Sarcoidose infanto-juvenil

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1 70 ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO José Henrique W. Aquino 1 Sarcoidose infanto-juvenil Sarcoidosis in children and adolescents RESUMO A sarcoidose é uma doença granulomatosa não caseosa multissistêmica de etiologia ainda desconhecida. Ela acomete mais frequentemente adultos jovens, porém duas formas infanto-juvenis têm sido descritas. O objetivo deste artigo é proporcionar, ao profissional que trabalha com essas populações, informações atualizadas sobre esta doença e suas características peculiares na idade pediátrica. PALAVRAS-CHAVE Sarcoidose, diagnóstico, epidemiologia, crianças, adolescente. ABSTRACT Sarcoidosis is a non-caseating multisystem granulomatous disease whose etiology is still unknown. Although it is more prevalent among young adults, two distinct forms affecting children and adolescents have been described. The purpose of this paper is to present an updated overview of this condition in pediatric patients. KEY WORDS Sarcoidosis, diagnosis, epidemiology, children, adolescent. INTRODUÇÃO A sarcoidose é uma doença granulomatosa sistêmica de etiologia ainda não conhecida, caracterizada pela formação de granulomas não caseosos podendo envolver diversos órgãos e sistemas. Ela tem sido bastante estudada em adultos, entretanto, por ser uma doença não muito frequente em crianças e adolescentes, a literatura disponível sobre o tema é relativamente escassa, embora suas formas de apresentação clínica, sua história natural e seu prognóstico pareçam ser diferentes nessa população pediátrica. O objetivo deste artigo é proporcionar informações atualizadas sobre esta desafiadora e fascinante doença em crianças e adolescentes. EPIDEMIOLOGIA A incidência e a prevalência da sarcoidose são bastante variáveis de acordo com a população estudada, sendo dependentes da idade, raça e localização geográfica do estudo realizado, embora isso possa ser explicado, em parte, pelas diferenças regionais na disponibilidade material e no esforço para o diagnóstico 1. 1 Chefe da Enfermaria de Adolescentes do Núcleo de Estudos da Saúde do Adolescente (NESA) - Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ); Professor Auxiliar da Disciplina de Medicina de Adolescentes da Faculdade de Ciências Médicas da UERJ José Henrique W. Aquino (henrique@mls.com.br) Recebido em 23/05/ Aprovado em 20/07/2011

2 Aquino 71 A exata prevalência em crianças e adolescentes é ainda desconhecida e a doença parece ter preferência por adultos jovens. Embora existam relatos de casos em crianças de até 2 a 3 meses de idade, a maior parte dos casos descritos na população pediátrica ocorre em adolescentes ou pré-adolescentes 2. A incidência geral na Dinamarca é de pouco menos de 0,5 casos por hab/ ano para crianças e adolescentes menores de 15 anos de idade, sendo de cerca de 0,06 em crianças menores de 4 anos de idade e aumentando gradualmente até 1,02/ hab/ano em adolescentes com anos 3. No entanto, como a prevalência nas populações adultas é pelo menos três vezes maior em afrodescendentes que em caucasianos 4, podemos estimar que, no Brasil, essa prevalência seja maior quando comparada com os dados dinamarqueses. Nos Estados Unidos da América (EUA), por exemplo, alguns estudos apontam que essa relação racial chega a 8:1 5. Além disso, assim como nos adultos, muitos casos podem ser assintomáticos ou oligossintomáticos e não serem diagnosticados adequadamente 5. Na população pediátrica dos EUA, a sarcoidose também é, em geral, mais prevalente entre afrodescendentes, ficando, porém, essa tendência mais clara à medida que a faixa etária avança. Em crianças com 4 anos de idade ou menos, cerca de 28% dos casos de sarcoidose são em afrodescendentes, enquanto que em crianças entre 8 e 15 anos este percentual aumenta para até 81% 6. Parece não haver uma clara predominância entre os gêneros na infância e na adolescência, mas estudos em adultos apontam uma incidência discretamente maior entre as mulheres 5. ETIOLOGIA Embora a etiologia definitiva da sarcoidose ainda não esteja determinada, muito provavelmente ela terá múltiplos agentes provocativos. O estudo multicêntrico ACCESS 7 coletou dados de 704 pacientes recém-diagnosticados como tendo sarcoidose, baseados em achados anatomopatológicos, quadro clínico, achados laboratoriais e de imagem, e os pareou com controles por idade, sexo, raça e área geográfica. O estudo identificou diversos agentes ambientais envolvidos com o risco de desenvolver sarcoidose, tais como trabalho em agricultura, em indústrias de pesticidas, e o contato com mofo e bolor, entre outros. O uso de tabaco teve associação negativa com o risco de sarcoidose, corroborando outros estudos prévios. Sua forma de distribuição pela população e seu curso clínico parecem sugerir a possibilidade de alguma etiologia infecciosa, ou ao menos associação com alguma infecção. As micobacterioses, aí incluído o Mycobacterium tuberculosis e outras espécies atípicas, têm recebido especial atenção. Embora com a presença frequente do teste cutâneo do PPD negativo, o encontro de DNA micobacteriano em lesões de sarcoidose através de PCR (polymerase chain reaction) sugere associação entre as duas entidades 8,9. Mais recentemente, um estudo molecular demonstrou a presença de um novo antígeno de origem micobacteriana nos granulomas da sarcoidose, a proteína catalase-peroxidase do Mycobacterium tuberculosis (mkatg), possivelmente o alvo responsável pela reação imunológica adaptativa e exagerada desta doença 10. Além das micobactérias, outros agentes infecciosos têm sido associados ao desenvolvimento da sarcoidose. Entre eles encontram-se o Propionibacterium acnes, espiroquetas e os herpesvírus 9. Em 2007, um artigo publicado por Izbicki e colaboradores mostrou um aumento significativo na incidência de sarcoidose em bombeiros de Nova Iorque que participaram de operações de resgate no atentado ao World Trade Center. Isso sugere que a poeira resultante do desastre pode ter desempenhado um papel nesse aumento de casos 11. Estudos genéticos têm demonstrado a associação entre o HLA-B8 e os alelos HLA-DRB1

3 72 Aquino e DBQ1 com a doença 12,13, assim como também têm demonstrado a tendência familiar ao desenvolvimento da sarcoidose. O cromossomo 5 tem sido apontado como o hospedeiro dos genes envolvidos 5. Vale notar que a teoria imunopatogênica aceita hoje em dia para a doença assume que a presença de certos antígenos nos fagócitos mononucleares, em hospedeiros sensíveis, é o que provoca a formação dos granulomas e não a presença de infecção ativa. Aparentemente, os macrófagos iniciam o processo inflamatório ao apresentar o antígeno suspeito aos linfócitos CD4, fazendo-os liberar citoquinas como a IL-2, a IL-6 e o IFN-gama. A partir daí há a estimulação das células B e hiperglobulinemia, ativação de fibroblastos e aumento na relação CD4/CD8 nos locais envolvidos. Esta estimulação mantida pode ser a explicação para a continuidade do processo. O estudo histopatológico dos granulomas da sarcoidose mostra que eles são constituídos de células epitelioides, células gigantes, células CD4 T no centro e linfócitos CD8 T e B na periferia 14. Os granulomas da sarcoidose ou se resolvem espontaneamente ou evoluem para a fibrose, e o polimorfismo genético pode influenciar a expressão clínica da doença e determinar sua evolução. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Aparentemente existem duas formas distintas da sarcoidose pediátrica. Em crianças mais velhas e em adolescentes, a sarcoidose geralmente se apresenta como uma doença multissistêmica, de certa forma similar à que acomete os adultos, ou seja, com sinais e sintomas gerais, tais como febre, mal-estar e perda de peso e com linfadenomegalias e envolvimento pulmonar frequente 3,15,16. Por outro lado, em crianças com menos de quatro anos, ela se manifesta por uma tríade composta por rash cutâneo, uveíte e artrite (habitualmente poliartrite simétrica) 17, à qual nos referiremos como sarcoidose juvenil de início precoce, em contraponto à sarcoidose juvenil de início tardio. Sendo assim, não é possível comparar os aspectos clínicos e o prognóstico da doença nestes dois grupos, e estas duas formas da sarcoidose infantil serão apresentadas separadamente. A forma juvenil de início precoce geralmente se manifesta no primeiro ano de vida 7. Suas manifestações iniciais usualmente são o rash e/ou a artrite. A uveíte, bem como as manifestações sistêmicas, surge durante a evolução da doença. Essas manifestações clínicas são muito semelhantes às da artrite idiopática juvenil (AIJ), e todo o esforço deve ser empreendido para seu diagnóstico diferencial. Vale lembrar que o rash da AIJ é rosado, macular e evanesce com o desaparecimento da febre, enquanto que o da sarcoidose costuma ser papular ou em placas, é fixo e pode formar cicatrizes ou ter o aspecto ictiforme e a artrite desta enfermidade acomete muito mais a sinóvia, produzindo um aspecto amolecido e indolor à articulação edemaciada, com pouca limitação de movimentos, embora casos de poliartrite destrutiva já tenham sido descritos 14. Pacientes com esta forma da doença apresentam mutação genética no NOD 2 (nucleotide binding oligomerization domain 2). Alguns autores acreditam que a sarcoidose juvenil de início precoce e a síndrome de Blau sejam a mesma entidade nosológica 5. O acometimento pulmonar ocorre em apenas 22% dessas crianças 6 e é bastante variável em sua extensão, produzindo alterações anatômicas visíveis pelos métodos de imagem ou comprometendo os parâmetros funcionais respiratórios. Diferenças de prevalência racial existem, e esta forma acomete muito mais frequentemente os caucasianos que os afrodescendentes e seu prognóstico é reservado apesar do tratamento com grande morbidade e sequelas frequentes (80 a 100%), como glaucoma, cegueira, envolvimento cardíaco e de outros órgãos, insuficiência renal e baixa estatura 16.

4 Aquino 73 A forma juvenil de início tardio geralmente acomete crianças a partir dos 8 anos de idade e tem seu pico de incidência em adolescentes entre 13 e 15 anos. É uma doença multissistêmica, sendo os pulmões os órgãos mais comumente acometidos. O sintoma mais frequente é a tosse seca, crônica e de intensidade moderada. A maioria dos pacientes tem anormalidades no RX de tórax já na apresentação da enfermidade, tipicamente caracterizadas por linfonodomegalia hilar ou paratraqueal bilateral, embora raramente unilateral, com ou sem envolvimento parenquimatoso. O padrão radiológico do envolvimento do parênquima pulmonar mais frequente é o padrão intersticial, mas há casos descritos de padrão nodular ou alveolar. No estudo conduzido por Hoffman na Dinamarca 3, nenhum dos 48 pacientes com essa forma de doença apresentava evidências de fibrose pulmonar na abertura do quadro, sendo que 10% tinham RX de tórax normal, 71% tinham lifonodomegalia hilar isolada, cerca de 8% tinham infiltrado parenquimatoso com linfadenomegalia hilar e outros 8% tinham infiltrado pulmonar sem linfonodomegalia hilar. Praticamente metade desses pacientes apresentava alterações restritivas nas provas de função respiratória, provavelmente secundárias a alveolite. Eventualmente podemos encontrar um padrão obstrutivo também, por compressão extrínseca da árvore brônquica ou da traqueia pelos linfonodos ou por distribuição peribrônquica dos granulomas. Além dos linfonodos hilares ou paratraqueais, aproximadamente 50% dos pacientes com a forma juvenil de início tardio apresentam linfonodomegalia periférica. Esses linfonodos tipicamente são firmes, não dolorosos e móveis, e são, normalmente, o local mais acessível para a biópsia diagnóstica. A hepatoesplenomegalia é menos frequente (cerca de 40% dos casos), com maior incidência quanto mais precoce for o início da doença e geralmente assintomática. Da mesma forma, o comprometimento ocular é muito mais frequente na forma juvenil de início precoce, mas mesmo na forma mais tardia ele não é incomum. Em quase 30% dos casos, há algum sintoma ocular, que pode ser desde fotofobia, visão turva ou vermelhidão até franca uveíte, com precipitação de depósitos na parte inferior da córnea e formação de aderências entre a íris e o cristalino 18. Na forma juvenil de início tardio, o acometimento ocular mais frequente é a formação de granulomas conjuntivais, pequenos nódulos amarelados e translúcidos, indolores 18. O rash cutâneo é muito mais frequente na forma juvenil de início precoce, acometendo quase 80% dos casos, enquanto que na forma juvenil tardia sua incidência oscila em torno de 30%. O estudo de Hoffman 3 encontrou a presença de eritema nodoso em cerca de 30% dos pacientes e houve sua associação com um melhor prognóstico evolutivo. Podem existir outras formas menos frequentes de comprometimento cutâneo, como úlceras, nódulos e lesões discrômicas. A infiltração granulomatosa renal não é muito frequente na forma juvenil tardia e a maior parte dos casos de acometimento renal deve-se a hipercalcemia e hipercalciúria decorrentes da produção de 1,25-dihidroxivitamina D pelas células granulomatosas da sarcoidose. Pode haver infiltração granulomatosa de diversos outros órgãos e tecidos, levando a sua disfunção, como no caso de infiltração de parótidas (mais comum na forma precoce) ou de infiltração cardíaca, mais comum em adultos que em crianças e adolescentes e causa não só de insuficiência cardíaca congestiva como também de arritmias, por vezes graves. O acometimento do sistema nervoso central (SNC), comum nos adultos, é incomum na população pediátrica, assim como o acometimento vascular. O comprometimento vascular, quando existe, é causado mais comumente por compressão externa pelos granulomas ou por formação desses granulomas na camada média das artérias.

5 74 Aquino DIAGNÓSTICO O diagnóstico da sarcoidose é eminentemente clínico e uma boa anamnese e exame físico são fundamentais. Não há nenhum exame laboratorial específico para esta doença, embora o RX de tórax e níveis séricos elevados da enzima conversora da angiotensina (ECA), em especial em crianças mais velhas e em adolescentes, sejam de utilidade, mesmo levando-se em consideração que os valores séricos da ECA são idade-dependentes e que nestes grupos etários seus níveis são de 40 a 50% mais altos que em adultos 19. Em mais da metade dos casos de sarcoidose juvenil de início tardio, os níveis séricos da ECA estão elevados para a idade, mas essa alteração também pode ser encontrada em outras doenças. Acredita-se que a fonte da elevação destes níveis séricos na sarcoidose sejam as células epitelioides existentes nos granulomas. O diagnóstico definitivo da sarcoidose, diante de um quadro clínico-laboratorial compatível, é feito pela presença de granulomas epitelioides não caseosos em amostras de tecidos acometidos, desde que outras causas como a tuberculose, a histoplasmose, a beriliose, a hanseníase e as doenças de Sjögren e Behçet possam ser excluídas por colorações especiais e/ou por culturas. Em crianças e adolescentes, os locais de preferência para as biópsias diagnósticas são os linfonodos periféricos, as lesões cutâneas, os nódulos conjuntivais e as glândulas salivares ou lacrimais. Outros sítios passíveis de serem abordados são o fígado, a medula óssea, os ossos e os pulmões, embora sejam procedimentos muito mais invasivos. TRATAMENTO O tratamento de escolha para a sarcoidose juvenil é a corticoterapia sistêmica. A prednisona ou a prednisolona em doses diárias de 1-2 mg/kg por 4 a 8 semanas podem ser usadas como indução de remissão, e as doses são gradativamente reduzidas em um período de 8-12 semanas, até que se atinja a menor dose capaz de controlar a atividade da doença. Geralmente o tratamento deve ter a duração de 6 meses e ser progressivamente retirado se possível. Em caso de relapso, o tratamento é reiniciado com a dose de indução. Drogas alternativas têm sido usadas no tratamento da sarcoidose no adulto, tais como a azatioprina, o metotrexato, o clorambucil, a ciclofosfamida e a ciclosporina. Nenhuma delas mostrou-se superior aos corticosteroides e parecem ficar reservadas para os casos refratários ou àqueles em que os efeitos adversos do corticoide são inaceitáveis. Mais recentemente, os inibidores de TNFalfa, como o infliximabe e o etanercept, têm sido testados, com resultados controversos. Um estudo duplo-cego, randomizado e placebo-controlado foi desenvolvido pelo NIH (National Institutes of Health) nos EUA. Nesse estudo foram usados 2000 mg/dia de pentoxifilina (um inibidor de fosfodiesterase) e aparentemente houve um efeito poupador de corticoide com o uso desta droga, abrindo novas possibilidades terapêuticas 20. Outro estudo nos mesmos moldes vem sendo desenvolvido pelo NIH para avaliar se a atorvastatina também tem um efeito poupador de esteroides. PROGNÓSTICO O prognóstico e o curso clínico da sarcoidose juvenil não são ainda bem estabelecidos. No entanto, a forma juvenil tardia parece guardar um prognóstico melhor que a forma juvenil precoce, onde quase todas as crianças desenvolvem alguma sequela grave da doença ou morrem 16. Mais estudos envolvendo um número maior de pacientes e um tempo maior de acompanhamento são necessários para que conheçamos melhor esta desafiadora enfermidade.

6 Aquino 75 REFERÊNCIAS 1. Byg KE, Milman N, Hansen S. Sarcoidosis in Denmark A registry based incidence study comprising 5536 patients. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Disease. 2003; 20: Roy M, Sharma OP, Chan K. Sarcoidosis presenting in infancy: a rare occurrence. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 1999; 16: Hoffmann AL, Milman N, Byg KE. Childhood sarcoidosis in Denmark : incidence, clinical features and laboratory results at presentation in 48 children. Acta Paediatr. 2004; 93: Rybicki BA, Major M, Popovich J Jr, Maliarik MJ, Iannuzzi MC. Racial Differences in sarcoidosis incidence: a 5-year study in a health maintenance organization. Am J Epidemiolol. 1997; 145(3): Shetty AK, Gedalia A. Childhood sarcoidosis: a rare but fascinating disorder. Pediatric Rheumatol Online. 2008; 6:6. Disponível em: 6. Pattishall EN, Strope GL, Spinola SM, Denny FW. Childhood sarcoidosis. J Pediatr. 1986; 108: Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, et al. Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis (ACCESS) research group. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164: Drake WP, Newman LS. Mycobacterium antigens in sarcoidosis pathogenesis. Curr Opin Pulm Med. 2006; 12(5): Ishige I, Usui Y, Takemura T, Eishi Y. Quantitative PCR of mycobacterial and propionobacterial DNA in lymph nodes of Japanese patients with sarcoidosis. Lancet. 1999; 354: Song Z, Marzilli L, Greenlee BM, Chen ES, Silver RF, Askin FB, et al. Mycobacterial catalase-peroxidase is a tissue antigen and target of the adaptative immune response in systemic sarcoidosis. J Exp Med. 2005; 201: Izbicki G, Chavko R, Banauch GI, Weiden MD, et al. World Trade Center sarcoid-like granulomatous pulmonary disease in New York City Fire Department rescue workers. Chest. 2007; 131: Rossman MD, Thompson B, Frederick M, Iannuzzi MC, et al. HLA and environmental interactions in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2008; 25: Iannuzzi MC, Rybicki BA, Teirstein AS. Sarcoidosis. N Engl J Med. 2007; 357: Fretzayas A, Moustaki M, Vougiouka O. The puzzling clinical spectrum and course of juvenile sarcoidosis. World J Pediatr. 2011; 7(2): Lindsey CB, Petty RE. Overview and report on international registry of sarcoid arthritis in childhood. Curr Rheumatol Rep. 2000; 2: Fink CW, Cimaz R. Early onset sarcoidosis: not a benign disease. J Rheumatol. 1997; Cimaz R, Ansell BM. Sarcoidosis in the pediatric age. Clin Exp Rheumatol. 2002; 20: Hoover DL, Khan JA, Giangiacomo J. Pediatric ocular sarcoidosis. Surv Ophthalmol. 1986; 30: Beneteau-Burnat B, Baudin B, Morgant G, Baumann FC, Giboudeau J. Serum angiotensin-converting enzyme activity in normal children and in those with sarcoidosis. Clin Chem 1990; 36: Park MK, Fontana JR, Babaali H, et al. Steroid sparing effects of pentoxifyline in pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2009; 26(2):