Uso do Taxol no tratamento sistêmico adjuvante do câncer epitelial de ovário. Carlos Frederico Pinto Henrique Zanoni Fernandes Renato Moretti

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1 Uso do Taxol no tratamento sistêmico adjuvante do câncer epitelial de ovário Carlos Frederico Pinto Henrique Zanoni Fernandes Renato Moretti

2 Taxol inova e faz história na Oncologia Anos 60 1 Identificação do Paclitaxel Anos 80 1 Primeiras experimentações clínicas. Anos 90 1 Desenvolvimento de uma fonte semi-sintética Dispositivo Cytoguard Mais segurança no manuseio Lançamento nos EUA, 31 anos após o início das pesquisas Registrado em mais de 50 países em todo mundo Paclitaxel PCF B-MS desenvolve um processo ainda mais sustentável que usa tecnologia exclusiva PCF Plant Cell Fermentation. Informes para prescrição TAXOL (paclitaxel PCF) concentrado para injeção: TAXOL paclitaxel PCF. USO ADULTO. INDICAÇÕES: Carcinoma de Ovário, Câncer de Mama, Câncer de Não-pequenas Células do Pulmão, Sarcoma de Kaposi. CONTRA-INDICAÇÕES: hipersensibilidade ao paclitaxel ou ao óleo de rícino polioxietilado, pacientes com tumores sólidos que apresentem neutropenia basal ou com sarcoma de kaposi relacionado à AIDS. ADVERTÊNCIA: os pacientes devem ser tratados com corticosteróides, anti-histamínicos e antagonistas H2 antes da administração de TAXOL. Anafilaxia e Reações Graves de Hipersensibilidade caracterizadas por dispnéia, hipotensão, angioedema ou urticária generalizada, podem ocorrer. Mielodepressão, principalmente neutropenia. Anormalidades Graves de Condução Cardíaca foram documentadas. Gravidez: poderá causar danos fetais quando administrado a gestantes. PRECAUÇÕES: Lactação: recomenda-se interromper a amamentação enquanto durar a terapia. Reações de Hipersensibilidade menores não necessitando de tratamento não requerem a interrupção da terapia. Cardiovasculares: hipotensão, hipertensão e bradicardia. Sistema Nervoso: neuropatia periférica é freqüente grave. Deve-se ter cautela quando for administrado a pacientes com comprometimento hepático. As reações no local da injeção foram normalmente leves e consistiram de eritema, flacidez, descoloração da pele ou inchaço local. Interações medicamentosas: Cisplatina, substratos indutores e inibidores do Citocromo P450 2C8 e 3A4 e doxorrubicina. EVENTOS ADVERSOS: mielodepressão, neutropenia, febre, reações de hipersensibilidade dispnéia, rubor, dor no peito e taquicardia. Ocorreu hipotensão e bradicardia, durante as 3 primeiras horas de infusão. Estes eventos incluíram síncope, anormalidades do ritmo cardíaco, hipotensão e trombose venosa. Raros relatos de fibrilação atrial e taquicardia supraventricular. Casos raros de pneumonia intersticial, fibrose pulmonar e embolismo pulmonar. Raros relatos de pneumonite por radiação. Foi observada neuropatia periférica. Eventos raros neurológicos graves: epilepsia, ataxia e encefalopatia. Distúrbios do nervo óptico e/ou visuais, em pacientes que receberam doses mais altas que as recomendadas e geralmente, foram irreversíveis. Ocorreram relatos pós comercialização de ototoxicidade. Raros relatos de necrose hepática e encefalopatia hepática levando a óbito. Náuseas/vômitos, diarréia e mucosite. Raros relatos de obstrução gastrintestinal, perfuração intestinal, pancreatite, colite isquêmica e desidratação. Reações no local da injeção. Alopécia foi observada em quase todos os pacientes. Foi relatado casos de edema. Raros relatos de anormalidades cutâneas relacionados a radiação assim como relatos de erupção maculopapulosa, prurido, síndrome de Stevens- Johnson, e necrose epidérmica tóxica Relatos de astenia e mal-estar também foram relatados. POSOLOGIA: Todos os pacientes devem ser pré-medicados para reduzir o risco da ocorrência de reações de hipersensibilidade. Carcinoma de Ovário: Terapia combinada: Para pacientes que não receberam tratamento anterior, o regime posológico recomendado a cada 3 semanas é a administração intravenosa de 175 mg/m² por 3 horas, seguida pela administração de um composto de platina. Monoterapia: Em pacientes anteriormente tratadas com quimioterapia, o esquema recomendado corresponde a 175 mg/m² de TAXOL administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas. Câncer de Mama: Terapia adjuvante: 175 mg/m² de TAXOL administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas por 4 ciclos em seqüência à terapia-padrão combinada. Monoterapia, terapia de primeira linha após recidiva dentro de um período de 6 meses da terapia adjuvante: 175 mg/m² de TAXOL administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas. Terapia de primeira linha em câncer avançado ou metastático de mama: em combinação com trastuzumab, a dose recomendada de TAXOL é 175 mg/m2 administrados intravenosamente por 3 horas, com um intervalo de três semanas entre os ciclos. A infusão de TAXOL deve ser iniciada no dia seguinte da primeira dose de trastuzumab ou imediatamente após as doses subseqüentes de trastuzumab, caso a dose precedente de trastuzumab tenha sido bem tolerada. Monoterapia, terapia de segunda linha após falha da quimioterapia combinada para doença metastática: 175 mg/m² de TAXOL administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas. Câncer de Não-Pequenas Células do Pulmão: Terapia combinada: Para pacientes não tratados anteriormente, a dose de TAXOL recomendada é de 175 mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas, seguida por um composto de platina, com 3 semanas de intervalo entre as doses. Monoterapia: TAXOL mg/m² administrado intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas. Sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS: Terapia de segunda linha: A dose de TAXOL recomendada é de 135 mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 3 semanas entre os ciclos, ou 100 mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 2 semanas entre os ciclos (intensidade da dose mg/m²/semana). TAXOL também pode ser administrado em uma dose de 80 mg/m2 semanalmente para tratamento de câncer de ovário, câncer de mama e sarcoma de kaposi, como terapia de segunda linha. Consultar a bula. Venda sob prescrição médica - Rua Carlos Gomes, São Paulo - SP - CEP: Reg. MS Referência: 1. Research in Review - Florida State University Vol XII No. 3

3 Uso do Taxol no tratamento sistêmico adjuvante do câncer epitelial de ovário Carlos Frederico Pinto Diretor do Instituto de Oncologia do Vale, em São José dos Campos-SP, e coordenador do Serviço de Oncologia do Hospital Regional do Vale do Paraíba, em Taubaté-SP Henrique Zanoni Fernandes Oncologista clínico do Instituto de Oncologia do Vale, em São José dos Campos-SP Renato Moretti Cirurgião gineco-oncologista do Hospital Regional do Vale do Paraíba, em Taubaté-SP, e da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), em São Paulo-SP A incidência de câncer de ovário aumenta com a idade e apresenta um pico a partir dos 70 anos. No Brasil, acomete aproximadamente 5 em cada 100 mil mulheres, segundo estimativas do Estado de São Paulo. Mais da metade das mulheres com câncer ovariano apresenta doença avançada (FIGO III/IV) na época do diagnóstico e sucumbe à afecção. Fatores prognósticos Vários fatores clínicos e biológicos afetam a sobrevida das pacientes. O estágio clínico, o grau histológico e o resíduo tumoral após ressecção cirúrgica são os que melhor se relacionam ao prognóstico. Na paciente com doença avançada, a rapidez com que o tumor responde ao tratamento também é prognóstico, assim como a velocidade de queda do CA-125 (pacientes com CA-125 normal após o terceiro ciclo de tratamento têm melhor prognóstico). Tumores diplóides também possuem melhor prognóstico que tumores aneuplóides. Padrão de disseminação Uma das mais importantes características do câncer de ovário é a sua preferencial disseminação peritoneal, com boa parte da história natural da doença ocorrendo dentro da cavidade, disseminando-se por meio das vias de circulação de fl uidos peritoneais. Metástases linfáticas são comuns, mas a disseminação hematogênica ocorre tardiamente na evolução da doença. A longa evolução restrita ao peritônio pode ter signifi cado clínico e terapêutico, pois a possibilidade de tratamento intraperitoneal (IP) é estudada há anos e atualmente vem sendo integrado ao tratamento de pacientes com doença avançada submetidas à ressecção considerada ótima (resíduo microscópico ou menor que 1,5 cm). Aspectos cirúrgicos A maioria das pacientes com câncer epitelial de ovário receberá quimioterapia sistêmica pós-ope- 1

4 ratória. Para pacientes com doença inicial estágio 1A ou 1B e baixo grau histológico, apenas o tratamento cirúrgico está recomendado. Para pacientes com doença em estágios posteriores, deve ser tentada sempre que possível a citorredução ótima, deixando na cavidadade peritoneal um volume tumoral mínimo. Nas análises retrospectivas, presume-se que de 70% a 90% das pacientes consigam obter uma citorredução ótima quando operadas por um cirurgião oncologista. Quimioterapia sistêmica adjuvante em doença avançada Após a introdução da cisplatina, durante os anos 1970, seu uso se tornou rotineiro para todas as pacientes com câncer epitelial em associação à ciclofosfamida e/ou à doxorrubicina. A introdução, a seguir, da carboplatina reduziu substancialmente a toxicidade do tratamento sem comprometer os resultados. Uma metanálise posterior garantiu similaridade entre a eficácia da cisplatina e da carboplatina no tratamento do câncer epitelial de ovário. O Taxol (paclitaxel) foi introduzido nos anos 1990, apresentando resultados iniciais bastante surpreendentes em pacientes já tratadas, com 30% a 35% de resposta na segunda linha, avançando para a primeira linha e o tratamento adjuvante rapidamente. Três grandes estudos controlados compararam o Taxol e um composto de platina a outros regimes com platina em caráter adjuvante. O estudo do GOG-111 randomizou 410 pacientes, o OV-10, 680, e o ICON-3, indivíduos. A tabela 1 lista os principais resultados, bastante similares, dos três estudos, garantindo o papel da associação entre Taxol e composto de platina como tratamento-padrão. No estudo ICON-3, os resultados do grupo-controle (carboplatina-cbcda) foram melhores do que o esperado, podendo estar relacionados ao escalonamento de dose de carboplatina e ao grande número de pacientes com estágios mais iniciais. Outros estudos compararam as diferenças entre as platinas quando associadas ao Taxol, não apresentando nenhuma diferença significativa entre carboplatina versus cisplatina, exceto pela maior toxicidade associada a esta última. Quimioterapia sistêmica adjuvante em doença inicial Aproximadamente 20% a 25% das pacientes com câncer de ovário são diagnosticadas com doen ça inicial (FIGO I ou II). Para aquelas com doença IA ou IB e baixo ou moderado grau histológico, a probabilidade de cura supera os 90%, e nenhum tratamento pós-operatório é recomendado. Para todas as outras, o tratamento combinado deve ser oferecido. Com base nos estudos com Taxol e composto de platina em doença avançada, o GOG- 157 comparou os resultados de 3 versus 6 ciclos de Taxol e carboplatina para pacientes sem doen ça residual e estágio clínico final IC e II ou IA e IB, com tumores pouco diferenciados ou de células claras. Não foram encontradas diferenças significativas para essas pacientes quanto à sobrevida livre de recidiva ou à sobrevida global com 3 ou 6 ciclos de tratamento. A toxicidade do grupo submetido a 6 ciclos foi significativamente maior, em particular a neurotoxicidade grau 2-4 e as reações alérgicas 2

5 Tabela 1. Estudos com Taxol no tratamento adjuvante do câncer epitelial de ovário Estudo N o Combinação Platina e Taxol versus outras combinações GOG Sobrevida livre de recidiva (m) Sobrevida global (m) CDDP + Taxol < 0,001 CDDP + ciclofosfamida p OV ICON CDDP + Taxol 15,5 35,6 0, ,5 25,8 CBDCA + Taxol 17,3 36,1 0,74 CBDCA ou CAP 16,1 35,4 seqüencial 26 NS GOG CDDP Taxol CDDP + Taxol 30 Taxol com CBDCA ou CDDP GOG AGO 798 Dutch 208 CBDCA 20,7 57 NS CDDP 19,4 49 CBCDA 19,1 44,1 NS CDDP 17,2 43,3 CBCDA NS CDDP CAP: ciclofosfamida, adriamicina e cisplatina; CBDCA: carboplatina; CDDP: cisplatina. grau 3-4. Outro estudo do GOG está comparando três ciclos de Taxol mais carboplatina versus o mesmo tratamento seguido de 24 semanas de Taxol semanal, ainda sem resultados preliminares. Considerações finais O tratamento adjuvante sistêmico atual do câncer ovariano ainda é alvo de importantes controvérsias. Dois regimes são considerados ideais: a carboplatina com ajuste de dose para a área sob curva e a associação usual de carboplatina ou cisplatina e Taxol. Como na maioria dos estudos clínicos a combinação de platina e Taxol é considerada o braço-controle, a combinação é de fato o regime considerado padrão para comparação com novos regimes. Novos horizontes na terapêutica do câncer epitelial de ovário surgem com a combinação de quimioterapia sistêmica e quimioterapia intraperitoneal, com publicações recentes trazendo um surpreendente ganho de sobrevida, o que motivou uma recente publicação do National Cancer Institute estimulando a sua utilização em câncer de ovário após ressecção cirúrgica ótima ou subótima. 3

6 Leitura recomendada Advanced Ovarian Cancer Trialists Group. Chemotherapy for advanced ovarian cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002; issue 4. Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV et al. IP cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med 1996; 335: Armstrong D, Bundy B, Wenzel L et al. Phase III randomized trial of intravenous cisplatin and Taxol versus an intensive regimen of intravenous Taxol, IP cisplatin, and IP Taxol in stage III ovarian cancer: a GOG study. N Engl J Med 2006; 354: Bella M, Cocconi G, Lottici R et al. Mature results of a prospective randomized trial comparing two different dose intensity regimens of cisplatin in advanced ovarian carcinoma. Ann Oncol 1994; 5: 2. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol 2002; 20: Covens A, Carey M, Bryson P et al. Systematic review of fi rst-line chemotherapy for newly diagnosed postoperative patients with stage II, III, or IV epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2002; 85: Eisenhauer EA. Front line chemotherapy for ovarian cancer: which regimen and which route? Asco Educational Book Spring 2003: Eisenhauer EA, Vermorken JB. The taxoids: comparative clinical pharmacology and therapeutic potential. Drugs 1998; 55: Piccart MJ, Bertelsen K, James K et al. Randomized Intergroup trial of cisplatin-taxol versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 2000; 92: Sandercock J, Parmar MKB, Torri V et al. First-line treatment for advanced ovarian cancer: Taxol, platinum and the evidence. Br J Cancer 2002; 87: The International Collaborative Ovarian Neoplasm (ICON) Group. Taxol plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial. Lancet 2002; 360:

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8 Quando se trata de oncologia Bristol-Myers Squibb Prolongando e melhorando a vida humana Veja informes para prescrição em outra página desta publicação Para maiores informações sobre indicações, contra-indicações, advertências, precauções, reações adversas e posologia, consulte a bula do produto ou a Divisão Médica. Rua Carlos Gomes, 924 São Paulo - SP - CEP: Tel Reg. MS