UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA FACULDADE DE MEDICINA DE BOTUCATU

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1 UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA FACULDADE DE MEDICINA DE BOTUCATU ÉRICO VINÍCIUS CAMPOS MOREIRA DA SILVA ESTUDO DO PERFIL METABÓLICO EM CRIANÇAS COM DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS OBSTRUTIVOS DO SONO Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho, Campus de Botucatu, para obtenção do título de Mestre em Bases Gerais da Cirurgia. Orientadora: Prof. Dra. Silke Anna Theresa Weber Botucatu 2012

2 FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO DE AQUIS. E TRATAMENTO DA INFORMAÇÃO DIVISÃO TÉCNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CAMPUS DE BOTUCATU - UNESP BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: ROSEMEIRE APARECIDA VICENTE Silva, Érico Vinícius Campos Moreira da. Estudo do perfil metabólico em crianças com distúrbios respiratórios obstrutivos do sono / Érico Vinícius Campos Moreira da Silva. Botucatu : [s.n.], 2012 Dissertação (mestrado) Universidade Estadual Paulista, Faculdade de Medicina de Botucatu Orientador: Silke Anna Theresa Weber Capes: Crianças Doenças. 2. Aparelho respiratório Doenças. 3. Doenças respiratórias infantis. 4. Obesidade nas crianças. 5. Distúrbios do sono.. Palavras-chave: Alterações metabólicas; Crianças; Distúrbio respiratórios obstrutivos do sono.

3 Dedicatória Dedicatória

4 Dedicatória À minha amada esposa Danielle, presente de DEUS Aos meus pais, Vera e Ires, por me ensinarem os caminhos de DEUS, o valor do caráter e por terem me mostrado a importância da dedicação aos estudos desde cedo Aos meus irmãos, Carla e Erick, pelos exemplos de vida

5 Agradecimentos Agradecimentos

6 Agradecimentos Agradeço a DEUS acima de tudo À Professora Doutora Silke Anna Theresa Weber pelos anos de ensinamento durante a residência médica, amizade e pelo entusiasmo na orientação científica A todos os professores e médicos assistentes da Disciplina de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço pelos ensinamentos transmitidos, dedicação e paciência ao longo da residência médica À Faculdade de Medicina de Botucatu e à Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto pela minha formação Aos funcionários do Departamento de Oftalmologia, Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço, do Hospital e dos Ambulatórios pelo apoio e amizade À seção técnica de Pós Graduação da FMB-UNESP e ao Grupo de Apoio à Pesquisa por toda a ajuda Às funcionárias da Biblioteca pela dedicação e atenção prestadas Aos médicos residentes pela contribuição na realização da pesquisa Aos alunos de iniciação científica, Priscilla e Marcos, pela ajuda em todas as etapas deste trabalho.

7 Agradecimentos Às crianças e seus responsáveis pela participação indispensável nesta pesquisa À família Tavares Oliveira por me acolher como um filho em seu lar durante todo o trabalho

8 Sumário Sumário

9 Sumário SUMÁRIO LISTA DE ABREVIATURAS LISTA DE TABELAS E FIGURAS RESUMO ABSTRACT INTRODUÇÃO OBJETIVOS CASUÍSTICA E MÉTODOS ANÁLISE ESTATÍSTICA RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÕES REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANEXOS... 51

10 Lista de Abreviaturas Lista de Abreviaturas

11 Lista de Abreviaturas ANOVA CT DP EVA FMB Glic/Insul HDL HIP A+A HOMA IMC LDL DROS NDROS NOB NS OB OMS SAOS T4l TGL TSH UNESP VLDL Análise de variância Colesterol total Desvio padrão Escala visual analógica Faculdade de Medicina de Botucatu Relação glicemia/insulina Lipoproteína de alta densidade Hiperplasia adenotonsilar Homeostatic model assessment Índice de massa corporal Lipoproteína de baixa densidade Distúrbio respiratório obstrutivo do sono Sem distúrbio respiratório obstrutivo do sono Não obeso Não significante Obeso Organização Mundial da Saúde Síndrome da apnéia obstrutiva do sono Tiroxina livre Triglicerídeos Hormônio tireoestimulante Universidade Estadual Paulista Lipoproteína de muito baixa densidade

12 LISTA DE TABELAS Lista de Tabelas e Figuras

13 Lista de Tabelas e Figuras LISTA DE TABELAS E FIGURAS Figura 1. Fluxograma de pacientes do estudo Tabela 1: Análise 1. Questionário OSA-18. Comparação entre os grupos OBESO DROS, OBESO NDROS e Controle Tabela 2: Análise 1. Resultados das variáveis: sexo, idade, IMC, glicemia, insulina, relação glicemia/insulina e HOMA. Comparação entre os grupos OBESO DROS, OBESO NDROS e Controle Tabela 3: Análise 1. Resultados dos valores de Colesterol total (CT), HDL, LDL, VLDL, TGL, TSH e T4 l. Comparação entre os grupos OBESO DROS, OBESO NDROS e Controle Tabela 4: Análise 2. Questionário OSA-18. Comparação entre os grupos NOB DROS, OB DROS, OB NDROS e Controle Tabela 5: Análise 2. Resultados das variáveis: sexo, idade, IMC, glicemia, insulina, relação glicemia/insulina e HOMA. Comparação entre os grupos NOB DROS, OB DROS, OB NDROS e Controle Tabela 6: Análise 2. Resultados dos valores de Colesterol total (CT), HDL, LDL, VLDL, TGL, TSH e T4 l. Comparação entre os grupos NOB DROS, OB DROS, OB NDROS e Controle... 40

14 Resumo Resumo

15 Resumo Introdução: Os distúrbios respiratórios obstrutivos do sono (DROS) em adultos têm sido associados ao aumento do risco cardiovascular por induzir alterações no metabolismo de carboidratos, lipídios e nos mediadores inflamatórios. Os dados de literatura atual são escassos e conflitantes acerca das alterações do perfil metabólico encontradas em crianças com distúrbios respiratórios obstrutivos do sono. Objetivos: Avaliar o perfil glicêmico, a resistência insulínica e o perfil lipídico em crianças com distúrbios respiratórios obstrutivos do sono e as repercussões na qualidade de vida. Casuística e Métodos: Foram incluídas 89 crianças, realizando-se o registro de peso, altura e IMC. Essas crianças foram agrupadas de acordo com o IMC e presença ou não de sintomas respiratórios. A qualidade de vida foi avaliada por meio do questionário OSA-18. Foi realizada a dosagem sérica em jejum de marcadores do perfil metabólico. Resultados: Na primeira análise (Obesos com DROS X Obesos sem DROS X Controle), os valores de insulina, relação glicemia/insulina e Homa demonstraram a resistência insulínica encontrada na população obesa, sem no entanto mostrar a influência dos DROS. A segunda análise, que incluiu crianças com DROS (obesas e não obesas) e crianças sem DROS (obesas e não obesas), também não demontrou haver influência dos DROS no perfil metabólico. O grupo obeso sem DROS apresentou valores mais elevados de TGL que o grupo controle. Em ambas as análises, os DROS demonstraram comprometer a qualidade de vida das crianças por meio da análise pelo OSA 18 nos domínios: perturbações do sono, sofrimento físico e preocupação dos responsáveis.

16 Resumo Conclusões. Os DROS comprometem a qualidade de vida em crianças, sem no entanto causar alterações no perfil metabólico. A obesidade foi demonstrada como determinante no desenvolvimento da resistência insulínica na população estudada. Palavras-chave: Alterações metabólicas; Crianças; Distúrbios respiratórios obstrutivos do sono.

17 Abstract Abstract

18 Abstract Abstract Introduction: Sleep disordered breathing (SDB) has been associated with increased risk for metabolic and inflammatory dysfunction and cardiovascular morbidities among adults. Studies involving children are controversial. Objectives: To examine the relationship between metabolic markers (glucose, insuline resistance and lipids) and SDB in children and the impact on quality of life. Methods: Eighty nine children, aged 3-12 years, were in the final analysis. Height and weight of each child were determined by standard techniques and BMI was calculated. Children were analysed considering the presence of respiratory symptoms and obesity. Quality of life was assessed by the OSA 18 questionnaire. Metabolic markers (glucose, insulin, total cholesterol, HDL, LDL, VLDL and TGL) were measured on a fasting morning blood sample. Results: In the first analysis (Obese with SDB X Obese without SDB X Control), the levels of insulin, glucose/insulin ratio and Homa indicated insulin resistance in the obese groups, without evidence of influence of the SDB. The second analysis, which included children with SDB (obese and nonobese) and children without SDB (obese and nonobese), also did not reveal any influence of the SDB on the metabolic markers. Triglycerides were higher in the obese children without SDB compared to the control group. The OSA 18 revealed the negative impact on quality of life in the domains: sleep disturbance, physical suffering and caregivers concerns. Conclusions: SDB causes impairment on quality of life in

19 Abstract children, but with no impact on the metabolic markers. Obesity was determinant on metabolic dysfunction and insulin resistance in this study. Key Words: Metabolic disorders; Children; Sleep disordered breathing.

20 1. INTRODUÇÃO Introdução 20

21 Introdução 21 Os distúrbios respiratórios obstrutivos do sono (DROS) representam um grupo de desordens caracterizadas por aumento da resistência ao fluxo aéreo, ou até alteração do mesmo, através da via aérea superior. O quadro clínico varia desde o ronco primário até obstruções completas e intermitentes da via aérea superior. A síndrome da apnéia obstrutiva do sono (SAOS), caracterizada por períodos de ausência ou redução do fluxo de ar na presença de esforço respiratório, é o mais comum entre os DROS. A SAOS na infância é considerada uma síndrome com sintomas específicos, critérios diagnósticos e indicações terapêuticas diferentes das do adulto. Em crianças, essa síndrome foi descrita pela primeira vez por William Osler em , associando o quadro de obstrução respiratória noturna a alterações do desenvolvimento mental e corporal. No entanto, seu estudo tornouse sistemático somente a partir da publicação de um trabalho de Guilleminault et al. em ao descrever o quadro em uma série de casos com oito crianças. De acordo com a American Thoracic Society, a SAOS em crianças é definida como obstrução parcial prolongada e/ou obstrução completa intermitente das vias aéreas superiores, interrompendo a ventilação e os padrões normais do sono. 3 A prevalência chega a 3% sem diferença entre os sexos. 4,5,6 Há um predomínio na faixa etária de três a oito anos de idade, quando há maior

22 Introdução 22 desproporção entre o crescimento do tecido linfático faríngeo (tonsilas palatinas e adenóides) e o crescimento da face. 7 Assim como a população adulta, as crianças obesas têm risco aumentado de apresentar os DROS. Elas, além de terem uma luz faríngea diminuída por depósito de gordura nos espaços parafaríngeos, têm um volume pulmonar menor, colabilidade maior das vias aéreas e alterações nas trocas gasosas. 8,9 A obesidade vem sendo considerada uma epidemia global, atingindo valores de 7 a 22% da população infantil em países ocidentais. 10,11 Estudos mostram que a prevalência da SAOS entre crianças obesas varia de 46 a 60%, demonstrando que a obesidade tem um fator de impacto na prevalência da SAOS na população infantil. 12,13 Os crescentes índices de obesidade na população infantil, associados ao aumento do risco de apnéia nessa população, colocam em destaque os DROS como uma questão de saúde pública de maior relevância. 8,10,11 Em adultos, tem sido demonstrada a correlação da SAOS com aumento do risco cardiovascular, determinado pelo aumento dos níveis de pressão arterial sistêmica, incidência de infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico. 14 A hipóxia intermitente tem sido relacionada à ativação simpática e consequentes picos hipertensivos. Outras alterações, como disfunção endotelial, aterosclerose acelerada, hiperatividade simpática, ativação inflamatória e alterações metabólicas, têm sido demonstradas em pacientes adultos com SAOS. A

23 Introdução 23 obesidade, frequente em pacientes com SAOS, aumenta ainda mais o risco cardiovascular, o que dificulta a compreensão exata da participação de todos os fatores envolvidos. 14 Os dados atuais apontam para o conceito de que as doenças cardiovasculares, maior causa de mortalidade atual, tem seu início na infância, o que torna ainda mais importante o estudo dos distúrbios respiratórios do sono em crianças e o melhor conhecimento sobre as alterações que já podem ser encontradas nessa faixa etária. 15,16 Estudos recentes também demonstram alterações sistêmicas, como aumentos dos valores pressóricos, alterações no metabolismo de carboidratos e de lipídeos, assim como a hiperexpressão de mediadores pró-inflamatórios em crianças com SAOS No entanto, diferenças metodológicas e populacionais dificultam a compreensão do papel da SAOS e da obesidade na população pediátrica. O enorme impacto à saúde determinado pelos DROS, associado ao aumento da prevalência da obesidade em crianças e aos dados de literatura ainda conflitantes sobre as alterações metabólicas e inflamatórias, torna necessária a realização de novos estudos sobre o tema. Temos como hipótese que os distúrbios respiratórios obstrutivos do sono podem alterar o perfil metabólico em crianças não obesas com DROS ou intensificar alterações metabólicas encontradas em crianças obesas com DROS.

24 2. OBJETIVOS Objetivos 24

25 Objetivos 25 Avaliar o perfil glicêmico, a resistência insulínica e o perfil lipídico em crianças com DROS, assim como as repercussões dos DROS na qualidade de vida das crianças estudadas através do questionário OSA 18.

26 3. CASUÍSTICA E MÉTODOS Casuística e Métodos 26

27 Casuística e Métodos 27 Este trabalho foi aprovado em 05/07/2010 pelo comitê de Ética em Pesquisa (anexo 1) da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB) Universidade Estadual Paulista (UNESP). Os pais ou responsáveis legais de todas as crianças foram orientados quanto à participação e aos objetivos do estudo e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (anexo 2). Foram incluídas crianças de ambos os sexos, na faixa etária de 3 a 12 anos, no período de agosto de 2010 a agosto de Avaliaram-se crianças do ambulatório de distúrbios respiratórios do sono da disciplina de otorrinolaringologia, do ambulatório de obesidade infantil do departamento de pediatria e da enfermaria de cirurgia pediátrica da mesma instituição (FMB UNESP). Crianças com diagnóstico de distúrbios neurológicos, doenças cardíacas conhecidas, sobrepeso, síndromes genéticas que cursam com alteração do tônus muscular e/ou do crescimento craniofacial foram excluídas. Por intermédio de seus responsáveis, foram convidadas para participar do estudo 150 crianças. Após a aplicação dos critérios de inclusão e de exclusão, 120 crianças foram avaliadas. Destas, 89 completaram as etapas da avaliação do estudo (Figura1).

28 Figura 1. Fluxograma de pacientes do estudo. OB: obeso NOB: não obeso DROS: distúrbio respiratório obstrutivo do sono NDROS: sem distúrbio respiratório obstrutivo do sono Hip A+A: crianças com hiperplasia adenotonsilar Casuística e Métodos 28

29 Casuística e Métodos 29 Os pais ou responsáveis responderam a um questionário para investigação do quadro de distúrbio respiratório obstrutivo do sono, o questionário padronizado OSA-18 (anexo 3) para avaliação da qualidade de vida de pacientes com DROS, desenvolvido por Franco et al. 22 Esse questionário é composto por uma escala visual analógica (EVA) de qualidade de vida (valor de zero a dez) e por 18 perguntas agrupadas entre 5 domínios: perturbações no sono, sofrimento físico, sofrimento emocional, problemas diurnos e preocupação dos responsáveis. Para cada pergunta realizada, é atribuída uma nota de 1 a 7, sendo a pontuação total mínima do questionário de 18 e máxima de 126. Todas as crianças foram submetidas ao exame otorrinolaringológico da cavidade oral e avaliação das medidas de peso e estatura, sendo divididas em grupos, considerando como critério o índice de massa corpórea (IMC) para a idade e os sintomas respiratórios obstrutivos do sono. O IMC, calculado pela fórmula massa/altura 2, foi utilizado para fins de comparação entre os grupos estudados. Crianças com até 5 anos de idade foram classificadas como obesas quando o IMC era superior a 3 desvios padrões (DP) acima da média para a idade. Acima de 5 anos de idade, a obesidade foi definida como IMC superior a 2 DP acima da média para a idade. Para a classificação de obesidade, foi utilizado o software AnthroPlus, desenvolvido pela Organização Mundial de Saúde (OMS) e de livre acesso pelo site:

30 Casuística e Métodos 30 Nos grupos determinados não obesos, foram incluídas crianças com peso adequado para a idade conforme as curvas de crescimento fornecidas pelo mesmo software. Registrou-se o perfil bioquímico e hormonal desses pacientes. Amostras de sangue dos pacientes foram colhidas em jejum para posterior dosagem da glicemia, insulina, perfil lipídico (HDL, LDL, VLDL, TGL), hormônio tireotrópico (TSH) e tetraiodotiroxina (T4). Para a análise da resistência insulínica foram avaliados o HOMA (Homeostatic model assessment) e a relação glicemia/insulina. O índice de HOMA foi calculado pela fórmula: Considerou-se criança com queixa respiratória (DROS), aquela que apresentava roncos com frequência de quatro ou mais dias na semana, pausas respiratórias observadas associadas ou não a despertares frequentes e/ou sono agitado. Foi considerada sem queixas respiratórias (NDROS) a criança que não apresentava roncos ou pausas respiratórias em nenhum dia da semana Na primeira etapa do estudo (Análise 1), foram avaliados os grupos de crianças obesas com DROS (OBESO DROS) e crianças obesas sem DROS (OBESO NDROS), em comparação com crianças não obesas e sem queixas respiratórias (Controle).

31 Casuística e Métodos 31 Na segunda etapa do estudo (Análise 2), as crianças com hiperplasia adenotonsilar e DROS foram divididas em grupos de obesas e não obesas, comparando-as com crianças obesas sem queixas respiratórias e crianças não obesas sem queixas respiratórias (G4). Figura Análise Estatística Os resultados foram apresentados em valores da média ± desvio padrão (DP). A comparação entre os grupos foi calculada pela análise de variância (ANOVA), com fator de classificação seguido do teste de comparação múltipla de Tukey para as variáves quantitativas. versão As análises foram feitas com o auxílio do software SAS for Windows, Em todos os testes foi considerado o nível de significância de 5% ou valor-p correspondente.

32 4. RESULTADOS Resultados 32

33 Resultados 33 ANÁLISE 1: OBESOS COM DROS X OBESOS SEM DROS X CONTROLE Foram avaliadas 48 crianças obesas com DROS e 15 crianças obesas sem DROS, em comparação com um grupo controle de 10 crianças não obesas e sem DROS. O questionário OSA 18 mostrou a diferença entre os grupos nos quesitos: perturbações do sono, sofrimento físico e preocupação dos responsáveis, com maiores valores nos grupo OBESO DROS. A escala visual analógica não demonstrou diferença entre os grupos OBESO NDROS e OBESO DROS, sendo, no entanto, este último inferior ao grupo controle. Tabela 1. Tabela 1: Análise 1. Questionário OSA-18. Comparação entre os grupos OBESO DROS, OBESO NDROS e Controle. OBESO OBESO CONTROLE Valor-p DROS NDROS vs2 1vs3 2vs3 Perturbações do sono 16,23±7,73 7,2 ± 2,37 6,22±2,28 <0,001 0,002 NS Sofrimento físico 13,31±4,95 8,47±4,10 8,22±3,77 0,03 0,01 NS Sofrimento emocional 7,46±4,17 7,60±5,44 5,22±3,93 NS NS NS Problemas diurnos 6,95±4,34 7,20±3,59 5,22±3,11 NS NS NS Preocupação dos Responsáveis 13,23±6,86 8,80±3,78 7,22±2,82 0,04 0,02 NS Escore Total 57,0±19,92 39,27±10,54 32,11±10,34 NS NS NS Escala visual analógica 7,08±2,23 8,33±0,98 9,33±1,00 NS 0,01 NS Valores expressos em média ± DP. NS: não significante OBESO DROS: grupo obeso com distúrbio respiratório obstrutivo do sono OBESO NDROS: grupo obeso sem distúrbio respiratório obstrutivo do sono

34 Resultados 34 A idade do grupo obeso sem sintomas respiratórios do sono (OBESO NDROS) foi maior que a idade do grupo controle. Não houve diferença de IMC entre os dois grupos de crianças obesas. Tabela 2. Tabela 2: Análise 1. Resultados das variáveis (média e desvio padrão): sexo, idade, IMC, glicemia, insulina, relação glicemia/insulina e HOMA. Comparação entre os grupos OBESO DROS, OBESO NDROS e Controle. OBESO OBESO DROS NDROS CONTROLE Valor-p vs 2 1vs3 2x3 Sexo (masc / fem) 17/2 5/10 10/ Idade (anos) 7,9±2,9 9,5±2,2 6,5±2,7 NS NS 0,02 IMC (kg/m 2 ) 27,8±6,1 26,6±3,2 18,4±1,4 NS 0,0003 0,005 Glicemia (mg/dl) 83,77±17,81 85,69±8,90 78,60±7,41 NS NS NS Insulina (µui/ml) 14,49±9,27 19,68±10,56 5,92±2,84 NS 0,03 0,002 GLIC/INSUL 7,81±5,61 5,76±3,24 22,36±21,56 NS 0,004 0,03 HOMA 4,52±3,11 4,26±2,60 1,11±0,57 NS 0,0003 0,0004 Resultados expressos em média ± DP. NS: não significante. OBESO DROS: grupo obeso com distúrbio respiratório obstrutivo do sono OBESO NDROS: grupo obeso sem distúrbio respiratório obstrutivo do sono Na análise da glicemia não houve diferenças entre todos os grupos. Os grupos OBESO DROS e OBESO NDROS apresentaram valores aumentados de insulina e de HOMA em relação ao grupo controle, mas sem diferenças entre si. Ambos os grupos apresentaram valores menores da relação Glic/Insul com relação ao grupo controle e sem diferenças entre si. Tabela 2.

35 Resultados 35 Não foram observadas diferenças entres os valores de Colesterol total, LDL e VLDL entre os três grupos. O grupo controle apresentou valores maiores de HDL e valores menores de TGL do que o grupo OBESO NDROS. Os valores de TSH e T4l não mostraram diferenças entre os grupos. Tabela 3. Tabela 3: Análise 1. Resultados dos valores de Colesterol total (CT), HDL, LDL, VLDL, TGL, TSH e T4 l. Comparação entre os grupos OBESO DROS, OBESO NDROS e Controle. OBESO DROS OBESO CONTROLE Valor-p NDROS vs2 1vs3 2vs3 CT (mg/dl) 165,59±30,23 161,3±35,13 151,7±31,33 NS NS NS HDL (mg/dl) 44,59±12,01 41,00±8,16 54,50±11,63 NS NS 0,03 LDL (mg/dl) 101,99±25,53 107,35±28,60 85,93± 24,31 NS NS NS VLDL (mg/dl) 22,84±17,34 23,40±10,06 14,20±3,84 NS NS NS TGL (mg/dl) 103,83±47,40 114,92±47,75 68,80±19,39 NS NS 0,04 TSH (µui/ml) 3,09±1,54 3,72±2,13 2,32±1,24 NS NS NS T4l (ng/dl) 1,31±0,20 1,27±0,14 1,34±0,18 NS NS NS Valores expressos em média ± DP. NS: não significante. OBESO DROS: grupo obeso com distúrbio respiratório obstrutivo do sono OBESO NDROS: grupo obeso sem distúrbio respiratório obstrutivo do sono

36 Resultados 36 ANÁLISE 2: NÃO OBESO DROS (NOB DROS) X OBESO DROS (OB DROS) X OBESO SEM SINTOMAS RESPIRATÓRIOS (OB NDROS) X CONTROLE (G4) Foram avaliadas 16 crianças do grupo NOB DROS, 22 crianças do grupo OB DROS e 15 crianças do grupo OB NDROS, em comparação com 10 crianças não obesas e sem DROS. O questionário OSA 18 mostrou maiores valores nos grupos NOB DROS e OB DROS nos quesitos: perturbações do sono, sofrimento físico e preocupação dos responsáveis, escore total e EVA, em comparação com o grupo de obesos sem sintomas respiratórios (OB NDROS) e grupo controle (G4). Tabela 4.

37 Resultados 37 Tabela 4: Análise 2. Questionário OSA-18. Comparação entre os grupos NOB DROS, OB DROS, OB NDROS e Controle (G4). Valores expressos em média ± DP. NS: não significante. NOB DROS OB DROS OB NDROS G4 VALOR-p vs2 1vs3 1vs4 2vs3 2vs4 3vs4 Perturbações do sono 25,20± 3,83 22,75± 7,91 7,2±2,37 6,22±2,28 NS <0,01 <0,05 <0,05 <0,05 NS Sofrimento físico 15,40± 5,50 15,83± 5,27 8,47±4,10 8,22± 3,77 NS <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 NS Sofrimento emocional 11,40± 6,50 8,08± 4,21 7,60±5,44 5,22± 3,93 NS NS NS NS NS NS Problemas diurnos 8,20± 2,59 9,83± 5,78 7,20±3,59 5,22± 3,11 NS NS NS NS NS NS Preocupação dos responsáveis 21,60± 6,15 21,17± 6,15 8,80±3,78 7,22± 2,82 NS <0,01 <0,001 <0,01 <0,001 NS Escore Total 81,80± 17,36 77,08± 0,24 39,27± 10,54 32,11±10,34 NS <0,001 <0,001 <0,01 <0,01 NS Escala visual analógica 5,60± 2,19 5,09± 2,63 8,33±0,98 9,33± 1,00 NS <0,05 <0,05 <0,05 <0,01 NS NOB DROS: grupo não obeso com distúrbio respiratório do sono OB DROS: grupo obeso com distúrbio respiratório do sono OB NDROS: grupo obeso sem distúrbio respiratório do sono G4: grupo não obeso sem distúrbio respiratório do sono

38 Resultados 38 A idade das crianças do grupo OB NDROS foi maior que a dos demais grupos. Não houve diferença de IMC entre os dois grupos de crianças obesas (Tabela 5). Na análise da glicemia não houve diferenças entre todos os grupos. O grupo OB NDROS apresentou valores maiores de Insulina e Homa que os demais grupos. A relação Glic/Insul do grupo OB NDROS e do grupo OB DROS foi inferior ao grupo controle (G4). Tabela 5.

39 Resultados 39 Tabela 5: Análise 2. Resultados das variáveis (média e desvio padrão): sexo, idade, IMC, glicemia, insulina, relação glicemia/insulina e HOMA. Comparação entre os grupos NOB DROS, OB DROS, OB NDROS e Controle (G4). Resultados expressos em média ± DP. NS: não significante. NOB DROS OB DROS OB NDROS G4 VALOR-p vs2 1vs3 1vs4 2vs3 2vs4 3vs4 Sexo (masc / fem) 9/7 12/10 5/10 10/ Idade (anos) 5,4±2,2 6,6±2,6 9,5±2,2 6,5 ±2,7 NS 0,0001 NS 0,004 NS 0,02 IMC (kg/m2) 14,4± 1,5 25,9± 7,0 26,6±3,2 18,4±1,4 0,00 1 0,0001 NS NS 0,004 0,002 Glicemia (mg/dl) 81,38±9,79 80,64±9,36 85,69± 8,90 78,60±7,41 NS NS NS NS NS NS Insulina (µui/ml) 6,4± 2,32 9,8±4,54 19,68±10,56 5,92±2,84 NS 0,0001 NS 0,0001 NS 0,0001 Glic/Insul 13,99±4,16 10,57± 6,5 5,76±3,24 21,1±20,68 NS NS NS NS 0,03 0,002 HOMA 1,30±0,56 1,97± 0,98 4,26±2,60 1,16±0,57 NS 0,0001 NS 0,0001 NS <0,0001 NOB DROS: grupo não obeso com distúrbio respiratório do sono OB DROS: grupo obeso com distúrbio respiratório do sono OB NDROS: grupo obeso sem distúrbio respiratório do sono G4: grupo não obeso sem distúrbio respiratório do sono

40 Resultados 40 Os valores de HDL foram maiores no grupo NOB DROS em comparação com os grupos OB DROS e OB NDROS. Os valores de TGL foram maiores no grupo OB NDROS que no grupo controle (G4). Os valores de colesterol total, LDL, VLDL, TSH e T4l não mostraram diferenças estatisticamente significantes entre os todos os grupos (Tabela 6). Tabela 6: Análise 2. Resultados dos valores de Colesterol total (CT), HDL, LDL, VLDL, TGL, TSH e T4l. Comparação entre os grupos NOB DROS, OB DROS, OB NDROS e Controle (G4).Valores expressos em média ± DP. NS: não significante. NOB DROS OB DROS OB NDROS G4 VALOR-p vs2 1vs3 1vs4 2vs3 3vs4 CT (mg/dl) 167,94 ±26,40 161,95±31,26 161,31±35,13 151,7±31,33 NS NS NS NS NS HDL (mg/dl) 62,83±11,58 47,00±13,72 41,00±8,16 52,67±12,19 0,04 0,003 NS NS NS LDL (mg/dl) 109,24 ±9,02 102,30±24,08 95,85±28,44 88,07± 23,63 NS NS NS NS NS VLDL (mg/dl) 17,20±6,33 18,4±8,9 23,40±10,06 13,76±3,88 NS NS NS NS NS TGL (mg/dl) 85,25±30,75 93,35±44,12 114,92±47,75 68,80±19,39 NS NS NS NS 0,04 TSH (µui/ml) 3,32±2,86 2,74±1,06 3,72±2,13 2,32±1,24 NS NS NS NS NS T4l (ng/dl) 1,40±0,13 1,43± 0,21 1,27± 0,14 1,34±0,18 NS NS NS NS NS NOB DROS: grupo não obeso com distúrbio respiratório do sono OB DROS: grupo obeso com distúrbio respiratório do sono OB NDROS: grupo obeso sem distúrbio respiratório do sono G4: grupo não obeso sem distúrbio respiratório do sono

41 5. DISCUSSÃO Discussão 41

42 Discussão 42 Existe um interesse crescente no estudo do impacto dos distúrbios respiratórios do sono em crianças e da obesidade no perfil metabólico, tendo em vista possíveis consequências na vida adulta. Esse estudo é o primeiro a avaliar esse impacto em diferentes grupos de crianças, com destaque para os grupos controles com crianças obesas e não obesas sem sintomas respiratórias obstrutivos. Nas duas análises realizadas, o questionário OSA 18 demonstrou diferenças no impacto na qualidade de vida nos quesitos: perturbações do sono, sofrimento físico e preocupação dos responsáveis, entre os grupos com DROS quando comparados com os grupos sem DROS, em concordância com trabalhos anteriores. 23,24 O Estudo cardiológico Bogalusa 25 mostrou que os valores aumentados de insulina, assim como de adiposidade na infância, são fatores preditores de obesidade, hipertensão, e dislipidemia na vida adulta, contribuindo para o posterior aumento do risco cardiovascular. Na primeira análise, incluindo obesos com DROS e sem DROS, os valores de insulina, relação glicemia/insulina e Homa demonstraram a resistência insulínica encontrada com frequência na população obesa, sem no entanto demonstrar a influência dos DROS. A análise 1 não permitiu demonstrarmos a influência dos DROS no perfil metabólico das crianças estudadas. Por este motivo, na segunda análise, foi incluído um grupo com crianças não obesas com hiperplasia adenotonsilar e com

43 Discussão 43 DROS (NOB DROS). Também optou-se por manter apenas as crianças com hiperplasia adenotonsilar no grupo OB DROS. Na análise com os 4 grupos, foi possível observar a uniformidade dos pacientes com DROS, obesos e não obesos, com relação aos subitens perturbações do sono, sofrimento físico, preocupação dos responsáveis, escore total e EVA do questionário OSA 18. Apesar da diferença de idade entre os grupos OB DROS e OBNDROS, não houve diferença no IMC entre os dois grupos. Assim como na primeira análise, não foi observado diferença nos valores da glicemia entre os grupos estudados. Observou-se o aumento da resistência insulínica dos grupos com obesidade (OB DROS e OB NDROS) em comparação com o grupo controle, demonstrando o efeito da obesidade na resistência insulínica, sem no entanto evidenciar participação dos DROS nesse efeito. Nas duas análises realizadas, os valores de triglicerídeos foram maiores no grupo OB NDROS, refletindo a influência da obesidade no perfil lipídico. Esses achados são semelhantes aos demonstrados anteriormente por um estudo que, ao avaliar 135 crianças, encontrou a obesidade como o maior determinante da resistência insulínica entre crianças com DROS. 26 No entanto, nossos resultados diferem dos resultados de outro estudo realizado posteriormente na mesma instituição do trabalho anteriormente citado, o qual

44 Discussão 44 demonstrou que a SAOS induz resistência insulínica em crianças obesas, sem no entanto apresentar em sua metodologia um grupo controle com crianças obesas sem sintomas respiratórios, para confirmar o efeito da SAOS isoladamente. No presente trabalho, foi possível observar valores mais elevados de HDL, conhecido protetor do sistema cardiovascular, assim como menores valores de TGL no grupo controle, mostrando o efeito negativo da obesidade, de forma independente dos DROS, sobre o perfil lipídico. Embora o estudo não tenha feito a análise com polissonografia nos grupos, os resultados dos marcadores metabólicos foram semelhantes a estudos anteriores que utilizaram polissonografia e que compararam crianças não obesas com e sem SAOS. 17, 27 Na infância, os distúrbios respiratórios do sono têm seu pico na idade pré escolar, o que no presente estudo, pela baixa faixa etária das crianças, poderia explicar a ausência de influência dos DROS no perfil metabólico, pelo curto tempo de exposição, ao contrário do que acontece com a população adulta.

45 6. CONCLUSÕES Conclusões 45

46 Conclusões 46 Os distúrbios respiratórios obstrutivos do sono tiveram impacto negativo na qualidade de vida das crianças com sintomas respiratórios estudadas, conforme demonstrado pelos domínios perturbações do sono, sofrimento físico e preocupação dos responsáveis do questionário OSA 18. O presente trabalho demonstrou não haver influência dos distúrbios respiratórios obstrutivos do sono no perfil metabólico dos carboidratos e lipídios em crianças. Foi observado o aumento da resistência insulínica nos grupos de crianças obesas com e sem DROS, o que deve alertar pediatras e otorrinolaringologistas, tendo em vista possíveis repercussões na vida adulta.

47 REFERÊNCIAS Referências Bibliográficas 47

48 Referências Bibliográficas Osler W. Chronic tonsillitis. In: The principles and practice of medicine. New York: Appletown and Co.; p Guilleminault C, Eldridge FL, Simmons FB, Dement WC. Sleep apnea in eight children. Pediatrics. 1976;58: American Thoracic Society. Standards and indications for cardiopulmonary sleep studies in children. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153: Anuntaseree W, Rookkapan K, Kuasirikul S, Thingsuksai P. Snoring and obstructive sleep apnea in Thai school-age children: prevalence and predisposing factors. Pediatr Pulmonol 2001; 32: Brunetti L, Rana S, Lospalluti L, Pietrafesa A, Francavilla R, Fanellli M. Prevalence of obstructive sleep apnea in a cohort of 1207 children of southern Italy. Chest 2001; 120: Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnoea: a population health perspective. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165: Arens R, McDonough JM, Corbin AM, Rubin NK, Carrol ME, Pack AL, et al. Upper airway size analysis by magnetic resonance imaging of children with obstructive sleep syndrome. Am J Resp Crit Care Med. 2003;167: Costa DJ, Mitchell R. Adenotonsilectomy for obstructive sleep apnea in obese children: A meta-analysis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2009;140: Arens R, Muzumdar H. Childhood obesity and obstructive sleep apnea syndrome. J Appl Physiol. 2010;108: Oliveira CL, Fisberg M. Obesidade na infância e adolescência: uma verdadeira epidemia. Arq Bras Endocrinol Metab. 2003; 47:

49 Referências Bibliográficas Wang Y, Lobstein T. Worldwide trends in childhood overweight and obesity. Int J Pediatr Obes. 2006;1: Marcus CL, Curtis S, Koerner CB, Joffe A, Serwint JR, Loughlin GM. Evaluation of pulmonary function and polysomnography in obese children and adolescents. Pediatr Pulmonol. 1996;21: Verhulst SL, van Gaal L, Backer W, Desager K. The prevalence, anatomical correlates and treatment of sleepdisordered breathing in obese children and adolescents. Sleep Med Rev. 2008; 12: Bonsignore MR, Zito A. Metabolic effects of the obstructive sleep apnea syndrome and cardiovascular risk. Arch Physiol Biochem. 2008;114: Vgontzas AN. Does obesity play a major role in the pathogenesis of sleep apnoea and its associated manifestations via inflammation, visceral adiposity, and insulin resistance? Arch Physiol Biochem. 2008; 114: Bhattacharjee R, Kim J, Kheirandish-Gozal L, Gozal D. Obesity and obstructive sleep apnea syndrome in children: a tale of inflammatory cascades. Pediatr Pulmonol. 2011;46: Waters KA, Sitha S, O Brien LM, Bibby S, de Torres C, Vella S, et al. Follow-up on metabolic markers in children treated for obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174: Apostolidou MT, Alexopoulos EI, Damani E, Liakos N, Chaidas K, Boultadakis E, et al. Absence of blood pressure, metabolic, and inflammatory marker changes after adenotonsillectomy for sleep apnea in Greek children. Pediatr Pulmonol. 2008;43: Gozal D, Kheirandish L. Oxidant stress and inflammation in the snoring child: Confluent pathways to upper airway pathogenesis and end-organ morbidity. Sleep Med Rev 2006;10:83 96.

50 Referências Bibliográficas Gozal D, Capdevila OS, Kheirandish-Gozal L. Metabolic alterations and systemic inflammation in obstructive sleep apnea among nonobese and obese prepubertal children. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177: Weber SAT, Santos VJB, Semenzati GO, Martin LC. Ambulatory blood pressure monitoring in children with obstructive sleep apnea and primary snoring. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2012;76: Franco RA Jr, Rosenfeld RM, Rao M. Quality of life for children with obstructive sleep apnea. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;123: Sohn H, Rosenfeld RM. Evaluation of sleep-disordered breathing in children. Otolaryngol Head Neck Surg. 2003;128: Gomes AM, Santos OM, Pimentel K, Marambaia PP, Gomes LM, Pradella- Hallinan M, et al. Quality of life in children with sleep-disordered breathing. Braz J Otorhinolaryngol. 2012;78: Srinivasan SR, Myers L, Berenson GS. Predictability of childhood adiposity and insulin for developing insulin resistance syndrome (syndrome x) in young adulthood: the Bogalusa Heart Study. Diabetes. 2002;51: Tauman R, O Brien LM, Ivanenko A, Gozal D. Obesity Rather Than Severity of Sleep-Disordered Breathing as the Major Determinant of Insulin Resistance and Altered Lipidemia in Snoring Children. Pediatrics 2005;116; e Stefanini DOS, Barros EL, Stefanini R, Pradella-Hallinan, Pignatari SSN, Fujita RR. Comparing the clinical profile of non obese children with apnea and snoring. Braz J Otorhinolaryngol. 2012;78:22-6.

51 Anexos 51 Anexos

52 Anexo 1 - Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa Anexos 52

53 Anexos 53 Anexo 2 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Eu,, autorizo a participação do meu filho(a) no estudo denominado Estudo do perfil metabólico em crianças com distúrbios respiratórios obstrutivos do sono, sob orientação da Prof a. Dra. Silke A. T. Weber Fui esclarecida quanto ao caráter investigativo da pesquisa, que visa entender melhor o comportamento do sono do meu filho (a) e de crianças na mesma situação. Autorizo a realização da monitorização do sono, assim como dos demais meios de investigação que me foram propostos (exames de sangue, endoscopia do nariz, radiografia do cavum), ciente da indicação assim como da ausência de riscos dos mesmos. Serei informada dos resultados obtidos. Fui esclarecida que em qualquer momento poderei desistir da participação no estudo, sem prejuízo algum para o acompanhamento do meu filho (a). Em caso de dúvida ou desistência poderei me dirigir à pesquisadora responsável através do telefone (14) Ciente: Botucatu, / /

54 Anexo 3 - Questionário OSA 18 Anexos 54