Patrícia Lopes 1, Sandra Jacinto 2, Guilhermina Romão 3, Fátima Abreu 4, João Estrada 5, José Ramos 5, Rita Silva 2

Transcrição

1 Patrícia Lopes 1, Sandra Jacinto 2, Guilhermina Romão 3, Fátima Abreu 4, João Estrada 5, José Ramos 5, Rita Silva 2 1 Serviço de Pediatria, 2 Serviço de Neurologia Pediátrica, 3 Consulta de Endocrinologia, 4 Serviço de Pneumologia, 5 Unidade de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP) Hospital Dona Estefânia Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE Reunião de Outono da SPNP, Coimbra, 30 Set-1Out 2011

2 MACROSSOMIA, HIPERSOMNIA E ALTERAÇÃO DO CONTROLO DA TEMPERATURA: DISFUNÇÃO HIPOTALÂMICA DE CAUSA DESCONHECIDA Sandra Jacinto 1, Rita Silva 1, Patrícia Lopes 4, Luís Nunes 2, Guilhermina Romão 3, Leonor Bastos Gomes 5, Eulália Calado 1 1 Serviço de Neurologia Pediátrica 2 Consulta de Genética Médica 3 Consulta de Endocrinologia 4 Serviço1 de Pediatria Médica 5 Neurorradiologia Serviço de Neurologia - Hospital de Dona Estefânia - Lisboa

3 CASO CLÍNICO ANTECEDENTES FAMILIARES pais jovens, saudáveis, não consanguíneos sem história doença neurológica, endocrinológica ou macrossomia ANTECEDENTES PESSOAIS IIG IP (1 gravidez ectópica), gravidez vigiada, sem intercorrências Parto 40sem, CST (incompatibilidade feto-pélvica por macrossomia) PN=4365g (p90) C=51 cm (p75) PC=36 cm (p50) Período neonatal sem complicações

4 CASO CLÍNICO ANTECEDENTES PESSOAIS Consulta de Pediatria Macrocefalia ecotf s normais PERÍMETRO CRANIANO Macrocrânia familiar

5 CASO CLÍNICO DPM considerado adequado

6 CASO CLÍNICO 3 ANOS Aumento ponderal excessivo peso: p50 >>p95 estatura: p50 p95 CURVA ESTATURA Sonolência diurna excessiva Apatia, lentificação psicomotora Paragem na aquisição de etapas do DPM

7 CASO CLÍNICO SETEMBRO / 2006 Prostração + vómitos + hipertermia de difícil controlo Convulsões generalizadas Sem parâmetros de infecção Insuficiência renal aguda (ureia=49 CK=1755 Unidade Cuidados Intensivos Pediátricos Cr=1,2 mg/dl) GOLPE DE CALOR

8 CASO CLÍNICO NEUROLOGIA Sonolência, lentificação psicomotora Exame neurológico sem outras alterações Facies dismórfico EEG traçado de sonolência e sono com estrutura adequada, moderadamente reactivo; sem actividade paroxística. Sem registo de vigília

9 HIPOTÁLAMO REGULAÇÃO ENDÓCRINA. Neurohipófise. Adenohipófise FUNÇÕES VEGETATIVAS. Ciclo sono vigília. Apetite. Controlo temperatura EMOÇÕES. Actividade / iniciativa. Memória. Humor

10 DISFUNÇÃO HIPOTALÂMICA MACROSSOMIA HIPERSOMNIA GOLPE DE CALOR Estrutural Disfunção hormonal Genética Sotos Prader-Willi DISMORFIA Metabólica Kleine-Levin

11 CASO CLÍNICO RESSONÂNCIA MAGNÉTICA Sem lesões ocupando espaço no eixo hipotálamo-hipofisário

12 CASO CLÍNICO Ligeira ventriculomegália tetraventricular

13 CASO CLÍNICO ENDOCRINOLOGIA Prolactina: 93,3 ng/ml (VR:7,7-49) 30min: 91,2 ng/ml 60min: 92,1 ng/ml Função tiroideia TSH: μiu/ml ft3: 2.21 pg/ml ft4: 0.89 ng/dl (VR: 0,93-1,77) T3: 138 ng/dl T4:6,28 μg/dl ACTH, cortisol (sérico e urinário): normal GH, IGF1 e IGF-BP3: normal Insulina e peptido C: normal LH e FSH: normal Perfil lipídico normal Rx punho: Idade óssea 5-6 anos

14 CASO CLÍNICO METABÓLICO Lactato e piruvato (sangue) Amónia Aminoácidos e Ac. Orgânicos (S+U+LCR) CDG NORMAIS Neurotransmissores no LCR Ác. homovanílico (HVA): ligeiramente Ác. 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA): normal HVA / 5-HIAA: normal alteração de provável natureza secundária

15 CASO CLÍNICO TESTE DE LATÊNCIAS MÚLTIPLAS Boa eficiência e manutenção da estrutura cíclica do sono Latências múltiplas: valores patológicos em 2 dos 5 testes Sonolência patológica, sugestiva de Narcolepsia

16 CASO CLÍNICO TERAPÊUTICA Levotiroxina (50μg/dia) Metilfenidato (7,5mg + 5mg) Melhoria da sonolência excessiva diurna

17 CASO CLÍNICO DEZEMBRO / 2006 Hipotermia grave Tt=30ºC FC=50bpm TA:106/53 mmhg Pouco reactivo, frio e extremidades cianosadas Edema das mãos Leucopénia (3.260 com neutrófilos) Trombocitopénia (83.000) TP 15,7 aptt 51,4

18 CASO CLÍNICO RMN-CE Sobreponível à anterior EEG Registo de sonolência sem actividade patológica Muito breve período de vigília com electrogénese de base adequada à idade

19 CASO CLÍNICO DOSEAMENTOS HORMONAIS Prolactina: 49 ng/ml TSH: 0,204 μiu/ml ACTH: 10,1 pg/ml Cortisol sérico: 7,04 μg/dl T3, T4 normais ft3:4,39 pg/ml Cortisol urinário: 5,62 μg/24h (VR <18) Ritmo circadiano do cortisol ft4:1.35 ng/dl

20 CASO CLÍNICO ESTUDO METABÓLICO Neurotransmissores no LCR (medicado com metilfenidato) 5-HIAA défice serotoninérgico HVA e HVA / 5-HIAA - normais Iniciou sertralina (12,5 mg noite) e aumentou metilfenidato 15+15mg Melhoria da pert comportamento e sonolência diurna

21 CASO CLÍNICO AVALIAÇÃO DO DESENVOLVIMENTO - Griffiths Quociente Geral: 62 Motricidade Grosseira: 59 Audição: 51 Realização: 70 Pessoal-social: 67 Coordenação olho-mão: 59 Raciocínio prático: 67

22

23 DISFUNÇÃO HIPOTALÂMICA MACROSSOMIA HIPERSOMNIA GOLPE DE CALOR + HIPOTERMIA Estrutural Disfunção hormonal Genética Sotos Prader-Willi DISMORFIA Metabólica Kleine-Levin

24 SÍNDROME DE SOTOS Esporádico/ AD Gene NSD1 (mutação ou delecção) 4 critérios major: Macrossomia com idade óssea aumentada Macrocefalia Características faciais típicas Dificuldade de aprendizagem

25 SÍNDROME DE SOTOS Características observadas em % das crianças Características observadas em 60-80% das crianças Macrocrânia Dolicocefalia Alterações estruturais cerebrais características Fronte proeminente Hipertelorismo Palato alto Macrossomia fetal Crescimento excessivo na infância Atraso de desenvolvimento psicomotor Atraso linguagem expressiva Idade óssea avançada Erupção dentária precoce Dificuldades na motricidade fina Fendas palpebrais orientação antimogólica Mento proeminente QI >70 Dificuldades de aprendizagem Infecções respiratórias de repetição Alteração do comportamento (ansiedade, fobias, perturbação do sono, irritabilidade, estereotipias, hiperactividade)

26 SÍNDROME DE SOTOS Características observadas em <50% das crianças Características observadas ocasionalmente Icterícia neonatal Dificuldades alimentares Hiperlaxidão ligamentar Hipersalivação Nistagmo, estrabismo Disfunção autonómica (hipersudorese, flushing, dificuldade controlo temperatura) Convulsões Obstipação Escoliose Anomalias cardíacas Intolerância à glicose Disfunção tiroideia Hemihipertrofia Neoplasias Estudo genético NSD1 Cr 5q35 (Leids Universitair Medisch Centrum Leiden Holanda) NEGATIVO

27 6-7 anos Disfunção Autonómica Estrabismo Obstipação Refluxo GE Agravamento da disfunção Hipotalâmica Agressividade e perturbação do comportamento Perda do ritmo circadiano do sono Hipernatrémia hipodípsica

28 8 anos Agravamento da letargia Sem resposta a aumento de dose de metilfenidato Intolerância progressiva ao esforço Episódio de febre e expectoração rosada Pneumonia hipoxemiante grave (Internamento na UCIP)

29 Má adaptação à ventilação não invasiva Resolução da pneumonia mantendo hipercápnia grave (PCO 2 > 100 mmhg) e hipoxémia Hipoventilação central crónica Hipertensão pulmonar secundária Melhoria com ventilação nocturna por traqueostomia Obesidade + Disfunção Hipotalâmica + Hipoventilação Central Síndrome ROHHAD

30 Síndrome de hipoventilação central congénita (mutação PHOX2B) Síndrome de hipoventilação central de início tardio, com disfunção hipotalâmica (1965) Síndrome ROHHAD (Rapid-onset Obesity with Hypothalamic dysfunction, Hypoventilation and Autonomic Dysregulation) Associação com tumores com origem na crista neural Não foram encontradas mutações PHOX2B, TRKB, BDNF

31 Manifestações clínicas (15/23 crianças) Desenvolvimento adequado 2-4A Obesidade início rápido na 1ª década (média 3A) Disfunção hipotalâmica Desregulação autonómica (média 3,6A) Hipoventilação central (média 6,2A) Monitorizar ventilação cada 3-6M Investigar tumores crista neural (ex imagem torax /abdomen, 12-18M)

32 SÍNDROME ROHHAD - ETIOLOGIA Genética? Doença monogénica? Constelação de sintomas consistentes e previsíveis Recorrência familiar Gene candidato? PHOX2B (mutações não encontradas) Gémeos monozigóticos discordantes Variação epigenética? Genes modificadores? Susceptibilidade genética + factor desencadeante? Paraneoplásica? Tumores da crista neural presentes em 30-40% dos doentes Auto-imune? Bons resultados com Rituximab e Ciclofosfamida

33 SÍNDROME ROHHAD Prognóstico reservado Hipoventilação central progressiva Bradicárdia progressiva, por vezes com necessidade de colocação de pacemaker Risco de paragem cardio-respiratória

34 SÍNDROME ROHHAD Discussão Papel fundamental da abordagem multidisciplinar, coordenada por um Pediatra Geral, para o diagnóstico e seguimento de síndromes raras, com manifestações clínicas muito diversas e complexas. Importância de voltar a discutir e apresentar casos clínicos com novas hipóteses de diagnóstico.