. A trovafloxacina é metabolizada por conjugação. 2,5% da dose que se encontra no soro está na forma do metabolito microbiologicamente activo N-acetil. 33

34 Eliminação Aproximadamente 50% da dose é excretada inalterada (43% nas fezes e 6% na urina) com outros 13% aparecendo na urina na forma de éster glucorónido e 9% aparecendo nas fezes como o metabolito N-acetil. Outros metabolitos menos importantes (diácido, sulfato, ácido hidroxicarboxílico) foram identificados tanto na urina como nas fezes. Em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, os valores da AUC relativos à trovafloxacina estão aumentados em comparação com os valores de voluntários saudáveis. Em doentes com insuficiência hepáticou moderada, a AUC após administração múltipla de trovafloxacina aumentou em aproximadamente 50%; contudo, a concentração máxima não foi afectada. Não existem dados farmacocinéticos em doentes com insuficiência hepática grave. A farmacocinética da trovafloxacina não é afectada pela insuficiência renal ligeira a moderada. As concentrações séricas de trovafloxacina não estão significativamente alteradas em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 20 ml/min). Nos doentes em hemodiálise as concentrações plasmáticas máximas são mais baixas, mas a AUC é comparável à de voluntários saudáveis. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Estudos de dose única e de doses repetidas: Dados pré-clínicos foram associados com os efeitos do grupo das quinolonas e.g. artropatia, degenerescência testicular, efeitos no S.N.C., e malformações do esqueleto em fetos. Adicionalmente foi observada anemia em ratos. Estudos da função reprodutora: Estudos efectuados com trovafloxacina por via oral não demonstraram nenhuns efeitos teratogénicos em doses orais até 75 mg/kg em ratos e até 45 mg/kg em coelhos. Estudos utilizando o pró-fármaco administrado por via intravenosa atingiram uma exposição fetal muito mais elevada e observaram-se malformações esqueléticas em ratos e coelhos a que se administraram doses intravenosas de 20 e de 50 mg/kg/dia. Estes resultados são compatíveis com os efeitos conhecidos das quinolonas sobre o desenvolvimento do esqueleto. (Vide secção 4.6). Num teste de desenvolvimento pré e pós-natal foi evidente a fetotoxicidade (e.g. aumento da mortalidade e diminuição do peso corporal). Mutagenicidade: Realizaram-se quatro ensaios de mutagenicidade in vitro e um in vivo com a trovafloxacina e com a alatrofloxacina. Os resultados destes estudos não indicaram nenhum potencial mutagénico. Carcinogenicidade: Não se realizaram estudos em animais para determinar o potencial carcinogénico da trovafloxacina ou da alatrofloxacina. Outros estudos: 34

35 A alatrofloxacina produz uma reacção de hipersensibilidade num modelo animal. A trovafloxacina não apresentou qualquer potencial antigénico no mesmo modelo animal. Após perfusão intravenosa, a alatrofloxacina é rapidamente convertida em trovafloxacina. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes TROVAN IV concentrado para solução para perfusão: ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio q.s. para ph 3,6-3,9; água para injectáveis 35

36 6.2 Incompatibilidades Não se deve utilizar soro fisiológico (cloreto de sódio a 0,9%) como solvente para administração. Os solventes compatíveis estão indicados na secção Prazo de validade 18 meses Quando a diluição do TROVAN IV concentrado para solução para perfusão não é efectuada em condições de assépsia o prazo de validade do produto diluído, é de 24 horas a 2 8 ºC ou de 24 horas a ºC. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar abaixo de 30 C. Não congelar. Sensível à luz. Conservar os frascos na embalagem original até serem utilizados. Após diluição, a solução deve de ser protegida da exposição à luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frascos de vidro neutro contendo 40 ml de concentrado para solução para perfusão. Os frascos são fechados com tampas butilícas revestidas a teflon e cápsulas de alumínio com um sistema do tipo flip-off em polipropileno. 6.6 Instruções de utilização, de manipulação e de eliminação (se for caso disso) TROVAN IV concentrado para solução para perfusão é apresentado em frascos unidose contendo uma solução concentrada de mesilato de alatrofloxacina em água para injectáveis (equivalente a 100 mg de trovafloxacina). Cada mililitro contém mesilato de alatrofloxacina equivalente a 5 mg de trovafloxacina. A solução deve ser inspeccionada visualmente antes de ser utilizada, devendo apenas utilizar-se a solução que se apresente límpida e isenta de partículas visuais. A solução não utilizada deve ser rejeitada. O concentrado deve ser diluído para 1 2 mg/ml num solvente adequado, consulte a secção 4.2, e administrado por perfusão intravenosa lenta durante um período de 60 minutos. Este concentrado para solução para perfusão não deve ser administrado por injecção em bólus. Este concentrado para solução para perfusão pode ser diluído com: Dextrose a 5% Cloreto de sódio a 0,45% Dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,45% Dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,2% Lactato de Ringer e dextrose a 5% 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 36

37 Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9 NJ, Reino Unido 8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO 37

38 1. DENOMINACÃO DO MEDICAMENTO TROVAN IV 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão Trovafloxacina (sob a forma de mesilato de alatrofloxacina) 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 60 ml de concentrado para solução para perfusão contendo 471,7 mg de mesilato de alatrofloxacina correspondente a 300 mg de trovafloxacina. A alatrofloxacina é o prófármaco derivado bis-alanina da porção activa da trovafloxacina. 3. FORMA FARMACÊUTICA Concentrado para solução para perfusão. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas A trovafloxacina é uma quinolona sintética antibacteriana de largo espectro indicada para o tratamento das seguintes infecções em adultos: Pneumonia: pneumonia adquirida na Comunidade e pneumonia nosocomial (ligeira, moderada e grave) Nota: não foi estabelecida a eficácia em doentes com pneumonia nosocomial muito grave e em particular em infecções específicas devidas a agentes patogénicos menos sensíveis, e.g. pseudomonas aeruginosa. (Vide secção 4.2.) Infecções intra-abdominais complicadas e infecções pélvicas agudas Infecções complicadas da pele e dos tecidos moles Deverão ser tidas em consideração as orientaçães oficiais relativas à utilização adequada dos agentes antibacterianos. 4.2 Posologia e modo de administração Em adultos TROVAN IV concentrado para solução para perfusão contém alatrofloxacina, um pró-fármaco, que sofre uma hidrólise rápida no soro originando trovafloxacina. Todas as doses são expressas em termos de trovafloxacina, a porção activa da molécula. Pode ser utilizado em doentes que necessitam de uma terapêutica parentérica devido à gravidade do seu estado ou à incapacidade de tomar uma medicação oral. Nos casos em que a forma farmacêutica intravenosa foi utilizada como terapêutica inicial nas doses de 300 mg ou de 200 mg por dia, pode-se mudar para o tratamento oral com TROVAN Comprimidos 200 mg, em dose diária única, quando tal estiver clinicamente indicado. Devido à elevada biodisponibilidade oral da trovafloxacina (88%), não são necessários ajustes da posologia quando se muda de administração parentérica para oral. 38