PÓS-GRADUAÇÃO FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA DISCIPLINA

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1 PÓS-GRADUAÇÃO FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA DISCIPLINA FARMÁCIA CLÍNICA E TERAPÊUTICA DO SISTEMA NERVOSO

2 DARLEY MARIA OLIVEIRA JUÍNA MT OUTUBRO/2016 CURRÍCULO RESUMIDO DO PROFESSOR Professora do curso de graduação em Enfermagem da Unic-Sorriso. Possui graduação em Enfermagem pela Universidade do Estado de Mato Grosso (2010). Mestre e Doutoranda em Ciências da Saúde seguindo a linha de pesquisa Farmacologia de Produtos Naturais da Universidade Federal de Mato Grosso. Tem experiência na área de Ciências Biológicas, com ênfase em Farmacologia; Enfermagem aplicada a Farmacologia atuando principalmente nos seguintes temas: Biossegurança, Antimicrobianos, Farmacologia dos Antimicrobianos, Plantas Medicinais. EMENTA E BIBLIOGRAFIA Ementa Estudo das principais classes de drogas que atuam sobre o sistema nervoso central e periférico: agentes colinérgicos e anticolinérgico, agentes adrenérgicos e antiadrenérgicos, bloqueadores neuromusculares, ansiolíticos, neurolépticos, antidepressivos, antiparkinsonianos, anticonvulsivantes. Bibliografia Básica GOLAN, D. E.; JR, A. H. T.; ARMSTRONG, A. W.; ARMSTRONG, E. J. Princípios de Farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica & Clínica. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, MINNEMAN, K. P.; WECKER, L.; LARNER, J.; BRODY, T. M. Brody - Farmacologia Humana. 4 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, RANG, H. P. ET AL RANG & DALE. Farmacologia. 7 ed: Rio de Janeiro: Elsevier, SILVA, PENILDON. Farmacologia. 8 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, STAHL, S. M. Psicofarmacologia: Base Neurocientífica e Aplicações Práticas. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, LAURENCE L. BRUNTON & JOHN S. LAZO & KEITH L. PARKER. Goodman & Gilman: as Bases Farmacológicas da Terapêutica. Editora: McGraw-Hill 2

3 FARMÁCIA CLÍNICA E TERAPÊUTICA DO SISTEMA NERVOSO 1. INTRODUÇÃO AO SISTEMA NERVOSO O sistema nervoso (SN) controla as funções orgânicas e a integração ao meio ambiente sendo capaz de realizar a intepretação dos estímulos e desencadear respostas adequadas a elas. Possui como divisão anatomofisiológica (fig. 1): Sistema Nervoso Central (SNC) formado pelo encéfalo e medula espinhal, este sistema recebe estímulos de comando e gera respostas. Sistema Nervoso Periférico (SNP) formado por nervos e gânglios que conduzem os estímulos ao SNC ou levam até os órgãos efetuadores das ordens precedidas da porção central. Tem como elementos principais o sistema nervoso autônomo e somático. Figura 1. Divisão esquemática do Sistema Nervoso. Nota: NET (neurotransmissor). A composição do SN é basicamente dois tipos celulares os neurônios (fig. 2), responsáveis por conduzir os impulsos nervosos e as células da glia que participam da sustentação, nutrição, proteção, atividade dos neurônios e formação 3

4 de tecidos ganglionares, para cada neurônio existem 10 células da glia ao lado (fig.3). Figura 2. Anatomia do Neurônio Figura 3. Células da Glia Esta unidade funcional do SN atua em conjunto realizando a comunicação entre dois neurônios, denominada sinapse. A transferência do impulso nervoso nas sinapses ocorre graças aos neurotransmissores, biomoléculas (substâncias químicas), produzidas pelos neurônios e armazenados nas vesículas sinápticas. Esta rede de sinais químicos oferece muitos alvos para a ação dos fármacos. 2. SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO O SNA é também chamado de visceral, vegetativo ou involuntário porque se encontra, em grande parte, fora da influência do controle voluntário, e, regula importantes processos do organismo humano como controle da pressão arterial, 4

5 secreção gastrintestinal, produção de urina, sudorese, temperatura corporal e várias outras funções relacionando-se com a manutenção da Homeostase. Subdividido em simpático e parassimpático (fig.1), incapazes de funcionar sem o SNC tem fibras nervosas periféricas distribuídas aos músculos lisos, músculo cardíaco e glândulas, existe também o sistema nervoso entérico que possui capacidade de funcionar sem o SNC, e, consiste em neurônios situados nos plexos intramurais do trato gastrintestinal embora também receba influxos dos sistemas parassimpático e simpático. Os sistemas parassimpático e simpático exercem ações opostas em algumas situações, por exemplo, no controle da frequência cardíaca, na musculatura gastrintestinal, mas, não exercem ações opostas em outras situações como em relação às glândulas salivares, e, o músculo ciliar. Enquanto a atividade simpática aumenta no estresse, a atividade parassimpática predomina durante o repouso, e, a saciedade (Fig. 4). Figura 4. Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático. 5

6 Embora os músculos ventriculares não sejam inervados pelo sistema parassimpático, este sistema tem significativo controle no nodo sinoatrial, e, no nodo atrioventricular. Assim, ambos os sistemas, em condições normais, exercem o controle fisiológico contínuo de órgãos específicos. No estudo da Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo deve ser lembrado que a inibição farmacológica de um sistema permite a predominância da atividade do sistema oposto. Os principais transmissores do sistema nervoso autônomo são: Acetilcolina (no sistema nervoso parassimpático), e, a noradrenalina (no sistema nervoso simpático). Pois, a comunicação entre células nervosas, portanto, entre neurônios e órgãos efetuadores, ocorre através da liberação de sinais químicos (substancias químicas) específicos produzidos pelas terminações nervosas, denominados neurotransmissores. Esta liberação depende de processos provocados pela captação de íons cálcio e regulados pela fosforilação de proteínas plasmáticas. Existem receptores específicos para os neurotransmissores, pois, como são hidrofílicos, ou seja, não lipossolúveis, não conseguem atravessar a membrana lipídica das células-alvo. Embora sejam neurônios considerados simpáticos, nem todos os neurônios pós-ganglionares simpáticos liberam a noradrenalina, como por exemplo, os neurônios pós-ganglionares simpáticos que inervam as glândulas sudoríparas, e, alguns vasos sanguíneos nos músculos esqueléticos que liberam a acetilcolina em vez da noradrenalina (Fig. 5). 6

7 Figura 5. Acetilcolina e noradrenalina como neurotransmissores do sistema nervoso periférico. Nota: ACh (acetilcolina), NE (nordrenalina), N (receptor nicotínico), M (receptor muscarínico), β 1, β 2, α 1, α 2 (receptores adrenérgicos) 2.1 RESUMO DO SISTEMA PARASSIMPÁTICO. O sistema parassimpático é formado por algumas fibras que estão contidas nos pares cranianos III, VII, IX e X, e, por outras fibras que emergem da região sacra da medula espinhal (fig. 4). Esses nervos podem correr separadamente ou junto com alguns nervos espinhais. O mais importante nervo parassimpático é o vago (pneumogástrico), de ampla distribuição, que transporta as fibras parassimpáticas a praticamente todas as regiões do corpo com exceção da cabeça, e, das extremidades. A acetilcolina, que é um composto de amônio quaternário, é sintetizada no citosol do neurônio a partir da acetil coenzima-a e da colina. A acetil coenzima-a tem origem mitocondrial, mas, tem como substrato a glicose que leva ao piruvato, sendo este transportado para dentro das mitocôndrias onde é convertido em acetil- CoA. A colina provém da fenda sináptica, extracelular. A colina atravessa a membrana do terminal axônico por um mecanismo de transporte ativo específico, 7

8 sendo que a combinação da acetil-coa à colina é catalisada pela colina-o-acetil transferase também chamada colina-acetiltransferase (CAT). Depois de formada, a acetilcolina se armazena, por processo de transporte ativo acoplado ao efluxo de prótons, nas vesículas pré-sinápticas. As vesículas pré-sinápses, as mitocôndrias e a colina-o-acetil transferase derivam do soma do neurônio, sendo transportadas ao terminal axônico, provavelmente, pelos microtúbulos e neurofilamentos. No terminal axônico, as vesículas pré-sinápticas, contendo acetilcolina, esférica ou achatada, de aspecto agranular, ficam concentradas até que haja estimulo ou potencial de ação, propagado pelos canais de sódio sensíveis à voltagem. A acetilcolina é inativada pela enzima acetilcolinesterase que tem origem na membrana pós sináptica da sinapse colinérgica, e, também encontrada nas hemácias e na placenta. Esta enzima, que consiste em uma macromolécula proteica possuindo diversas subunidades, provoca a hidrólise da acetilcolina na neurotransmissão sináptica. No sistema cardiovascular, doses pequenas de acetilcolina provocam vasodilatação nas redes vasculares mais importantes do organismo, entretanto, esta vasodilatação depende de um intermediário denominado óxido nítrico. A acetilcolina, assim, produz diminuição das pressões sistólica e diastólica, além de reduzir a frequência cardíaca, produzindo a bradicardia. No sistema respiratório, a acetilcolina, em doses pequenas produz broncoconstrição e aumento da secreção, o que pode desencadear crises asmáticas. No sistema urinário, a acetilcolina provoca contração e redução da capacidade da bexiga, enquanto no trato gastrintestinal provoca o aumento da motilidade e do tônus da musculatura lisa, podendo provocar náuseas e vômitos. Através do sistema autonômico simpático, a acetilcolina age nos receptores nicotínicos da medula supra-renal provocando a liberação de catecolaminas, como a adrenalina e a noradrenalina, o que em situações de estresse, aumenta a produção destas catecolaminas, provocando a vasoconstrição, elevação rápida da pressão arterial e aumento da frequência cardíaca. 8

9 Os receptores colinérgicos são ou estão em macromoléculas encontradas nas membranas pré e pós-sinápticas, apresentando estruturas de proteínas específicas. Experiências comprovaram que a administração da muscarina que é o principio ativo extraído do cogumelo venenoso Amanita muscaria produzem ações semelhantes as da acetilcolina em determinados receptores situados em alguns órgãos efetores sendo denominados de receptores muscarínicos (ou seja, nos mesmos receptores onde a acetilcolina age). E, verificou-se também que administrando a atropina ocorre o bloqueio das ações estimuladas pela acetilcolina ou muscarina nos receptores muscarínicos, mas, em outros receptores, a administração da acetilcolina (mesmo logo após o bloqueio pela atropina) ocorre à produção de efeitos semelhantes aos da nicotina, assim, podemos afirmar que no sistema parassimpático ou transmissão colinérgica existem dois tipos de receptores nos órgãos efetuadores que são denominados de receptores muscarínicos, e, receptores nicotínicos. Esses termos, nicotínicos ou muscarínicos, lembram as ações e os efeitos da nicotina e muscarina. Portanto, no efetor, para obtermos uma resposta à estimulação colinérgica, deve existir um receptor farmacológico do tipo muscarínico ou nicotínico. Os receptores colinérgicos são classificados em dois grupos: Receptores nicotínicos ou N-colinérgicos e receptores muscarínicos ou M- colinérgicos. Pode-se, então, associar as ações e efeitos da nicotina, e, denominar de ações e efeitos nicotínicos de acetilcolina, quando referimos aos seguintes locais: Sinapse colinérgica entre neurônio e músculo estriado e sinapse colinérgica ganglionar, entre neurônio pré-ganglionar e neurônio pós-ganglionar, tanto do sistema parassimpático como do simpático. Os receptores nicotínicos (estão diretamente acoplados aos canais catiônicos) são classificados em dois grupos: musculares e neuronais. Enquanto os receptores ou tipos musculares são encontrados na junção neuromuscular esquelética; os receptores ou tipos neuronais são encontrados principalmente no cérebro, gânglios autônomos e terminação nervosa sensorial. Como estes receptores existem na junção neuromuscular esquelética, portanto, na transmissão 9

10 neuromuscular, as ações da acetilcolina são inibidas pelos bloqueadores neuromusculares como a tubocurarina, o pancurônio, o rocurônio e outros. Os receptores muscarínicos (estão acoplados a proteína G) são classificados em: M1 ou neural, M2 ou cardíacos, e, M3 ou glandular. Os receptores M1 ou neurais produzem excitação (lenta) dos gânglios (entéricos e autônomos), das células parietais (estômago) e do SNC (córtex e hipocampo). Os receptores M2 ou cardíacos são encontrados nos átrios e provocam redução da frequência cardíaca e força de contração dos átrios. Estes receptores também agem na inibição pré-sináptica. Os receptores M3 ou glandulares causam a secreção, contração da musculatura lisa vascular e relaxamento vascular (agindo no endotélio vascular). 2.2 RESUMO DO SISTEMA SIMPÁTICO O sistema simpático se origina em neurônios localizados na medula toracolombar. Os axônios dessas células emergem da medula pelas raízes ventrais e se estendem até uma série de gânglios simpáticos que se encontram em diferentes regiões do corpo. Alguns gânglios se localizam no pescoço e no abdome, porém a maior parte se encontra na região torácica. Esses últimos formam a cadeia simpática lateral. Os neurônios adrenérgicos liberam como neurotransmissor a noradrenalina, sendo este o neurotransmissor dos impulsos nervosos dos nervos autonômicos pós-ganglionares para os órgãos efetuadores. A noradrenalina é formada a partir do aminoácido tirosina, de origem alimentar, que chega até aos locais da biossíntese, como à medula adrenal, às células cromafins e às fibras sinápticas através da corrente sanguínea. A tirosina é transportada para o citoplasma do neurônio adrenérgico através de um carregador ligado ao sódio (Na+). A enzima tirosina hidroxilase transforma a tirosina em DOPA (diidroxifenilalanina). A DOPA é transformada em dopamina através da enzima dopa descarboxilase (também denominada L-amino-descarboxilase ácida aromática), sendo, então, a DOPA descarboxilada para se transformar em dopamina. A dopamina recebendo a ação da enzima dopamina-beta-hidroxilase, transforma a dopamina em noradrenalina. Na maioria das vezes a transformação 10

11 ocorre na medula suprarrenal através da enzima feniletanolamina-n-metiltransferase. Depois de sintetizada, a noradrenalina é armazenada em forma ligada, no interior das vesículas, com ATP e com um grupo de proteínas heterogêneas chamadas cromograninas, constituindo um complexo que não se difunde, sendo, portanto, inativo. Ao lado dessa noradrenalina ligada existe outra forma (ou outras formas) de noradrenalina frouxamente ligada, ou mesmo livre, nos terminais axônicos e nas vesículas de depósito. As vesículas pré-sinápticas que armazenam a noradrenalina se concentram, principalmente, no terminal adrenérgico. As vesículas que armazenam noradrenalina podem ainda ser encontradas na medula supra-renal e até mesmo em certos órgãos sem inervação adrenérgica. As vesículas também encerram dopamina-beta-hidroxilase, (a enzima que transforma a dopamina em noradrenalina). Depois que interage com seus receptores, situados na célula pós-sináptica e na célula pré-sináptica, o neurotransmissor adrenérgico deve ser inativado rapidamente. Se isso não acontecesse, haveria excesso de sua ação, destruiria a homeostase e levaria a exaustão do organismo. A inativação da noradrenalina dois processos: enzimático e recapitação. As enzimas Monoamina oxidase (MAO), e, a Catecol-O-metiltransferase (COMT) inativam a noradrenalina. A MAO é uma enzima desaminadora que retira grupamento NH2 de diversos compostos, como noradrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina. A MAO localiza-se nas mitocôndrias dos neurônios, e, em tecidos não neurais, como o intestinal e o hepático, e, oxida a noradrenalina transformando no ácido vanilmandélico. Existem duas formas moleculares de MAO: A que possui preferência de substrato para a 5-HT, denominada MAO-A (constituindo o principal alvo dos antidepressivos inibidores da monoaminoxidase), e, existe também a MAO-B que possui preferência de substrato para a feniletilamina, sendo que ambas as enzimas atuam sobre a noradrenalina e a dopamina. 11

12 A COMT, abundante no fígado, transforma a noradrenalina em compostos metametilados, metanefrina e normetanefrina. A COMT regula principalmente as catecolaminas circulantes. As terminações nervosas adrenérgicas tem a capacidade também de recapturar a noradrenalina através da fenda sináptica, mediante um sistema metabólico transportador, sendo armazenada novamente nas vesículas présinápticas, também através de outro sistema de transporte. Os receptores adrenérgicos ou adrenoceptores reconhecem a noradrenalina, e, iniciam uma sequência de reações na célula, o que leva a formação de segundos mensageiros intracelulares, sendo considerados os transdutores da comunicação entre a noradrenalina e a ação gerada na célula efetuadora. São conhecidos cinco grupos de receptores adrenérgicos, que quando ativados apresentam os seguintes efeitos: Alfa 1: Vasoconstrição aumento da resistência periférica aumento da pressão arterial midríase estimulo da contração do esfíncter superior da bexiga secreção salivar glicogenólise hepática relaxamento do músculo liso gastrintestinal. Alfa 2: Inibição da liberação de neurotransmissores, incluindo a noradrenalina inibição da liberação da insulina agregação plaquetária contração do músculo liso vascular. Beta 1: Aumento da freqüência cardíaca (taquicardia) aumento da força cardíaca (da contratilidade do miocárdio) aumento da lipólise. Beta 2: Broncodilatação vasodilatação pequena diminuição da resistência periférica aumento da glicogenólise muscular e hepática aumento da liberação de glucagon relaxamento da musculatura lisa uterina tremor muscular. Beta 3 - Termogênese e lipólise. 2.3 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SNA FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS Denomina-se de medicamento agonista o que possui afinidade celular especifica produzindo ação farmacológica, assim, no caso de fármaco ou medicamento agonista colinérgico são os caracterizados pelos efeitos que 12

13 produzem de modo semelhante aos da acetilcolina, e, agindo ao nível da sinapse colinérgica (do sistema nervosos autônomo parassimpático). Os fármacos agonistas colinérgicos são também denominados de parassimpaticomiméticos ou colinomiméticos. Geralmente, a acetilcolina não tem importância terapêutica, devido a sua multiplicidade de ações, e, sua rápida inativação pela acetilcolinesterase. Em situação ocasional, como agente local em Oftalmologia (principalmente para produzir miose em cirurgia oftálmica), alguns autores sugerem como única possibilidade do uso terapêutico da acetilcolina. A injeção venosa de acetilcolina produz vasodilatação, e, queda da pressão arterial, além de um breve decréscimo da frequência cardíaca e do volume sistólico, seguido de disparo do nó sinoatrial, pois, a atividade vagal regula o coração através da liberação de acetilcolina ao nível do nó sinoatrial. A hipotensão arterial pode ocorrer porque existem receptores colinérgicos nos vasos sanguíneos que, em resposta, causam a vasodilatação. Os fármacos agonistas colinérgicos são distribuídos em dois grupos: 1 - Agonistas colinérgicos de ação direta, também denominados de colinérgicos diretos que agem nos receptores colinérgicos como agonistas, ativando esses receptores e desencadeando respostas semelhantes às provocadas pela estimulação do parassimpático. 2 - Agonistas colinérgicos de ação indireta, também denominados de colinérgicos indiretos que embora não tenham ação direta sobre os receptores colinérgicos, são drogas que proporcionam maior tempo da ação da acetilcolina, inibindo a enzima que tem o poder de destruir a acetilcolina, portanto, os inibidores da acetilcolinesterase ou anticolinesterásicos. Estes inibidores da acetilcolinesterase podem ser reversíveis e irreversíveis. Deve ser lembrado que os medicamentos que afetam o sistema nervoso autônomo não agem de modo muito específico, portanto, com frequência, provocam efeitos colaterais em diferentes segmentos afetados. Fármacos agonistas colinérgicos de ação direta: São utilizados com maior frequência: Betanecol, e, a pilocarpina. 13

14 O betanecol (Liberan) é um éster da colina, que não é hidrolisado pela acetilcolina, e, possui intensa atividade muscarínica, e, pouca ou nenhuma ação nicotínica. Devido a ação de estimular o músculo detrusor da bexiga, e, relaxar o trígono e o esfíncter, provocando a expulsão da urina, o betanecol é utilizado para estimular a bexiga atônica, principalmente no pós-parto, e, na retenção urinária não-obstrutiva pós-operatória. Devendo ser lembrados os efeitos adversos da estimulação colinérgica generalizada, como a queda da pressão arterial, a sudorese, a salivação, o rubor cutâneo, a náusea, a dor abdominal, a diarréia e o broncoespasmo. A via de administração do betanecol deve ser a oral ou subcutânea, não devendo ser utilizada por via intramuscular, nem por via venosa, pois, pode provocar efeitos adversos potencialmente graves ou mesmo fatal principalmente a hipotensão arterial e, é contra-indicado na úlcera péptica, asma, insuficiência coronária, e, hipertireoidismo. A pilocarpina (Isopto Carpine) é um alcalóide, capaz de atravessar a membrana conjuntival, e, consiste em uma amina terciária estável à hidrólise pela acetilcolinesterase. É muito menos potente do que a acetilcolina, possui atividade muscarínica. Com a aplicação ocular, produz contração do músculo ciliar, provocando a miose, e, também tem a ação de abrir a malha trabecular em volta do canal de Schlemm, sendo utilizada em oftalmologia para terapêutica do glaucoma, principalmente em situação de emergência, devido a capacidade de reduzir a pressão intra-ocular. Como efeito adverso, a pilocarpina pode atingir o SNC (principalmente em idosos com a idade avançada provocando confusão), e, produzir distúrbios de natureza central, e, produzir sudorese, além de salivação profusa. A via de administração da pilocarpina é unicamente ocular. Fármacos agonistas colinérgicos de ação indireta ou anticolinesterásicos: As drogas agonistas colinérgicos de ação indireta ou anticolinesterásicos inibem a enzima acetilcolinesterase, prolongando a ação da acetilcolina, ou seja, provocam a potencialização da transmissão colinérgica nas sinapses autônomas colinérgicas e na junção neuromuscular. 14

15 Estes anticolinesterásicos podem ser reversíveis, se a ação não for prolongada, e, irreversíveis, se esta ação for prolongada. Os fármacos anticolinesterásicos reversíveis utilizados são: Fisostigmina neostigmina piridostigmina edrofônio inibidores dirigidos contra a enzima acetilcolinesteras FÁRMACOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS Os antagonistas colinérgicos são drogas que agem nos receptores colinérgicos, bloqueando seletivamente a atividade parassimpática (reduzindo ou bloqueando a ação da acetilcolina), sendo estes antagonistas também chamados parassimpaticolíticos ou fármacos anticolinérgicos ou anticolinérgicos assim, diminuem, inibem ou bloqueiam a resposta colinérgica. Portanto, reduzem ou anulam o efeito de estimulação do sistema nervoso parassimpático (impede que a acetilcolina estimule os receptores colinérgicos), e, em determinadas situações (indiretamente) tem o efeito estimulante do sistema nervoso simpático. Os antagonistas colinérgicos são agentes também chamados espasmolíticos ou antiespasmódicos porque reduzem os espasmos principalmente no trato gastrintestinal, e, apresentam a fórmula R-COO(CH2)nN, sendo que R corresponde ao grupo volumoso ligado ao nitrogênio básico através da ponte ou grupo isóstero COO-, e, a cadeia (CH2)n. De acordo o local da ação, e, os efeitos, os antagonistas colinérgicos são classificados em: Bloqueadores ou agentes antimuscarínicos. Bloqueadores ganglionares. Bloqueadores neuromusculares. Anticolinérgicos centrais. Bloqueadores ou agentes antimuscarínicos: Conforme foi estudado na, os receptores muscarínicos são os receptores colinérgicos (os que liberam a acetilcolina nos neurônios do sistema nervoso autônomo parassimpático) que são estimulados pelo alcalóide muscarina, e, bloqueados pela atropina. Os receptores muscarínicos (estão acoplados a proteína G) são classificados em: 15

16 M1 ou neural, M2 ou cardíacos e M3 ou glandular. Os receptores M1 ou neurais produzem excitação (lenta) dos gânglios (entéricos e autônomos), das células parietais (estômago) e do SNC (córtex e hipocampo). Os receptores M2 ou cardíacos são encontrados nos átrios e provocam redução da frequência cardíaca e força de contração dos átrios. Estes receptores também agem na inibição pré-sináptica. Os receptores M3 ou glandulares causam a secreção, contração da musculatura lisa vascular e relaxamento vascular (agindo no endotélio vascular). Existem mais dois tipos de receptores muscarínicos que ainda não estão bem caracterizados. Os bloqueadores ou agentes antimuscarínicos são seletivos para o sistema parassimpático, agindo unicamente nos receptores muscarínicos, bloqueando ou inibindo as ações da acetilcolina nestes receptores. Existem vários agentes antimuscarínicos, entretanto, são mais utilizados: Atropina. Escopolamina ou hioscina. Ipratrópio. Propantelina. Dicicloverina. Diciclomina. Glicopirrolato. Ciclopentolato. Tropicamida. Os Bloqueadores ganglionares bloqueiam os receptores nicotínicos, bloqueando os canais iônicos, não sendo seletivos para o sistema simpático ou parassimpático, tem sido utilizados mais de modo experimental, e, pouco usados na terapêutica, pois, possui ações complexas e imprevisíveis. Geralmente, não são ativos como bloqueadores neuromusculares, e, devido aos múltiplos efeitos colaterais, segundo alguns autores, a maioria dos fármacos bloqueadores ganglionares são considerados obsoletos. Bloqueadores ganglionares: Toxina botulínica - Nicotina Trimetafano mecamilamina. Bloqueadores neuromusculares consistem em bloqueadores da transmissão colinérgica no sistema somático na placa motora neuromuscular da musculatura esquelética. Assim, combinam-se com os receptores nicotínicos bloqueando a ação da acetilcolina. Tem sido utilizados principalmente na anestesia para produzir relaxamento muscular, sem a 16

17 necessidade de doses anestésicas mais elevadas. Estes bloqueadores não penetram nas células com facilidade, sendo a maioria excretada pela urina de forma inalterada. Bloqueadores neuromusculares: Tubocurarina (alcurônio) atracúrio mivacúrio - rocurônio vecurônio pancurônio- succinilcolina. Estes bloqueadores são considerados de ação local. Existem também os bloqueadores neuromusculares de ação central, como o diazepam, o dantrolene, e, o baclofeno, que serão estudados posteriormente FÁRMACOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS Também chamados de simpaticomiméticos ou adrenomiméticos ou apenas adrenérgicos, constituem os fármacos que estimulam direta ou indiretamente os receptores adrenérgicos. O efeito de um fármaco agonista adrenérgico administrado em determinado tipo de célula efetora depende da seletividade desta droga pelos receptores, assim como, das características de resposta das células efetoras, e, do tipo predominante de receptor adrenérgico encontrado nas células. Os agonistas adrenérgicos podem ser de: ação direta ação indireta ação mista. Agonistas de ação direta - São os que atuam diretamente nos receptores adrenérgicos alfa ou beta produzindo efeitos semelhantes ou liberando a adrenalina pela medula adrenal. Os fármacos de ação direta são: adrenalina noradrenalina isoproterenol fenilefrina dopamina dobutamina fenilefrina metoxamina clonidina metaproterenol ou orciprenalina terbutalina salbutamol ou albuterol. As aminas simpaticomiméticas adrenalina, noradrenalina, isoproterenol, e, dopamina são denominadas de catecolaminas porque contém o grupamento catecol que corresponde ao diidroxibenzeno (anel benzeno). As catecolaminas possuem rápido inicio de ação, entretanto, a duração é breve, e, não devem ser administradas por via oral devido serem metabolizadas pelas enzimas COMT e MAO presentes no trato intestinal. Os agonistas adrenérgicos não-catecolaminas podem ser administradas por via oral, e, possui maior duração. Fármacos agonistas de ação direta: ADRENALINA (Epinefrina, Adrenalina, Bupiabbot, Hydren) estimula predominantemente o receptor adrenérgico beta 1, (embora também tenha ação sobre o receptor alfa 1, e, outros receptores). Aumenta a força de contração do miocárdio e a frequência cardíaca. Como a adrenalina contrai as arteríolas da pele, das membranas mucosas (sobre receptores alfa), e, ao mesmo tempo provoca a dilatação dos vasos sanguíneos do fígado e musculatura esquelética, ocorre aumento da pressão sistólica e pequena diminuição da pressão diastólica (é um dos vasopressores mais potentes). 17

18 Provoca a elevação da glicemia devido estimular a glicogenólise, e, inibir a secreção da insulina. Também provoca a lipólise transformando triglicerídeos em ácidos graxos. É utilizada como terapêutica inicial no tratamento da asma aguda (causa broncodilatação em potencial), e, do choque anafilático. Como possui alguns efeitos fisiológicos opostos aos produzidos pela histamina, a adrenalina também é utilizada no tratamento das reações alérgicas causadas pela liberação de histamina (um sinal importante da reação sistêmica anafilática no paciente é o prurido generalizado). Na anestesia local pode ser utilizada (1: partes de adrenalina) aumentando a duração da anestesia devido a vasoconstrição que provoca reduzindo o fluxo sanguíneo local na região em que for administrada (reduz a velocidade de absorção do anestésico). Em oftalmologia é utilizada no tratamento do glaucoma. A via de administração pode ser venosa (em emergência), subcutânea, cânula endotraqueal, inalação e ocular (glaucoma), entretanto, as catecolaminas não devem ser administradas por via oral devido serem inativadas pelas enzimas intestinais. Efeitos adversos: Arritmia cardíaca hemorragia (devido ao aumento da pressão arterial) hiperglicemia - ansiedade, pânico, cefaléia e tremores (ações no SNC). Pode também provocar o edema pulmonar. Em pacientes com hipertireoidismo a dose deve ser reduzida, pois, aumenta as ações cardiovasculares. Podem ocorrer interações medicamentosas com a digoxina aumentando as arritmias e com bloqueadores adrenérgicos aumentando ou diminuindo a pressão arterial e/ou a frequência cardíaca. Fármacos agonistas de ação indireta: Anfetaminas: Alguns autores classificam também as anfetaminas como medicamentos do grupo dos Estimulantes do Sistema Nervoso Central considerado como Estimulantes psicomotores e com indicações terapêuticas muito limitadas. Os principais derivados da anfetamina constituem a dietilpropiona (ou anfepramona), mazindol, metanfetamina, fenmetrazina, femproporex FÁRMACOS ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS Os antagonistas adrenérgicos são também denominados de antiadrenérgicos ou bloqueadores adrenérgicos, devido ligar-se aos receptores adrenérgicos, mas, impede que o agonista natural exerça sua atividade. Portanto, são os antagonistas competitivos que inibem direta ou indiretamente, de modo seletivo, certas respostas da atividade nervosa adrenérgica, da adrenalina, da noradrenalina e de outras aminas simpaticomiméticas. Pode-se também encontrar a citação de bloqueadores adrenérgicos neuronais como sinônimo de antiadrenérgicos ou o termo adrenolítico relativo à droga que se opõe aos efeitos da 18

19 adrenalina circulante, e, ainda, a palavra simpatolítico refere-se à droga que se apõe aos efeitos das atividades dos adrenérgicos. De acordo com o tipo de receptor e local de ação, os antiadrenérgicos também podem ser classificados em: Alfa-bloqueadores beta-bloqueadores fármacos que afetam a captura ou a liberação do neurotransmissor. Assim, de acordo com o receptor que tem sua ação diminuída ou inibida, os alfabloqueadores podem ser denominados também de: antialfa-adrenérgicos ou alfa-inibidores ou alfa-líticos, ou bloqueadores alfa. E, os beta-bloqueadores podem ser denominados também de antibeta-adrenérgicos ou betalíticos ou bloqueadores beta ou beta-inibidores. 3. SISTEMA NERVOSO CENTRA (SNC) O SNC O Sistema Nervoso Central (SNC) funciona como processador de informação, mantendo a hemostasia de vários sistemas, regulando funções vegetativas e possibilitando raciocínios lógicos, julgamento e comunicação simbólica. Recebe sinais detectados por receptores periféricos e conduzidos por vias aferentes sensitivas. Analisa, filtra, armazena e relembra essas informações, programando reações motoras comunicadas por nervos eferentes a órgãos executores. As sinapses são áreas especializadas de comunicação entre neurônios ou entre o neurônio e o efetor. Os neurotransmissores ficam concentrados em vesículas após a produção, quando o neurônio é estimulado e ocorre a despolarização de sua membrana, são liberados na fenda sináptica, ativando receptores que podem causar tanto a estimulação quanto a inibição da próxima célula; em seguida, esses mensageiros liberados são inativados por mecanismos distintos, cessando suas ações. As drogas que agem no SNC podem agir em diferentes locais ou etapas da neurotransmissão: na síntese dos neurotransmissores ou na sua estocagem, liberação, interação com receptores, no metabolismo e também na receptação dos mesmos. Tipos de vias: - Excitatórias (despolarização): aumento na permeabilidade ao sódio e ao potássio, causando liberação de neurotransmissores. - Inibitórias (hiperpolarização): aumento da permeabilidade aos íons de cloro que fluem para dentro das células, diminuindo a liberação de neurotransmissores. 19

20 No quadro 1 é possível observar o neurotransmissor com sua localização e respectiva função. Quadro1. Principais agentes neurotransmissores do sistema nervos central 3.1 PRINCIPAIS PATOLOGIAS E FÁRMACOS QUE ATUAM NO SNC As alterações da função cerebral, sejam primárias ou secundárias às disfunções de outros sistemas, são uma importante preocupação da sociedade humana e um campo no qual a intervenção desempenha papel chave. Explorar a fisiopatologia das doenças é fundamental para conhecer o mecanismo de ação dos fármacos que atuam nelas ESQUIZOFRENIA e ANTIPSICÓTICOS A esquizofrenia é uma das mais intrigantes e também estudadas condições psiquiátricas. A riqueza psicopatológica e as características clínicas, tais como o seu início na adolescência e o curso deteriorante sem grandes alterações neurológicas, despertam curiosidade e geram um número considerável de pesquisas sobre os processos neurofisiológicos envolvidos na doença. As principais características clínicas são: -Sintomas positivos: delírios (muitas vezes de natureza paranoide), alucinações, geralmente sob a forma de vozes que costumam ter mensagem acusadora, distúrbio do pensamento, compreendendo sequencias de pensamentos turbulentos, sentenças truncadas e conclusões irracionais, algumas vezes associadas à sensação de que os 20

21 pensamentos são inseridos ou retirados por uma ação externa, comportamentos anormais como movimentos estereotipados e, ocasionalmente, comportamentos agressivos. emocionais. -Sintomas negativos: retraimento dos contatos sociais, nivelamento das respostas Além de déficits da função cognitiva, juntamente com ansiedade e depressão, levando ao suicídio em cerca de 10% dos casos. Atualmente, uma das hipóteses mais aceitas como sendo relacionadas na patogenia da esquizofrenia fala de uma combinação de hiperfunção da dopamina e hipofunção dos glutamatos no sistema neuronal, juntamente com um envolvimento pouco esclarecido dos receptores da serotonina (5HT2) e um balanço entre esses receptores com os receptores dopamínicos (D2). Os fármacos antipsicóticos são usados para o tratamento da esquizofrenia. Os principais fármacos antipsicóticos típicos (bloqueiam somente os receptores D2) são: Clorpromazina, Levomepromazina, Triflupromazina, Tioridazina, Flufenazina, Trifluoperazina, Perfenazina, Pipotiazina, Tiotixeno, Haloperidol, Droperidol, Triperidol. A expressão antipsicótico atípico é utilizada para descrever os agentes mais efetivos e associados a riscos significativamente menores de efeitos extrapiramidais, e por bloquearem os receptores D2 e de outras monoaminas, tais como os de 5HT-2. Os representantes deste grupo são: Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Respiridona, em pequenas doses. no cérebro: Na atualidade são conhecidas cinco vias ou sistemas dopaminérgicos importantes A primeira via a mais estreitamente relacionada ao comportamento é a via mesolímbico-mesocortical, que se projeta dos corpos celulares próximos da substância negra para o sistema límbico e neocórtex. A segunda via a via nigroestriatal consiste em neurônios que se projetam da substância negra até o caudado e o putame; essa via está envolvida na coordenação dos movimentos voluntários. A terceira via o sistema tuberoinfundibular liga os núcleos arqueados e neurônios periventriculares ao hipotálamo e à hipófise posterior. A dopamina liberada por esses neurônios inibe fisiologicamente a secreção de prolactina. 21

22 A quarta via dopaminérgica a via medularperiventricular consiste em neurônios no núcleo motor do vago, cujas projeções ainda não estão bem definidas. Esse sistema pode estar envolvido no comportamento da alimentação. A quinta via a via incerto-hipotalâmica estabelece conexões entre a zona incerta medial e o hipotálamo e a amígdala. A esquizofrenia e transtornos esquizofreniformes podem ser manejados em dois momentos distintos: fase aguda e fase de manutenção. Na fase aguda (surto psicótico), o objetivo do tratamento é o alívio e redução dos sintomas, com melhora do funcionamento social do indivíduo. O tratamento visa evitar danos advindos da agressividade e permitir rápido retorno a melhor nível de funcionamento. Medicamentos antipsicóticos (principalmente os mais sedativos) são indicados em quase todos os episódios psicóticos agudos. Os benzodiazepínicos podem ser administrados juntamente com antipsicóticos para evitar os efeitos colaterais nesta fase. Embora seja importante que o paciente participe da decisão quanto ao uso de medicamentos, no surto psicótico sua administração costuma ser feita independentemente do desejo do paciente. Do ponto de vista de eficácia e segurança, os antipsicóticos convencionais e alguns dos novos, como a risperidona, são opções para tratamento inicial da esquizofrenia. Na fase de manutenção, objetiva-se manter o paciente assintomático ou ainda melhorar o nível de funcionamento e a qualidade de vida, além de reduzir as recaídas. Em pacientes com pouca adesão ao tratamento, formas intramusculares de depósito - que permitem grande espaçamento entre doses constituem alternativa. Quando o paciente não responde a tentativas adequadas (4 a 6 semanas com doses plenas) de pelo menos dois antipsicóticos, fica caracterizada a refratariedade, indicação para uso de clozapina. Em pacientes com contra-indicação ao emprego desse medicamento, pode-se considerar o uso de olanzapina ou a associação de antipsicóticos com lítio, carbamazepina, ácido valpróico ou benzodiazepínico. Os sintomas positivos da esquizofrenia (delírios e distúrbios do pensamento) são mais passíveis de responder à terapia com antipsicóticos típicos. Já os sintomas negativos (isolamento social e diminuição das respostas emocionais) respondem mais favoravelmente às drogas antipsicóticas atípicas. 22

23 Mecanismo de ação das drogas antipsicóticas (fig.6): Todas as drogas antipsicóticas típicas são antagonistas ao nível dos receptores D2 pós-sinápticos da dopamina. Os antipisicóticos atípicos também bloqueiam outros receptores de monoaminas, particularmente 5HT. A clozapina também bloqueia os receptores D4. A ativação pela dopamina dos receptores D2 pós-sinápticos inibe a produção de adenilato ciclase através das proteínas Gi, o que impede a conversão de ATP em AMPc, e consequentemente, interrompe a ativação da proteína cinase C. Além disso, ativa os canais de K+ (hiperpolarização celular) e suprime as correntes dos canais de Ca+ controlados por voltagem, caracterizando um efeito inibitório. A inibição desses receptores pelos fármacos antipsicóticos faz com que o ATP passe a ser convertido em AMPc e este aumente a atividade da proteína cinase C. A PKC por sua vez fosforila os canais de K+, determinando seu fechamento e a repolarização sináptica. O resultado desse evento é o favorecimento dos processos de despolarização da membrana com a consequente inibição dos sintomas positivos da doença. Por outro lado, os autoreceptores D2 (pré-sinápticos) suprimem a síntese de dopamina ao reduzir a fosforilação da tirosina-hidroxilase (enzima necessária à síntese de dopamina a partir da tirosina). Além disso, limitam a liberação de dopamina através da modulação dos canais de K+ e Ca+. O aumento da abertura dos canais de K+ resulta em uma maior corrente que hiperpolariza o neurônio, de modo que é necessária uma maior despolarização para atingir o limiar de descarga. A diminuição da abertura dos canais de Ca+ resulta em níveis diminuídos de Ca+ intracelular. Como o cálcio é necessário para o deslocamento da vesícula sináptica e sua fusão com a membrana pré-sináptica, a diminuição das concentrações intracelulares de cálcio resulta em liberação diminuída de dopamina. Esses receptores são alvos das pesquisas de novos fármacos para o tratamento da esquizofrenia. Os antipsicóticos levam dias ou semanas para exercer seus efeitos. Isto se dá devido ao fato de possuírem uma meia vida longa, e pelo fato de que um fármaco alcança níveis estáveis somente após aproximadamente 5 tomadas. No homem, o efeito das drogas antipsicóticas consiste em produzir um estado de apatia e menor iniciativa. O indivíduo mostra menos emoções, demora a responder a estímulos externos e tende a adormecer. Entretanto, é facilmente despertado e pode 23

24 responder com precisão a eventuais perguntas, não havendo nenhuma perda acentuada da função intelectual. As tendências agressivas são fortemente inibidas. Figura 6. Mecanismo de ação dos receptores D2 da dopamina. Efeitos colaterais dos antipsicóticos: Os efeitos colaterais comuns à maioria das drogas antipsicóticas consistem em distúrbios motores extrapiramidais e os distúrbios endócrinos. O sistema extrapiramidal é constituído pelas vias motoras que conectam o córtex cerebral com as vias dos nervos espinhais. Quando estimulados produzem síndrome Parkinsoniotica, acatisia (inquietação incontrolável) e reações distônicas agudas provavelmente consequentes ao bloqueio dos receptores de dopamina nigroestriais. A discinesia tardia caracteriza-se principalmente por movimentos involuntários da face dos membros, aparecendo dentro de vários meses ou anos depois do tratamento antipsicótico. Pode estar associada à proliferação de receptores de dopamina no corpo estriado. A incidência das distonias agudas e da discinesia tardia é menor com os agentes antipsicóticos atípicos, sendo particularmente baixa com a clozapina. Os distúrbios endócrinos consistem no aumento da liberação de prolactina, com consequente amnorréia, galactorréia, teste falso-positivo de gravidez, ginecomastia e diminuição da libido nos homens. A sedação, a hipotensão e o aumento do peso corporal também são comuns. Esses efeitos são secundários ao bloqueio dos receptores da dopamina. 24

25 Outros efeitos colaterais, tais como: boca seca, visão turva e hipotensão, são devido ao bloqueio de outros receptores, particularmente dos alfa-adrenérgicos e dos receptores muscarínicos de acetilcolina. A síndrome maligna antipsicótica é uma reação idiossincrásica rara, porém potencialmente perigosa. Clinicamente se observa um grave distúrbio extrapiramidal acompanhado por intensa hipertermia (de origem central) e distúrbios autonômicos. Leva a óbito numa proporção de 10% dos casos. Como os tecidos adiposos liberam lentamente os metabólitos fenotiazídicos acumulados no plasma, as fenotiazidas podem produzir efeitos por um período de até três meses após sua interrupção. Observações: muitos fármacos antagonistas da dopamina (fenotiazinas, metoclopramida) possuem atividade antiemética, pois existem receptores D2 na área do bulbo (zona do gatilho quimiorreceptora) associados ao desencadeamento do vômito DEPRESSÃO E ANTIDEPRESSIVOS O termo Depressão pode significar um sintoma, parte de inúmeros distúrbios emocionais sem ser exclusivo de nenhum deles, pode significar uma síndrome traduzida por muitos e variáveis sintomas psíquicos e somáticos ou ainda, pode significar uma doença, caracterizada por alterações afetivas. A sintomatologia depressiva é muito variada e diferente entre as diferentes pessoas. A psicopatologia recomenda três sintomas depressivos básicos para o diagnóstico, os quais dão origem a variadíssimas manifestações de sintomas. Essa tríade da Depressão seria: 1 Sofrimento Moral, 2 Inibição Global e, Essa variedade sintomática seria a expressão da personalidade de cada um diante da Depressão. Alguns deprimidos podem apresentar sintomas somáticos, juntamente ou ao invés dos sintomas emocionais de tristeza, angústia, medo, etc. Esses sintomas físicos podem ser, por exemplo, dores vagas e imprecisas, tonturas, cólicas, falta de ar, e outras queixas de caracterização clínica complicada. Para a dinâmica psíquica destes pacientes somáticos, talvez seja mais fácil comunicar sua aflição e desespero através dos órgãos, mais do que do discurso. Também 25

26 em crianças e adolescentes a Depressão pode ser dissimulada sob a forma de um humor irritável ou rabugento, revoltado e irrequieto, ao invés da tristeza e abatimento. Outras pessoas podem manifestar sua Depressão com irritabilidade aumentada, como por exemplo, crises de raiva, explosividade, sentimentos exagerados de frustração, tendência para responder a eventos com ataques de ira ou culpando os outros. Na Depressão também é frequente haver prejuízo no ritmo e qualidade do pensamento, na concentração e na tomada de decisões. Os depressivos podem se queixar de enfraquecimento da memória ou mostrar-se facilmente distraídos. A produtividade ocupacional costuma estar prejudicada, notadamente nas profissões intelectualmente exigentes. Em crianças deprimidas pode haver uma queda abrupta no rendimento escolar, como resultado da dificuldade de concentração. Frequentemente existem pensamentos sobre a morte nos quadros depressivos. Trata-se, não apenas da ideação suicida típica, mas, sobretudo, de preferir estar morto a viver desse jeito. Nos idosos as dificuldades de memória podem ser a queixa principal, confundindo isso com os sinais iniciais de demência. A Depressão é caracterizada principalmente por alterações do humor, da psicomotricidade, da cognição e das funções vegetativas. O quadro clínico do paciente deprimido é bastante complexo, cheio de sinais e sintomas. Geralmente há humor deprimido, alterações de apetite e do sono, dificuldades de concentração e pensamentos de cunho negativo, incapacidade de sentir alegria ou prazer, redução da energia, agitação psicomotora ou, ao contrário, lentificação, podendo ocorrer ideação suicida e/ou sintomas psicóticos. A principal teoria bioquímica da depressão é a hipótese da monoamina, que estabelece ser a depressão causada por um déficit funcional dos transmissores das monoaminas (noradrenalina e/ou 5-HT) em certos locais do cérebro, ao passo que a mania resulta de um excesso funcional. Apesar de a hipótese da monoamina em sua forma mais simples não ser mais sustentável como explicação para a depressão, a manipulação farmacológica da transmissão de monoaminas continua sendo a abordagem terapêutica mais bem sucedida. O aumento de neurotransmissores na fenda sináptica se dá através do bloqueio da recaptação da NE e da 5HT no neurônio pré-sináptico ou ainda, através da inibição da Monoaminaoxidase (MAO) que é a enzima responsável pela inativação destes 26

27 neurotransmissores. Será, portanto, nos sistemas noradrenérgico e serotoninérgico do Sistema Límbico o local de ação das drogas antidepressivas empregadas na terapia dos transtornos da afetividade. Antidepressivos tricíclicos (ADT): (imipramina, desipramina, clomipramina, amitriptilina, nortriptilina, protriptilina) O principal efeito do TCA consiste em bloquear a recaptação de aminas (noradrenalina e/ou 5-HT) pelas terminações nervosas présinápticas através de sua competição pelo sítio de ligação da proteína transportadora. Foi sugerido que a melhora dos sintomas emocionais reflete principalmente uma potencialização da transmissão mediada pela 5-HT, e o alívio dos sintomas biológicos resulta da facilitação da transmissão noradrenérgica. Parece haver também, com o uso prolongado dos ADT, uma diminuição do número de receptores pré-sinápticos do tipo Alfa-2, cuja estimulação do tipo feedback inibiria a liberação de NE. Os TCA produzem acentuada potencialização dos efeitos do álcool por motivos que ainda não estão bem esclarecidos, podendo ocorrer a morte devido depressão respiratória. Os TCA também interagem com vários agentes anti-hipertensivos tendo consequências potencialmente perigosas, razão pela qual sua administração a pacientes hipertensos exige rigorosa monitorização. Além disso, não devem ser administrados junto com IMAO. Os ADT são potentes anticolinérgicos e por esta característica seus efeitos colaterais são explicados. Efeitos colaterais importantes: sedação (bloqueio H1), hipotensão postural (bloqueio dos receptores alfa-adrenérgicos), boca seca, visão turva, constipação (bloqueio muscarínico). Inibidores seletivos da captação de 5-HT: As drogas desse tipo (denominadas SSRI inibidores seletivos da recaptação de serotonina) incluem a fluxetina, a fluvoxamina, a paroxetina e a sertralina. Na atualidade a fluoxetina é o agente antidepressivo mais prescrito. Além de exibir seletividade para a captação de 5-HT em relação a captação de noradrenalina, tem menos tendência a causar efeitos colaterais anticolinérgicos em comparação com os TCA e são menos perigosos em superdosagem. O efeito antidepressivo dos ISRS parece ser consequência do bloqueio seletivo da recaptação da serotonina (5-HT). 27

28 Os efeitos colaterais comuns consistem em náuseas, anorexia, insônia, perda da libido e falta de orgasmo. Pode ocorrer uma perigosa reação da serotonina (hipertermia, rigidez muscular, colapso cardiovascular) se forem administrados com IMAO. Inibidores da MAO (IMAO): (fenelzina, tranilcipromina, iproniazida, pargilina, clorgilina, selegilina, moclobemida) A monoamina oxidase, juntamente com a catecol- Ometiltransferase, são as principais enzimas de degradação das catecolaminas. No interior dos neurônios simpáticos, a MAO controla o conteúdo de dopamina e noradrenalina, e a reserva liberável de noradrenalina aumenta quando a enzima é inibida. O principal efeito dos IMAO consiste em aumentar as concentrações citoplasmáticas das monoaminas (5-HT, noradrenalina e dopamina) nas terminações nervosas (principalmente do cérebro), sem afetar acentuadamente as reservas vesiculares que formam o reservatório passível de liberação com a estimulação nervosa. Nos seres humanos normais, os IMAO causam aumento imediato da atividade motora, e verifica-se o aparecimento de euforia e de excitação no decorrer de poucos dias. Isto se opõe à ação dos TCA, que só causam sedação e confusão quando administrados a indivíduos sem depressão. A ação desses medicamentos é de longa duração (semanas), em virtude da inibição irreversível da MAO. A moclobemida possui curta duração. Os principais efeitos colaterais são a hipotensão postural (bloqueio simpático), efeitos semelhantes ao da atropina, aumento do peso corporal, estimulação do SNC, causando inquietação, insônia, lesão hepática (rara). A superdosagem aguda causa estimulação do SNC, e algumas vezes convulsões. Pode ocorrer uma resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina (Reação do queijo) A tiramina é normalmente metabolizada pela MAO localizada no trato gastrintestinal e no fígado. Em pacientes que fazem uso dos inibidores da MAO, a tiramina é absorvida no intestino, transportada pelo sangue e captada por neurônios simpáticos, onde é transportada até as vesículas sinápticas pelo VMAT (transportador vesicular de monoaminas transporta noradrenalina citosólica para o interior das vesículas). Através desse mecanismo, um estímulo agudo com grandes quantidades de tiramina pode provocar deslocamento agudo da noradrenalina vesicular e liberação não vesicular maciça de noardrenalina das terminações nervosas, através de reversão 28