Transplante haploidêntico no tratamento da Leucemia Mieloide Aguda

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1 I UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de fevereiro de 1808 Monografia (MED-B60) Transplante haploidêntico no tratamento da Leucemia Mieloide Aguda Gabriella Galdino Vilela Dourado Salvador (Bahia) Junho, 2017

2 II FICHA CATALOGRÁFICA (elaborada pela Bibl. SONIA ABREU, da Biblioteca Gonçalo Moniz: Memória da Saúde Brasileira/SIBI-UFBA/FMB-UFBA)

3 III UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de fevereiro de 1808 Monografia (MED B-60) Transplante haploidêntico no tratamento da Leucemia Mieloide Aguda Gabriella Galdino Vilela Dourado Professor orientador: Marco Aurélio Salvino de Araújo Projeto de Monografia do Componente Curricular MED- B60/2017.1, como pré-requisito obrigatório e parcial para conclusão do curso médico da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. Salvador (Bahia) Junho, 2017

4 IV Monografia: Transplante haploidêntico no tratamento da Leucemia Mieloide Aguda, de Gabriella Galdino Vilela Dourado. Professor orientador: Marco Aurélio Salvino de Araújo COMISSÃO REVISORA: Marco Aurélio Salvino de Araújo (Presidente, orientador), Professor do Departamento de Medicina e Apoio Diagnóstico da Faculdade de Medicina da Bahia, da Universidade Federal da Bahia. Mitermayer Galvão dos Reis, Professor do Departamento de Patologia e Medicina Legal da Faculdade de Medicina da Bahia, da Universidade Federal da Bahia. Ailton de Souza Melo, Professor do Departamento de Neurociências e Saúde Mental da Faculdade de Medicina da Bahia, da Universidade Federal da Bahia. Maria da Glória Bomfim Arruda, Professora do Departamento de Medicina e Apoio Diagnóstico da Faculdade de Medicina da Bahia, da Universidade Federal da Bahia. TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia avaliada pela Comissão Revisora, e julgada apta à apresentação pública no Seminário Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA, com posterior homologação do conceito final pela coordenação do Núcleo de Formação Científica e de MED-B60 (Monografia IV). Salvador (Bahia), em de de.

5 Algún día en cualquier parte indefectiblemente, has de encontrarte contigo mismo y solo de ti depende, que sea la más amarga de tus horas o tu momento mejor. M. de Combi V

6 VI Aos Meus Pais, pela educação, amor e dedicação.

7 VII EQUIPE Gabriella Galdino Vilela Dourado, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA. Correio-e: Marco Aurélio Salvino de Araújo, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA. Correio-e: INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA Faculdade de Medicina da Bahia (FMB) FONTES DE FINANCIAMENTO 1. Recursos próprios, contando com a contrapartida da instituição.

8 VIII AGRADECIMENTOS Ao meu orientador, Professor Doutor Marco Aurélio Salvino de Araújo pelo incentivo e acompanhamento desse trabalho. Aos Professores Doutores Mitermayer Galvão, Ailton Melo e Glória Bomfim, membros da Comissão Revisora desta monografia, sem os quais muito deixaria ter aprendido. Meus especiais agradecimentos pela constante disponibilidade.

9 1 SUMÁRIO ÍNDICE DE QUADROS, TABELAS E SIGLAS...2 I.RESUMO...3 II.OBJETIVOS...4 III.FUNDMENTAÇÃO TEÓRICA...5 IV.METODOLOGIA...9 VI.RESULTADOS...11 VII.DISCUSSÃO...23 VIII.CONCLUSÕES...27 XI.SUMMARY...28 X.CRONOGRAMA...29 XI.REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...30

10 2 ÍNDICE DE QUADRO E TABELAS FIGURA FIGURA 1: Número de artigos encontrados nas bases de dados e suas respectivas Estratégias de Busca 11 QUADRO QUADRO 1: Descrição dos artigos selecionados 12

11 3 I. RESUMO Transplante haploidêntico no tratamento da Leucemia Mieloide Aguda A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é uma doença maligna, de rápida progressão. Na grande maioria dos casos, haverá indicação do transplante alogênico, possuindo os melhores resultados. Contudo, a chance de encontrar um doador relacionado totalmente compatível é pequena, ocorrendo apenas em 25-30% dos pacientes. A procura por um doador relacionado 100% compatível demanda tempo e os pacientes não conseguem esperar. Desta forma, o TMO-haploidêntico tem se tornado uma opção viável no tratamento de leucemias. Objetivo: Definir, no cenário atual, as melhores indicações do TMO-haplo, condicionamentos e formas de prevenção da Doença do Enxerto versus Hospedeiro (GVHD) no tratamento da LMA. Metodologia: Trata-se de uma revisão sistemática sobre transplante haploidêntico no tratamento da LMA. Serão utilizadas fontes bibliográficas e artigos científicos, disponíveis nas seguintes fontes de dados: PubMed, Scielo e Lilacs. A estratégia de pesquisa nas fontes envolve termos como Haploidentical, AML, Alternative donors, Cyclophosphamide Post allo. Serão aceitos artigos em inglês e português, publicados no período de abril de 2000 a abril de Resultados: Dos 179 artigos encontrados, após a leitura do título foram excluídos 126, restando 53, onde 24 foram excluídos após leitura dos resumos e 13 após leitura completa do texto. Discussão/Conclusões: Apesar da Leucemia Mieloide Aguda ser uma doença de rápida progressão, o Transplante de Medula Óssea é um tratamento protagonista e potencialmente curativo, obtendo-se melhores resultados através de doadores relacionados HLA-compatíveis. Na falta de um doador compatível e pelo fato do paciente oncológico de rápida progressão estar submetido a uma espera de meses ou mais de um ano, a opção do transplante haploidêntico surge como opção cada vez mais viável e corroborada pela literatura. No controle da GVHD, os regimes com ciclofosfamida tem se mostrado uma boa estratégia. Palavras-chaves: Transplante de medula óssea; haploidêntico; Leucemia Mieloide Aguda.

12 4 II. OBJETIVOS 1. Definir, no cenário atual, as indicações do Transplante de Medula Óssea haploidêntico (TMO-haplo) no tratamento da Leucemia Mieloide Aguda. 2. Definir os melhores condicionamentos de TMO-haplo no tratamento da Leucemia Mieloide Aguda no cenário atual. 3. Definir as melhores formas de prevenção de doença do enxerto contra o hospedeiro no TMO-haplo no tratamento da Leucemia Mieloide Aguda no cenário atual.

13 5 III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é uma neoplasia maligna de células hematopoiéticas progenitoras de crescimento rápido, sendo potencialmente curável, e caracteriza-se por uma diferenciação e proliferação da linhagem mieloide, apresentando grande diferença clínica, molecular e morfológica 1,2. A LMA é uma doença que predomina-se em pessoa mais velhas com uma média de idade aos 67 anos, pouco presente em menores de 45 anos. Nos Estados Unidos, a American Cancer Society estimou em média novos casos e mortes por todos os tipos de leucemia em 2017, destacando-se cerca de novos casos e mortes por LMA 3. No Brasil, o Instituto Nacional de Câncer estimou, em 2016, novos casos de leucemia, com uma incidência maior no sexo masculino, sendo em homens e em mulheres, incluindo adultos e crianças 4. Os centros econômicos e áreas urbanas concentram o maior número de casos de LMA. Sua incidência cresce com o aumento da idade, e aos 40 anos são encontrados 5/ habitantes, passando para 15/ habitantes depois dos 70 anos. Essa neoplasia concentra, em média, indivíduos acima dos 60 anos, os quais correspondem a cerca de 2/3 de todos os casos diagnosticados 5,6. Com o desenvolvimento de terapêuticas mais atuais a sobrevida dos pacientes com LMA vem se tornando mais longa, principalmente em paciente com menos de 65 anos. Contudo, as recaídas apresentam grande percentual de morbi-mortalidade, desta forma, demonstra-se a efetividade dos esquemas de indução das novas terapêuticas, entretanto as mesmas não são suficientes para manutenção da resposta 7. O transplante de medula é considerado o tratamento mais eficaz da LMA, e os melhores resultados são obtidos quando os pacientes são submetidos ao procedimento em primeira remissão. Quando a doença já se encontra em estágios avançados, os resultados não são muito animadores 6,8. O Transplante de Medula Óssea (TMO) é utilizado cada vez mais nos pacientes em estágios iniciais da LMA, pois obteve-se progressivamente um melhor controle de suas complicações. Com o desenvolvimento tecnológico, ocorreram múltiplos avanços nos cuidados com o paciente transplantado, o que permitiu uma redução na mortalidade associada ao TMO, inclusive em pacientes mais idosos. Contudo, faz-se necessário

14 6 investigar maneiras de diminuir a incidência da Doença do Enxerto Contra Hospedeiro (GVHD Graft-Versus-Host Disease), de evitar infecções pós transplante, de encontrar regimes de condicionamento menos agressivos, e de possuir maior disponibilidade de doadores não-relacionados, pois a procura, na maioria das vezes, demanda tempo, e muitos dos pacientes não podem esperar 8. Para o tratamento da LMA, é consagrado que os melhores resultados do Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas alogênico (TCTH-alo) foram encontrados com o doador do enxerto sendo um irmão com Antígeno Leucocitário Humano (HLA é um complexo genético que codifica o Complexo Principal de Histocompatibilida de humano) 100% compatível, infelizmente um doador compatível com HLA ocorre apenas em 25%-30% dos pacientes indicados para o TCTH 23. Atualmente, contamos com a utilização de regimes de condicionamento mieloablativos e os não-mieloablativos/regimes de condicionamento de intensidade reduzida 9. Nos mieloablativos, são utilizados agentes quimioterápicos em combinação, em doses maciças, que seriam habitualmente letais, apresentando efeitos tóxicos variados. São exemplos de agentes a ciclofosfamida, o busulfan, irradiação corporal parcial ou total, entre outros. Nos regimes não-mieloablativos e de intensidade reduzida, são utilizados agentes imunossupressores em doses reduzidas, visando um maior sucesso da enxertia e a diminuição dos efeitos tóxicos 9. A doação para o transplante em pacientes que não possuem um irmão compatível, pode ser feita através de fontes alternativas de enxertos. As células podem vir de doadores compatíveis não-relacionados que estão cadastrados nos bancos de medula óssea, podem ser retiradas do cordão umbilical, ou então originadas de doadores relacionados haploidênticos 23. A procura por doadores não-relacionados ainda é grande e encontrar um doador compatível através do banco de medula, por sua vez, pode demandar tempo, desde meses até mais de um ano, e muitos dos pacientes não podem esperar. Assim, a chance de encontrar o doador torna-se um complicador, pois podem variar de 16% a 75% dependendo da origem étnica. Um estudo realizado, em 2014 no Estados Unidos, determinou a probabilidade de encontrar um doador compatível com HLA 8/8 disponível para TCTH. Nos pacientes brancos de origem europeia, chegou a 75%, enquanto nos de descendência do Oriente Médio ou Norte-Africano foi de 46%, já outros grupos como

15 7 negros americanos de todas as origens étnicas as chances podem chegar a cerca de 16% a 19%. Já a utilização do cordão umbilical é uma maneira mais rápida, porém, por ter pequena quantidade de células nucleadas em uma única unidade de sangue pode ser inferior a desejada para enxertos em adultos maiores, além de possuir uma reconstituição imune retardada. 5,10. Pacientes acometidos por doenças oncológicas agressivas, de rápida progressão, não possuem tempo necessário para aguardar um doador não-relacionado. É dessa maneira, portanto, que se faz necessário encontrar soluções rápidas e eficazes. Assim, uma nova técnica tem sido realizada: os pacientes são submetidos a transplantes haploidênticos, isto é, seleciona-se um doador familiar parcialmente compatível o doador apresenta um único haplótipo compatível, ou seja, tem 50% de compatibilidade. Esta técnica tem grande potencial e torna-se uma alternativa muito importante, pois o doador, por ser um parente, a disponibilidade é imediata, podendo ser identificado e mobilizado em duas semanas a um mês, comparado a um adulto não-relacionado pode demorar mais de três meses em 25% dos pacientes. Além disso, o doador está motivado e envolvido no processo terapêutico, possuindo aproximadamente 2,7 possíveis doadores HLA-haplo entre os parentes de primeiro grau; e é um enxerto com quantidade suficiente de células estaminas hematopoiéticas para o transplante e que encontra-se disponível imediatamente para doações repetidas. É importante ressaltar que quase a totalidade dos pacientes (aproximadamente 95%) tem, no mínimo, um doador haploidêntico, seja pai, filho, irmão ou outros parentes 11. No passado, o número de insucessos na técnica era elevado, pois as complicações eram inúmeras, com falhas em torno de 30%, sendo o principal desafio a não rejeição do enxerto e a GVHD, chegando a 60% dos casos. Desta forma, aumentava-se o índice de mortalidade relacionada ao TCTH. Entretanto, nos últimos 10 anos, vários estudos mostram resultados promissores com o sucesso do enxerto e com a utilização de novas técnicas de profilaxia da GVHD, contribuindo para diminuição das taxas de aloreatividade, sendo agora uma opção viável para o transplante de pacientes que não possuíam um doador compatível 12. Para testar a hipótese de que o transplante haploidêntico seria uma opção válida como terapia pós-remissão para pacientes com LMA pela falta de um doador compatível, foi elaborado um estudo prospectivo, multicêntrico. Entre Julho de 2010 e Novembro de

16 8 2013, 450 pacientes foram designados para submissão ao estudo, que chegou à conclusão de que o transplante haploidêntico conseguiu resultados semelhantes aos do TCTH para os pacientes de leucemia mieloide aguda em Primeira Remissão Completa (CR1). O transplante haploidêntico demonstrou, portanto, ser uma alternativa perfeitamente viável como tratamento pós-remissão de pacientes, na falta de um doador 100% compatível 13. Com o doador parcialmente compatível, a compatibilidade HLA apresenta alguns loci (plural, local em um cromossomo onde está localizado determinado gene) diferentes. No haploidêntico, o doador é 50% compatível com o receptor, desta forma esses transplantes irão requisitar de esquemas mais específicos para evitar a GVHD, sendo o método mais utilizado a remoção dos linfócitos T. Além disso, é preciso uma atenção maior a processos infecciosos e regimes de condicionamento específicos. Para verificar o resultado efetivo do transplante haploidêntico, realizou-se um estudo com adultos com LMA após transplante haploidêntico (n = 192) e após transplante de doador nãorelacionado HLA compatível (n = 1982). A pesquisa trouxe dados que concluíram que a sobrevivência de doentes com LMA após o transplante haploidêntico, com o uso de ciclofosfamida após o transplante, é comparável com o transplante de doador nãorelacionado compatível 14. Em conclusão, essa nova forma de transplantes com o doador parcialmente compatível vem apresentando acentuado crescimento nas últimas duas décadas, tornandose uma forma possível de tratamento para pacientes com leucemias agudas e que não possuem um doador HLA totalmente compatível, sendo ele relacionado ou não. Desta forma, faz-se necessário o aumento de estudos que ratifiquem a eficácia desse tratamento, levando-se em consideração os possíveis riscos que o TMO-haplo pode trazer. Este estudo poderá ser utilizado como instrumento de análise para futuras pesquisas científicas e para informar aos profissionais de saúde de maneira mais segura as indicações do TMOhaplo no tratamento da LMA no cenário atual.

17 9 IV. METODOLOGIA Desenho do estudo Trata-se de uma revisão sistemática sobre transplante haploidêntico no tratamento da LMA. Serão utilizadas fontes bibliográficas e artigos científicos, disponíveis nas seguintes fontes de dados: PubMed, Scielo. A estratégia de pesquisa nas fontes de dados envolve termos como Haploidentical, aml, Alternative donors, Cyclophosphamide Post allo. Estratégia de Busca As bases científicas utilizadas para pesquisa serão o PUBMED ( e o SCIELO ( Para pesquisa de literatura na base serão utilizadas as palavras Haploidentical, aml, Alternative donors, Cyclophosphamide POST allo Critérios de Inclusão Serão incluídos na revisão, os artigos científicos publicados no período de abril de 2000 a abril de 2016, tendo em vista uma revisão mais atual da literatura; nos idiomas português e inglês; artigos com disponibilidade completa nos sites de busca; trabalhos com desenho do estudo de corte transversal, coorte, relatos de caso e relatos de experiência, revisão sistemática, além de teses de mestrado e doutorado. Critérios de Exclusão Estudos realizados fora do tempo especificado nos critérios de inclusão; artigos fora dos objetivos previstos e estudos com disponibilidade incompleta. Seleção dos artigos Utilizados os termos da pesquisa acima descritos e a partir dos resultados, filtrados por idioma e período de tempo, serão escolhidos os artigos pelos títulos e resumos. Excluindo-se as publicações duplas (mesmo artigo em revistas diferentes), ou cujo título e/ou resumo não corresponderem ao objetivo da revisão sistemática. Depois da seleção

18 10 pelos títulos e resumos, os artigos serão lidos para avaliação completa e verificação de elegibilidade. pelos títulos e resumos, os artigos serão lidos para avaliação completa e verificação de elegibilidade.

19 11 V. RESULTADOS A seleção de artigos para o estudo foi realizada nas bases de dados PubMed, LILACS e SciELO. Obteve-se 16 artigos principais, após a exclusão dos achados nas diferentes estratégias de busca, tal como especificado na Figura 1 abaixo. Figura 1: número de artigos selecionados nas bases de dados 482 Artigos Pubmed 11 Artigos Scielo 2 Artigos Lilacs 495 Artigos Totais Artigos Eliminados. Artigos fora dos objetivos propostos, utilização do TMO-haplo em outros tratamentos Artigos Elegíveis Artigos Eliminados Leitura do Titulo 53 - Artigos para seleção 24- Artigos Eliminados Leitura de Resumo 13 - Artigos Eliminados Após Leitura completa do Texto 16 Artigos Finais Desse modo, foram selecionados 16 artigos, tal como descritos no Quadro 1.

20 12 Quadro 1 Autor/Ano Tipo de Título Base de Argumento Estudo dados Wang Y, Liu DH, Retrospectivo [Outcome of PubMed Explorar o desfecho do Liu KY, Xu LP / haploidentical Antígeno Leucocitário Humano 2012 hematopoietic stem (HLA) / Transplante de Células- cell transplantation tronco Hematopoiéticas for Haploidênticas em pacientes refractory/relapsed com Leucemia Aguda acute leukemia] Refratária. Stefan O, Mei-Jie, Restrospectivo Haploidentical PubMed Compara, na Leucemia Andrea A, Asad transplant with Mieloide Aguda, a técnica de Bashey / 2015 posttransplant transplante haploidêntico com a cyclophosphamide vs de transplante por doador não- matched unrelated relacionado. donor transplant for acute myeloid leukemia Yu Wang, Qi-Fa Prospectivo Haploidentical vs PubMed Compara o transplante Liu, Lan-Ping Xu, identical-sibling haploidêntico com o transplante Kai-Yan Liu / 2015 transplant for AML de gêmeos idênticos em in remission: a pacientes com Leucemia multicenter, Mieloide Aguda em remissão. prospective study Ruggeri A, Prospectivo Comparison of PubMed Compara os resultados de Labopin M, Sanz outcomes after transplantes envolvendo cordão G, Piemontese S / unrelated cord blood umbilical de doador não and unmanipulated relacionado e células-tronco haploidentical stem haploidênticas, em pacientes cell transplantation in com Leucemia Aguda. adults with acute leukemia

21 13 [Continua] Quadro 1 [Continuação] Piemontese S, Ciceri F, Labopin M, Bacigalupo A / 2015 Retrospectivo A survey on unmanipulated haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in adults with acute leukemia PubMed Análise de resultado de 229 pacientes com Leucemia Aguda de novo, que foram submetidos a transplante haploidêntico. Prospectivo PubMed Análise de 475 Solomon SR et al / 2016 Haploidentical versus Matched Unrelated Donor Peripheral Blood Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia: Should Donor Type Matter Anymore? pacientes submetidos ao primeiro transplante alogênico, vítimas de malignidade hematológica Sun Y, Beohou E, Labopin M / 2015 Retrospectivo Unmanipulated haploidentical versus matched unrelated donor allogeneic stem cell transplantation in adult patients with acute myelogenous leukemia in first remission: a retrospective pairmatched comparative study of the Beijing approach with the EBMT database. PubMed Análise comparativa de transplantes de células-tronco em pacientes adultos, vítimas de primeira remissão de leucemia mieloide aguda, sendo um grupo haploidêntico não manipulado e outro doador-compatível alogênico nãorelacionado, comparando o modelo Beijing com o EBMT

22 14 Fabricius WA, Ramanathan M / 2016 Revisão de literatura Review on Haploidentical Hematopoietic Cell Transplantation in Patients with Hematologic Malignancies. PubMed Revisão de diversos estudos acerca da viabilidade de tratamento de malignidades hematológicas via transplante HLAhaploidêntico de cálulas hematopoieticas Mo XD, Xu LP, Zhang XH, Liu DH / 2015 Coorte Chronic GVHD induced GVL effect after unmanipulated haploidentical hematopoietic SCT for AML and myelodysplastic syndrome. PubMed Análise do impacto de ocorrências de doença crônica enxerto versus hospedeiro e sua severidade nos resultados de transplantes em uma coorte de pacientes vítimas de leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica Yahng SA, Kim JH, Jeon YW / 2015 Ensaio Clínico A well-tolerated regimen of 800 cgy TBI-fludarabine-busulfan- ATG for reliable engraftment after unmanipulated haploidentical peripheral blood stem cell transplantation in adult patients with acute myeloid leukemia PubMed Ensaio clínico com 80 pacientes vítimas de leucemia mieloide aguda que receberam transplante haploidêntico de células-tronco hematopoiéticas. Com regime de condicionamento de 800 cgy de irradiação corporal total, fludarabina, busulfan e anti-timoglobulina

23 15 Jaiswal SR, Zaman S, Chakrabarti A / 2016 Prospectivo Improved Outcome of Refractory/Relapsed Acute Myeloid Leukemia after Post- Transplantation Cyclophosphamide-Based Haploidentical Transplantation with Myeloablative Conditioning and Early Prophylactic Granulocyte Colony-Stimulating Factor- Mobilized Donor Lymphocyte Infusions. PubMed Análise de 51 pacientes em pós transplante haploidentico com LMA refratária que foram submetidos a condicionamentos mieloablativo e nãomieloablativo Di Stasi A, Milton DR, Poon LM / 2014 Coorte Similar transplantation outcomes for acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome patients with haploidentical versus 10/10 human leukocyte antigen-matched unrelated and related donors PubMed Avaliação de 227 pacientes com LMA e SMD que realizaram transplante com doadores compativeis relacionados, compatíveis não relacionados e haploidênticos. Rashidi A, DiPersio JF, Westervelt P, Vij R / 2016 Retrospectivo Comparison of Outcomes after Peripheral Blood Haploidentical versus Matched Unrelated Donor Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Patients with Acute Myeloid Leukemia: A Retrospective Single-Center Review. PubMed Análise comparativa de resultados de pacientes vítimas de leucemia mieloide aguda, submetidos a transplante haploidêntico de sangue periférico contra transplante de células hematopoiéticas de doador compatível não-relacionado

24 16 Fu Q, Xu LP, Zhang XH, Wang Y / 2016 Retrospectivo Early lymphocyte recovery predicts superior outcomes after unmanipulated haploidentical blood and marrow transplant for acute myeloid leukemia. PubMed Análise da recuperação linfocitária como preditora de resultado em 134 pacientes vítimas de leucemia mieloide aguda, submetidos ao transplante haploidêntico e nãomanipulado de sangue e medula Mo XD, Kong J, Zhao T, Xu LP / 2014 Retrospectivo Extramedullary relapse of acute leukemia after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation: incidence, risk factors, treatment, and clinical outcomes. PubMed Examina a incidência, os fatores de risco, o tratamento e os resultados clínicos da recidiva extramedular em 961 pacientes com leucemia aguda submetidos ao transplante haploidêntico de células-tronco hematopoiéticas entre 2002 e Huang XJ, Liu DH, Liu KY, Xu LP / 2009 Retrospectivo Treatment of acute leukemia with unmanipulated HLAmismatched/haploidentical blood and bone marrow transplantation. PubMed Analisa o resultado de 250 pacientes com leucemia aguda submetidos a transplante HLAhaploidentical de doadores familiares.

25 17 Wang Y et al (2012) realizaram um estudo com a finalidade de explorar o desfecho do Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas Haploidênticas (TCTH-haplo) em pacientes com Leucemia Aguda Refratária. Analisou, de janeiro de 2003 a junho de 2011, 96 pacientes com Leucemia Aguda Refratária que receberam TCTH-haplo num regime modificado de busulfan/ciclofosfamida e Globulina Antitimocítica (ATG). Dos 96, 61 cursavam com LMA e 35 com Leucemia Linfoide Aguda (LLA), todos sem remissão ou relapso antes do transplante. Em 3 anos, a porcentagem de pacientes vivos após o tratamento foi de 30,2% e os que se curaram da doença, 29%. A sobrevivência em pacientes com LMA (39,2%) evidenciou-se ser muito maior do que em pacientes com LLA (15,4%). O estudo demonstra que TCTH Haploidêntico pode não só prolongar o tempo sem manifestação da doença como também curá-la, principalmente nos pacientes portadores de LMA. Yuqian Sun et al (2016) compararam transplantes de células haploidênticas nãomanipuladas com as células-tronco viáveis para transplante de doadores não relacionados, em pacientes adultos com LMA em CR1. Os dados colhidos e analisados correspondiam do mês de janeiro de 2008 ao mês de dezembro de 2012, numa comparação de dados de 160 pacientes que receberam transplante haploidêntico repleto de células T, com 241 pacientes que receberam transplante de doador não-relacionado 10/10, na base de dados EBMT-ALWP. O estudo sugere que o transplante haploidêntico pode ser uma alternativa ao transplante alogênico de doador não-relacionado 10/10, em pacientes portadores de LMA em CR1. Stefan O et al (2015) comparam, na LMA, a técnica de transplante haploidêntico com a de transplante por doador não-relacionado. Foram estudados pacientes adultos com LMA após transplante haploidêntico (n = 192) e após transplante via doador não-relacionado (n = 1982). Dos 192 pacientes submetidos ao transplante haploidêntico, 104 pacientes receberam tratamento mieloablasivo, 88 receberam regimes de condicionamento de intensidade reduzida e todos receberam ciclofosfamida pós-transplante. Dos 1982, 1245 receberam tratamento mieloablasivo, enquanto 737 receberam regimes de condicionamento de intensidade reduzida. Os dados do estudo sugerem que a sobrevivência de pacientes com LMA submetidos a transplante haploidêntico e com uso

26 18 de ciclofosfamida pós-transplante se compara com a sobrevivência dos submetidos a transplante de doadores não-relacionados. Yu Wang et al (2015) realizaram um estudo onde compararam o transplante haploidêntico com o transplante de gêmeos idênticos, em pacientes com LMA em remissão. Entre julho de 2010 e novembro de 2013, 450 pacientes foram analisados, sendo 231 submetidos a transplante haploidêntico e 219 a transplante via gêmeos idênticos, de acordo com a disponibilidade dos doadores. Na análise da sobrevivência em 3 anos sem a doença, os pacientes submetidos a transplante haploidêntico apresentaram taxa de 74% e os submetidos a transplante via gêmeos idênticos, 78%. A taxa de sobrevivência total foi de 79% e 82%, respectivamente. O estudo demonstra que o transplante haploidêntico obtém resultados semelhantes ao transplante de doadores via gêmeos idênticos, para pacientes com LMA em remissão, colocando-o como uma opção válida de tratamento pós-remissão para pacientes com LMA de riscos intermediário e alto, na falta de um doador idêntico. Ruggeri et al (2015) compararam os resultados de transplantes envolvendo cordão umbilical de doador não-relacionado e células-tronco haploidênticas, em pacientes com Leucemia Aguda. A análise foi realizada separadamente em pacientes com Leucemia LMA e LLA. Para os pacientes que cursavam com LMA (n = 918), os submetidos a transplante haploidêntico foram de número 360 e os submetidos ao transplante envolvendo cordão umbilical, 558. Em relação aos pacientes que cursavam com LLA (n = 528), os submetidos a transplante haploidêntico foram 158 e os submetidos ao transplante via cordão umbilical, 370. É demonstrado que as duas estratégias são válidas para o tratamento da Leucemia Aguda, no caso de doador sem compatibilidade HLA. Essas estratégias, portanto, expandem o conjunto de doadores para os pacientes necessitados. Piemontese S et al (2015) analisaram 229 pacientes com Leucemia Aguda de novo (do latim, do começo ), que foram submetidos a transplante haploidêntico, entre os anos de 2007 e Dos 229 pacientes, 77 cursavam com a doença em estágio CR1, 56 em estágio de Segunda Remissão Completa (CR2) e 96 pacientes cursavam com a doença

27 19 em estágio avançado. Em 3 anos de seguimento, os pacientes que sobreviveram curados da doença foram cerca de 44% (CR1), 42% (CR2) e 12% (avançado), sugerindo que o transplante haploidêntico é de fato uma opção válida para o tratamento de Leucemia Aguda em pacientes adultos, com remissão completa, na falta de um doador compatível. Solomon SR et al (2016) analisaram 475 pacientes vítimas de malignidade hematológica submetidos ao primeiro transplante alogênico utilizando transplante de doador haploidêntico, com a utilização de ciclofosfamida pós-transplante (n = 116), doadores não-relacionados, mas HLA-compatíveis (n = 118) e transplante em irmãos doadores compatíveis (n = 181). Após 2 anos de transplante, estimativas de sobrevivência sem a remissão da doença foram de 54%, 50% e 56%, respectivamente. Mortalidades sem recorrência da doença foram, respectivamente, de 17%, 16% e 14%, e índice de recorrência foram, também respectivamente, de 29%, 34% e 30%. Múltiplos estudos publicados recentemente demonstram diferenças ínfimas nos resultados em pacientes doadores não-relacionados, mas HLA-compatíveis e transplante de doador haploidêntico, com a utilização de ciclofosfamida pós-transplante, e a preferência clínica dos doadores não-relacionados é questionada. Fabricius WA et al (2016) compararam diversos estudos acerca da viabilidade de tratamento de malignidades hematológicas via transplante HLA-haploidêntico de células hematopoiéticas, que seria uma opção extremamente interessante em pacientes que não possuem um irmão doador HLA-idêntico ou em situações onde um doador compatível não-relacionado não possa ser achado ou não possa ser mobilizado em tempo hábil. A conclusão demonstrada é de o transplante haploidêntico ser opção viável de tratamento, devido a quase universal disponibilidade de doadores motivados, que podem ser mobilizados em um curto espaço de tempo e a um custo relativamente barato. O maior desafio apresentado foi em relação à alorreação bidirecional, que pode evoluir para rejeição do enxerto e fatalmente para GVHD, uma condição que pode ser contornada via estratégias de depleção de células T in vivo ou in vitro.

28 20 Mo XD et al (2015) analisaram numa coorte 324 pacientes, buscando investigar o impacto da Doença Crônica Enxerto Versus Hospedeiro (cgvhd) e sua severidade nos resultados de transplantes em pacientes vítimas de LMA e de doença mielodisplásica que receberam tecido hematopoiético haploidêntico não manipulado. O estudo demonstra que a incidência de remissão da doença em pacientes com cgvhd é significativamente menor do que o grupo que não apresentava cgvhd (em 1 ano, 3,2% contra 11,9%; e em 3 anos, 6% contra 16,3%) e a sua taxa de probabilidade de sobrevivência livre de doença é significativamente maior (em 1 ano, 90,5% contra 78,5%; em 3 anos 86,5% contra 71,5%), destacando a estreita relação entre cgvhd e o efeito imunomediado enxerto versus leucemia em pacientes com LMA e doença mielodisplásica que receberam transplante haploidêntico não manipulado. Yahng SA et al (2015) realizaram ensaio clínico com 80 pacientes vítimas de leucemia mieloide aguda que receberam transplante haploidêntico de células-tronco hematopoiéticas, no regime de condicionamento com 800 cgy de irradiação corporal total, fludarabina (30 mg/m²/dia por 5 dias), busulfan (30 mg/kg/dia por 2 dias) e ATG (1,25 mg/kg/dia dos dias -4 ao -1), contando também com profilaxia para GVHD com tacrolimo e metotrexato. Pacientes ou estavam em primeira ou segunda remissão completa (n = 69) ou em estado relapso/refratário (n = 11). Após seguimento de 28 meses, a incidência cumulativa da mortalidade em 2 anos em pacientes com relapso da doença foi de 26,6% (n= 20) e sem relapso, 12,2% (n = 10). A taxa de sobrevivência total e a taxa de sobrevivência de pacientes CR1/2, após 2 anos, foram de 82,5% e 75,1%, respectivamente, sugerindo uma estratégia viável e com resultados favoráveis. Jaiswal SR et al (2016) analisaram 51 pacientes em pós transplante haploidentico, submetidos a ciclofosfamida, com LMA refratária porém não em remissão. Nesse grupo, 10 pacientes receberam condicionamento não-mieloablativo seguido de injeções de linfócitos doadores mobilizados pelo Fator Estimulador de Colônia de Granulócitos (GCSF). Nenhum desenvolveu GVHD, mas 90% apresentaram progressão da doença entre 3 e 6 meses. Subseqüentemente 41 pacientes receberam tratamento mieloablativo. Os primeiros 20 pacientes não receberam injeções de linfócitos doadores e os próximos 21 pacientes receberam injeções de linfócitos doadores mobilizada por GCSF. O único

29 21 fator que influenciou favoravelmente a progressão da doença e sobrevida livre de progressão foi a administração de injeções de linfócitos doadores mobilizada por GCSF após condicionamento mieloablativo. O estudo mostra que a administração precoce de injeções de linfócitos doadores mobilizada por GCSF é viável no transplante haploidêntico, submetidos a ciclofosfamida, por TCTH para LMA refratária e pode estar associada a uma melhor sobrevida após o condicionamento mieloablativo. Di Stasi A et al (2014) avaliaram os resultados de 227 pacientes com LMA e síndromes mielodisplásicas tratados com condicionamento baseado em melfalan. Foram utilizados doadores compativeis relacionados, compatíveis não relacionados e haploidênticos. Observaram que não foram encontradas diferenças significativas entre os resultados de transplante haploidêntico e de transplante de doadores compativeis não relacionados. Entretanto, ocorreu uma ligeira melhora nos resultados no grupo de doadores compatíveis relacionados. Assim, estabeleceu-se uma sobrevida livre de progressão de 3 anos para pacientes em remissão de 57% para compatíveis relacionados, 45% para compatíveis não relacionados e 41% para receptores haploidênticos. Esses resultados sugerem que os doadores haploidênticos possuem a segurança de realizar o transplante para pacientes com LMA / Síndrome Mielodisplásica sem um doador HLA compatível. Rashidi A et al (2016), em seu estudo, analisaram comparativamente o resultado de transplante de células hematopoiéticas de doadores compatíveis não-relacionados contra o transplante de sangue periférico haploidêntico, em pacientes vítimas de LMA. No período de janeiro de 2010 a agosto de 2015, os resultados de 52 pacientes submetidos a transplante haploidêntico foram analisados, assim como os de 88 pacientes submetidos a transplante via doador compatível não-relacionado. A análise multivariável não demonstrou diferenças de resultado entre os dois grupos, sugerindo largamente a boa viabilidade de ambos. Fu Q et al (2016) analisaram a recuperação linfocitária de 134 pacientes vítimas de LMA e submetidos a transplante haploidêntico, não-manipulado, de sangue e medula. A base da investigação da recuperação foi a contagem linfocitária absoluta no trigésimo dia (ALC-30). Pacientes com ALC-30 alto (maior do que 294 células por microlitro)

30 22 possuíam maior taxa geral de sobrevivência (77,6%, contra 59,7%) e maior sobrevivência sem a doença (74,6% contra 53,7%) do que pacientes com baixa ALC-30. O estudo sugere que a ALC-30 pode ser um bom preditor de resultados, em pacientes submetidos a transplante haploidêntico, não manipulado, de sangue e medula. Mo XD et al (2104) examinaram a incidência, os fatores de risco, o tratamento e os resultados clínicos da recidiva extramedular em 961 pacientes com leucemia aguda submetidos a TCTH-haplo entre 2002 e Observaram que a incidência de recidiva extramedular foi de 4,0% aos 3 anos e a mesma foi maior em pacientes com LLA quando comparada a paciente com LMA (5,6% versus 2,4%). Notou-se também que a remissão completa foi atingida em maior número por pacientes que receberam tratamentos combinados do que aqueles que receberam tratamento único. Assim, foi compreendido que o efeito do enxerto versus leucemia pode contribuir na prevenção da recidiva extremedular após o tranplante haploidêntico. Huang XJ et al (2009) analisaram o resultado de 250 pacientes com leucemia aguda submetidos a transplante HLA-haploidêntico. Assim, perceberam que a incidência de GVHD de grau 1 a 2 foi de 45,8% e a de graus 3 e 4 foi de 13,4%, sendo que isto não foi associado à extensão da disparidade HLA. A incidência de GVHD crônica foi de 53,9% em 217 pacientes. 141 dos 250 pacientes conseguiram ficar livres da recorrência da doença em uma mediana de 1092 dias de seguimento. Do total apenas 7 pacientes alcançaram Sobrevivência Livre de Leucemia (LFS Leukemia-Free Survival). A probabilidade de LFS para LMA em 3 anos foi de 70,7%, e para LLA foi de 59,7%. Ressaltaram que o transplante haploidêntico de células tronco hematopoéticas foi viável a partir da coleta de sangue e medula óssea não manipulado.

31 23 VI. DISCUSSÃO A LMA é uma malignidade de rápida progressão, com boa possibilidade de cura e técnicas já bem descritas na literatura. Por sua vez, para contemplar lacunas de técnicas atuais ou surgir como opções alternativas, novas técnicas precisam ser pensadas, e o transplante de células haploidênticas emerge como uma delas. Atualmente, encontra-se como uma técnica cada vez mais respeitada, e uma opção cada vez mais considerada diversos estudos demonstram não só o seu grande potencial de sobrevida, como também curativo. De modo geral, ao se estudar a eficácia de um tratamento em neoplasias, a sobrevida deve ser tratada como objetivo principal. Diversos estudos, ao comparar a taxa de sobrevida em pacientes submetidos ao transplante de células haploidênticas, concluíram que essa taxa é semelhante à das outras técnicas já consagradas Importante ressaltar o papel do controle de infecções, da rejeição do enxerto e da GVHD, que exerciam bastante influência na taxa de mortalidade de pacientes submetidos ao transplante haploidêntico. A utilização de enxertos repletos de células-t e do uso da ciclofosfamida pós-transplante tornaram a técnica muito mais segura e efetiva 22. A ciclofosfamida tem se mostrado uma boa estratégia de controle da GVHD, contendo a alorreatividade de células-t que são originadas logo após o transplante. Em relação ao transplante haploidêntico, no cenário atual, há 3 grandes formas de controle do GVHD: a depleção de células-t com megadose de CD34+; a utilização de ciclofosfamida pós-transplante; e a estratégia GIAC 23. A depleção de células-t com megadose de CD34+ está associada à presença de infecções secundárias, pela reconstituição imune lenta, e apresenta maiores taxas de mortalidade por não recidiva. A utilização de ciclofosfamida, por não manipular o enxerto, é um procedimento comparativamente barato, podendo ser usada em diversos regimes de condicionamento. No entanto, alguns estudos a associam a taxas mais elevadas de recidiva da doença. Por fim, a estratégia GIAC consiste na estimulação do Fator de Estimulação do Crescimento de Colônias de Granulócitos (GCSF Granulocyte-Colony Stimulating Factor) através da administração de filgrastim ( G ), da imunossupressão intensificada ( I ) pós-transplante, da administração de globulina antitimicítica (ATG A ) e de um regime de condicionamento ( C ) para ajudar a prevenir o GVHD e auxiliar o enxerto. Estudos observam como limitação da técnica a falta de experiência de grandes centros fora da China, e à maior incidência de GVHD aguda e crônica, quando comparada à

32 24 ciclofosfamida pós-transplante. O condicionamento geralmente é realizado com busulfano, ciclofosfamida com ATG, citarabina e semustina 23. Concomitante aos avanços das técnicas e controles das complicações, novos regimes de condicionamento vêm sendo estudados na busca incessante de melhorias na combinação do enxerto. Exemplo de estudo é o de Yahng e colaboradores 24, que utilizaram, em 80 pacientes submetidos a transplante haploidêntico, em primeira/segunda remissão completa (CR Complete Remission, n= 69) ou em estado refratário (n = 11), um regime de 800 cgy de irradiação corporal total, fludarabina (30 mg/m²/dia por 5 dias), busulfan (30 mg/kg/dia por 2 dias) e anti-timoglobulina (1,25 mg/kg/dia dos dias -4 ao - 1), contando também com profilaxia para GVHD com tacrolimo e metotrexato. O estudo demonstrou, após um seguimento de 28 meses, que a incidência de mortalidade em pacientes refratários (n = 20) e não refratários (n = 10) foi de, respectivamente, 26,6% e 12,2%. Apesar de apenas 1 paciente refratário ao tratamento ter sobrevivido, a taxa de sobrevivência total e a taxa de sobrevivência de pacientes em CR1 foram de 82,5% e 75,1%, respectivamente, o que sugere uma estratégia de regime de condicionamento viável, com resultados favoráveis a esse perfil de pacientes. O tratamento através do transplante via cordão umbilical também é uma alternativa bastante segura atualmente. É uma técnica que vem sendo utilizada há mais de duas décadas, porém apresentando limitações, como possuir poucas células-tronco numa unidade de cordão. Ruggeri e colaboradores 25 compararam esta técnica ao transplante de células haploidênticas, originando dados que sugeriram resultados comparáveis, indicando a boa viabilidade das duas técnicas de transplante. O estudo ainda aponta que a decisão da técnica acaba sendo tomada pela experiência da instituição, por algoritmo utilizado para a seleção de doadores, por protocolos dos centros e, certamente, por aspectos financeiros. Convém ressaltar que as células do sangue do cordão umbilical (UCB do inglês Umbilical Cord Blood) possuem uma imaturidade imunológica inerente, culminando em uma menor incidência de GVHD. Alguns estudos sugerem a viabilidade da utilização de preditores na análise dos resultados em pacientes submetidos às técnicas de transplante. Importante exemplo é um estudo de Fu Q e colaboradores 26, onde é utilizado como preditor a recuperação linfocitária primária, baseando-se na Contagem Linfocitária Absoluta no trigésimo dia (AL-30). A Contagem Linfocitária Primária já vem sendo relatada em estudos como fator prognóstico na técnica de transplante haploidêntico, considerando a habilidade dos

33 25 linfócitos na prevenção de infecções e no ataque de células tumorais. O estudo evidencia que ALC-30 em concentrações maiores ou iguais a 294 células por microlitro é um preditor de bom prognóstico clínico. Em estudo envolvendo 475 pacientes, sendo 116 submetidos a transplante haploidêntico + tratamento com ciclofosfamida (grupo 1), 178 submetidos a transplante de doadores compatíveis não relacionados (grupo 2) e 181 submetidos a transplante compatível via irmãos (grupo 3), Solomon e colaboradores 27 questionam se de fato hoje em dia o tipo de doador é algo a ser considerado, uma vez que os resultados são muitos semelhantes e corroborados por estudos anteriores. O estudo mostra que, após 2 anos, a estimativa de sobrevivência sem a doença foi de 54% no grupo 1, 50% no grupo 2 e 56% no grupo 3; a taxa de mortalidade sem recidiva foi de 17%, 16% e 14%, respectivamente; e que a taxa de recidiva da doença foi de 29%, 34% e 30%, respectivamente. Além disso, evidencia que pacientes submetidos ao transplante haploidêntico, comparados com os submetidos ao transplante de doadores não relacionados, apresentaram menor GVHD crônica clinicamente significante e um tempo menor de requerimento de uso de imunossupressão sistêmica. Outro estudo que deve ser ressaltado é o de Di Stasi e colaboradores 28, onde analisaram 227 pacientes com LMA e síndromes mielodisplásicas, com regime de condicionamento com melfalan. Os resultados demonstram que não houve diferença entre os pacientes submetidos ao transplante haploidêntico em relação aos submetidos ao transplante via doador não relacionado. Mais ainda, a tendência para melhores resultados de doadores compatíveis relacionados não se mostrou significativa. Além disso, a GVHD crônica se mostrou menor no grupo haploidêntico, onde o estudo relaciona possivelmente à utilização de ciclofosfamida pós-transplante. Observa-se, portanto, que a técnica de transplante de medula óssea de doador haploidêntico ganha cada vez mais espaço no cenário de tratamento da LMA, tendo sua eficácia e segurança cada vez mais corroboradas pela literatura emergente. Novos regimes de condicionamento surgem para fortalecer ainda mais a técnica, solidificando-a como uma opção clínica a ser sempre considerada. Tudo indica que do ponto de vista ético, logístico, e clinico, o haplo-tmo venha a se consolidar como a melhor alternativa para os casos que não apresentem doador aparentado totalmente compatível. O desafio passa a ser, então, se serão mantidas as mesmas indicações desta modalidade em relação às indicações para o TMO com doador aparentado totalmente compatível. Ainda é cedo para afirmar, mas mantidos os resultados atuais, essa afirmativa certamente será estabelecida,

34 26 sobretudo em países como o Brasil, que não oferecem pronta disponibilidade de doador não aparentado 100% compatível.

35 27 VII. CONCLUSÕES 1. A Leucemia Mieloide Aguda é uma malignidade de rápida progressão, necessitando de uma terapêutica efetiva. 2. O transplante de medula óssea é um tratamento potencialmente curativo, com técnicas já bem descritas na literatura. 3. Os melhores resultados são obtidos através de doadores relacionados HLAcompatíveis, e em pacientes submetidos ao procedimento em primeira remissão. 4. Pacientes acometidos por doenças oncológicas de rápida progressão não possuem tempo necessário para aguardar um doador não-relacionado. 5. Na falta de um doador compatível, o transplante haploidêntico surge como uma opção viável como tratamento em pacientes com LMA. 6. Diversos estudos demonstram seu grande potencial não só de sobrevida, como também curativo. 7. A ciclofosfamida tem se mostrado uma boa estratégia de controle da GVHD, contendo a alorreatividade de células-t pós-transplante. 8. Estudos sugerem que a sobrevida após condicionamento de intensidade reduzida para LMA é comparável a regimes mieloablasivos. 9. Novos estudos comprovam cada vez mais sua segurança e bons resultados, portanto o transplante haploidêntico deve ser sempre uma opção clínica a ser considerada.

36 28 VIII. SUMMARY Haploidentical transplantation on treatment of Acute Myeloid Leukemia. Objectives: Methodology: Results: Keywords:

37 29 IX. CRONOGRAMA: ETAPA Seleção de artigos; e Redação do Projeto Revisão da Literatura Coleta de dados e construção do banco de dados Revisão do banco de dados Análise de dados Discussão/ Conclusão Redação final da Monografia 00/ / / / / 2016 MÊS/ANO 00/ 00/ / / / / 2017 Apresentação pública da Monografia

38 30 X. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Helman Ricardo, Santos Fabio Pires de Souza, Simões Belinda, Atta Elias Hallack, Callera Fernando, Dobbin Jane de Almeida et al. Acute myeloid leukemia: update in diagnosis and treatment in Brazil. Einstein (São Paulo) June; 9( 2 ): Silla Lucia Mariano R., Dulley Frederico, Saboya Rosaura, Paton Eduardo, Kerbauy Fabio, Arantes Adriano M. et al. Transplante de células-tronco hematopoéticas e leucemia mieloide aguda: diretrizes brasileiras. Rev. Bras. Hematol. Hemoter May; 32( Suppl 1 ): CANCER.org "What Are the Key Statistics About Acute Myeloid Leukemia?". Disponível em < Último acesso em 24/06/ INCA.gov.br "Tipos de Câncer: LEUCEMIA". Disponível em < definicao>. Último acesso em 24/06/ Tabak Daniel G. Transplante de medula óssea em leucemia mielóide aguda: resultados preliminares do Grupo Cooperativo Brasileiro. Rev. Bras. Hematol. Hemoter Mar; 28( 1 ): Bittencourt Rosane I., Fernandes Flavo B., Paz Alessandra A., Fogliatto Laura, Astigarraga Cláudia C., Friederich João R. et al. Leucemia mielóide aguda: o olhar dos anos 2000 no Serviço de Hematologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre-RS. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2008; 30( 3 ): BITTENCOURT, Rosane I. et al. Leucemia mieloide aguda: o olhar dos anos 2000 no Serviço de Hematologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre-RS. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., São José do Rio Preto, v. 30, n. 3, p , Tabak Daniel G.. Rev. Bras. Hematol. Hemoter Abr; 22( 1 ): Saboya Rosaura, Dulley Frederico L., Ferreira Euripedes, Simões Belinda. Transplante de medula óssea com doador familiar parcialmente compatível. Rev. Bras. Hematol. Hemoter Maio; 32( Suppl 1 ):

39 31 Castro Jr Cláudio Galvão de, Gregianin Lauro José, Brunetto Algemir Lunardi. Transplante de medula óssea e transplante de sangue de cordão umbilical em pediatria. J. Pediatr. (Rio J.) Out; 77( 5 ): Silva Márcia de Matos, Bouzas Luis Fernando S., Filgueira Absalom L.. Manifestações tegumentares da doença enxerto contra hospedeiro em pacientes transplantados de medula óssea. An. Bras. Dermatol Fev; 80( 1 ): Wang, Y., Liu, Q. et al. Haploidentical vs identical-sibling transplant for AML in remission: a multicenter, prospective study. Blood 2015;125(25), Ciurea, S. O., Zhang, M., Bacigalupo, A. A., Bashey, A. et al. Haploidentical transplant with posttransplant cyclophosphamide vs matched unrelated donor transplant for acute myeloid leukemia. Blood 2015;126(8), doi: /blood Wang Y e. [Outcome of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for refractory/relapsed acute leukemia]. - PubMed - NCBI. Ncbi.nlm.nih.gov Sun Y, Beohou E, Labopin M, et al. Unmanipulated haploidentical versus matched unrelated donor allogeneic stem cell transplantation in adult patients with acute myelogenous leukemia in first remission: a retrospective pair-matched comparative study of the Beijing approach with the EBMT database. Haematologica. 2016;101(8):e352-e354. doi: /haematol Jaiswal SR, Zaman S, Chakrabarti A et al. Improved Outcome of Refractory/Relapsed Acute Myeloid Leukemia after Post-Transplantation Cyclophosphamide-Based Haploidentical Transplantation with Myeloablative Conditioning and Early Prophylactic Granulocyte Colony-Stimulating Factor- Mobilized Donor Lymphocyte Infusions. Biol Blood Marrow Transplant Oct;22(10): doi: /j.bbmt Huang XJ, Liu DH, Liu KY, Xu LP et al. Treatment of acute leukemia with unmanipulated HLA-mismatched/haploidentical blood and bone marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant Feb;15(2): doi: /j.bbmt Bashey A, Zhang X, Jackson K, et al. Comparison of Outcomes of Hematopoietic Cell Transplants from T-Replete Haploidentical Donors Using Post Transplantation Cyclophosphamide with 10 of 10 HLA-A, -B, -C, -DRB1, and DQB1 Allele-Matched Unrelated Donors and HLA-Identical Sibling Donors: A Multivariable Analysis Including Disease Risk Index. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow