Câmara Técnica de Medicina Baseada em Evidências. Avaliação de Tecnologias em Saúde

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1 Câmara Técnica de Medicina Baseada em Evidências Avaliação de Tecnologias em Saúde Sumário das Evidências e Recomendação para a Ressincronização Cardíaca em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Versão inicial publicada em março de 2005 Atualização em novembro de 2012 Porto Alegre, Novembro de 2012

2 Câmara Técnica de Medicina Baseada em Evidências Revisão da Literatura e Proposição da Recomendação Dra. Mariana Vargas Furtado (mvargasfurtadol@gmail.com), Dr. Fernando H.Wolff, Dra. Michelle Lavinsky e Dr. Jonathas Stifft Consultores Metodológicos Dr. Luis Eduardo Rohde Dra. Carísi Anne Polanczyk Médico Consultor Especialista Dr. Luis Eduardo P Rohde Coordenador Dr. Alexandre Pagnoncelli (pagnon@terra.com.br ) Cronograma de Elaboração da Avaliação Outubro-11 Reunião do Colégio de Auditores: escolha do tópico para avaliação e perguntas a serem respondidas. Novembro-11 Início dos trabalhos de busca e avaliação da literatura. Análise dos trabalhos encontrados e elaboração do plano inicial de trabalho. Novembro-11 Reunião da Câmara Técnica de Medicina Baseada em Evidências para análise da literatura e criação da versão inicial da avaliação. Elaboração do protocolo inicial da Avaliação. Reunião da Câmara Técnica com Médico Especialista e Auditor para apresentação dos resultados e discussão. Revisão do formato final da avaliação: Câmara Técnica, Médico Especialista e Auditor. Dezembro-11 Encaminhamento da versão inicial das Recomendações para os Médicos Auditores e Cooperados. Apresentação do protocolo na reunião do Colégio de Auditores. Encaminhamento e disponibilização da versão final para os Médicos Auditores e Médicos Cooperados.

3 MÉTODO DE REVISÃO DA LITERATURA Estratégia de busca da literatura e resultados 1. Busca de avaliações e recomendações referentes à realização de terapia de ressincronização cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca, elaboradas por entidades internacionais reconhecidas em avaliação de tecnologias em saúde: National Institute for Clinical Excellence (NICE) Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) National Guideline Clearinghouse (NGC) 2. Busca de revisões sistemáticas e metanálises (PUBMED, Cochrane e Sumsearch). 3. Busca de ensaios clínicos randomizados que não estejam contemplados nas avaliações ou metanálises identificadas anteriormente (PUBMED e Cochrane). Havendo metanálises e ensaios clínicos, apenas estes serão contemplados. 4. Na ausência de ensaios clínicos randomizados, busca e avaliação da melhor evidência disponível: estudos não-randomizados ou não-controlados (PUBMED). 5. Identificação e avaliação de protocolos já realizados por comissões nacionais e dentro das UNIMEDs de cada cidade ou região. Foram considerados os estudos metodologicamente mais adequados a cada situação. Estudos pequenos já contemplados em revisões sistemáticas ou metanálises não foram posteriormente citados separadamente, a menos que justificado. Como trata-se de uma revisão de documento de março de 2005, foram considerados estudos publicados após este período. Descreve-se sumariamente a situação clínica e a questão a ser respondida, discutem-se os principais achados dos estudos mais relevantes e com base nestes achados seguem-se as recomendações específicas. Para cada recomendação, será descrito o nível de evidência que suporta a recomendação. Níveis de Evidência: A Resultados derivados de múltiplos ensaios clínicos randomizados ou de metanálises ou revisões sistemáticas. B Resultados derivados de um único ensaio clínico randomizado, pequenos ensaios clínicos de qualidade científica limitada, ou de estudos controlados nãorandomizados. C Recomendações baseadas em séries de casos ou diretrizes baseadas na opinião de especialistas.

4 1. DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA Os dispositivos utilizados na terapia de ressincronização cardíaca (TRC) são compostos de um gerador de pulsos e três eletrodos (marcapasso multisítio), envolvendo a estimulação simultânea do átrio direito e dos ventrículos direito e esquerdo. São geralmente implantados por abordagem transvenosa, no endocárdio do átrio direito e ventrículo direito e através do seio coronariano no ventrículo esquerdo. Com esta técnica é possível obter-se estimulação bi-ventricular por acesso endocárdico, sem necessidade de toracotomia. A via epicárdica, entretanto, pode ser utilizada em alguns casos para o posicionamento do eletrodo no ventrículo esquerdo. (1) Um terço dos pacientes com insuficiência cardíaca (IC) possuem atraso significativo da condução intraventricular, levando a uma contração ventricular assincrônica, o que pode agravar a disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. A TRC é um método capaz de restabelecer a sincronia mecânica da contração cardíaca, com o objetivo de aumentar o volume sistólico, otimizar a interação atrioventricular, interventricular e intraventricular, reduzir a intensidade da regurgitação mitral e promover o remodelamento reverso do ventrículo esquerdo. (1,2) Os dispositivos de TRC podem ainda ser combinados (TRC-D), ou seja, também capazes de cardioversão-desfibrilação. 2. CONDIÇÃO CLÍNICA A incidência da IC vem aumentando nas últimas décadas, e apesar de muitos avanços diagnósticos e terapêuticos, o prognóstico associado a esta condição continua bastante reservado. (1,3) Os esforços para redução de mortalidade em pacientes com IC se direcionam aos dois principais mecanismos responsáveis pelos óbitos nestes pacientes: falência mecânica, ou seja, progressão da IC e falência elétrica ou arritmias (morte súbita). Em pacientes em classe funcional III e IV, a progressão da IC assume papel principal como causa de óbito. (3) Os distúrbios de condução intraventricular são comuns nestes pacientes, chegando a 30 a 50%, associando-se a pior prognóstico. (2) O tratamento medicamentoso se mostrou eficaz na redução de mortalidade e melhora sintomática nos pacientes com IC, sendo elemento essencial em seu manejo. Novos dispositivos como o implante de cardiodesfibriladores e a TRC vêm sendo testados e utilizados em subgrupos de pacientes com o objetivo de reduzir o impacto da morbi-mortalidade gerado pela doença. Entretanto, os custos elevados destes dispositivos e os riscos associados ao seu implante exigem uma avaliação criteriosa dos benefícios demonstrados e para quais subgrupos de pacientes ele está realmente indicado.(1)

5 3. RECOMENDAÇÃO QUANTO À RESSINCRONIZAÇÃO CARDÍACA EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA Objetivo Avaliar se há evidências de benefícios associados ao implante de marcapasso multisítio / ressincronização cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca. Resultados Avaliações em tecnologias em saúde e recomendações nacionais e internacionais NICE (NHS Inglaterra): Avaliação de tecnologia - terapia de ressincronização cardíaca para tratamento de insuficiência cardíaca, publicada em maio de 2007 e revisada em julho de (4) Diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia: III Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica, publicada em (1) Diretriz do American College of Cardiology e American Heart Association: Atualização da diretriz de diagnóstico e manejo da insuficiência cardíaca, publicada em (5) Diretriz da Sociedade Européia de Cardiologia: Atualização da Diretriz de Terapia com dispositivos na insuficiência cardíaca publicada em (6) Avaliação NICE: Recomendam a TRC como opção de tratamento em pacientes com insuficiência cardíaca que preencham os seguintes critérios: classe funcional da NYHA III-IV, que estejam em ritmo sinusal, apresentem no ECG duração de QRS 150 ms ou entre ms com evidência de dissincronia em ecocardiograma, fração de ejeção (FE) 35% e que estejam em vigência de tratamento clínico otimizado.(4) Diretriz das sociedades americanas de cardiologia AHA/ACC: Recomendam a terapia de ressincronização cardíaca, com ou sem CDI, para pacientes com insuficiência cardíaca e FE 35%, em classe funcional da NYHA III ou IV (se paciente ambulatorial), apesar de tratamento clínico otimizado, e que possuam dissincronia cardíaca, na qual é usualmente definida com uma duração do QRS 120 ms. Nível de Evidência A. (5) Diretriz da Sociedade Européia de Cardiologia: Recomendam a TRC para redução de morbi-mortalidade em pacientes com IC e classe funcional III/IV (ambulatorial) e os seguintes critérios: (1) se padrão de bloqueio de ramo esquerdo, com QRS 120 ms, fração de ejeção 35%, ritmo sinusal, tratamento clínico otimizado e expectativa de vida > 1 ano; e (2) se padrão de bloqueio de ramo direito, com QRS 150 ms, fração de ejeção 35%, ritmo sinusal, tratamento clínico otimizado e expectativa de vida > 1 ano;. (Classe I, Nível de Evidência A)

6 Recomendam a TRC para redução de morbi-mortalidade em pacientes com IC e classe funcional III/IV (ambulatorial) e os seguintes critérios: (1) se padrão de bloqueio de ramo esquerdo, com QRS 130 ms, fração de ejeção 30%, ritmo sinusal, tratamento clínico otimizado e expectativa de vida > 1 ano; e (2) se padrão de bloqueio de ramo direito, com QRS 150 ms, fração de ejeção 30%, ritmo sinusal, tratamento clínico otimizado e expectativa de vida > 1 ano;. (Classe I, Nível de Evidência A) (6)

7 Diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia - recomendação de terapia de ressincronização em pacientes com insuficiência cardíaca (1)

8 Resultados da busca da literatura: síntese dos estudos metodologicamente mais adequados Comparação entre TRC e tratamento clínico Revisões sistemáticas / Meta-análises ESTUDO MATERIAL E MÉTODOS DESFECHOS RESULTADOS McAlister, 2004 (7) Revisão sistemática / Meta-análise N = 9 estudos População: pacientes com IC (n = 3216 pacientes) Mortalidade geral Hospitalizações por IC Segurança Redução de mortalidade geral em 21% no grupo TRC - NNT = 24 Redução das hospitalizações por IC (somente nos pacientes com classe funcional III-IV) em 35% - NNT = 12 A análise de segurança incluiu estudos observacionais (N=18 estudos): taxa de sucesso do implante = 90% mortalidade peri-procedimento =0,4% deslocamento do eletrodo = 9% mau funcionamento do equipamento = 7% Comentários: os dados de mortalidade devem ser considerados com cautela pois foram incluídos dados de intervenções conjuntas de ressincronização e desfibrilador, podendo o efeito sobre mortalidade ser devido à co-intervenção do desfibrilador. Freemantle, 2006 (8) Revisão sistemática / Meta-análise N = 6 ECR População: pacientes com IC, QRS alargado e classe funcional III-IV Mortalidade geral Redução significativa de mortalidade no grupo TRC em relação ao tratamento clínico: OR = 0,72 (IC95% 0,56-0,93) Intervenções: TCR vs tratamento clínico otimizado Comentários: estudos incluídos ate novembro de 2006

9 Figura 1. Estudos incluídos no estudo McAlister Avaliação de taxa de hospitalizações Figura 2. Estudos incluídos no estudo McAlister Avaliação de taxa de mortalidade total

10 Comparação entre TRC e tratamento clínico Revisões sistemáticas / Meta-análises ESTUDO MATERIAL E MÉTODOS DESFECHOS RESULTADOS Al-Majed, 2011 (10) Revisão sistemática / Meta-análise N = 25 estudos População: pacientes com IC e FE < 40%(n = 9082 pacientes) Intervenções: TCR vs tratamento clínico otimizado Mortalidade geral Hospitalizações por IC Segurança Pacientes com classe funcional NYHA I-II (6 estudos, 4572 pacientes) Redução de mortalidade grupo TCR: RR = 0,83 (IC95% 0, ) Redução das hopitalizações por IC RR = 0,71 (IC95% 0,57-0,87) Pacientes com classe funcional NYHA III-IV (19 estudos, 4510 pacientes) Redução de mortalidade grupo TCR: RR = 0,78 (IC95% 0,67-0,91) Redução das hopitalizações por IC RR = 0,65 (IC95% 0,50-0,86) Taxa de sucesso do implante: 94,4% Mortalidade peri-procedimento: 0,3% Problemas com cabos: 6,2% Infecções: 1,4% Bertoldi, 2011 (11) Revisão Sistemática / Meta-análise N = 12 estudos População: pacientes com IC, FE<35% e QRS>150 (n = 8284 pacientes) Intervenções: TRC e TRC-D vs tratamento clínico e TRC-D vs CDI isolado Mortalidade geral Redução de mortalidade com TCR vs tratamento clínico (5 ECR) RR 0,76 (IC95% 0,64-0,9) Redução de mortalidade com TCR-D vs CDI isolado (6 ECR) RR 0,83 (IC95% 0,72-0,96) Análise estratificada por classe funcional: mortalidade geral TRC vs não TRC Classe funcional NYHA I-II (4 ECR, n=4054): RR = 0,8 (IC95% 0,67-0,96) Classe funcional NYHA III-IV (4 ECR, n=1678): RR = 0,7 (IC95% 0,57-0,88) Taxa de falha no implante: 8% (IC95% 6% - 11%) Taxa de mortalidade relacionada ao implante: 0,6% (IC95% 0,2% - 2,2%) Comentários: no estudo MADIT-CRT (2009) o critério de inclusão alargamento do QRS >120 ms, entretanto, 65% deles possuíam QRS>150 ms. Com exceção do estudo MUSTIC AF e, todos os demais estudos incluíram pacientes em ritmo sinusal. Estudos incluídos: MUSTIC SR (2001), MUSTIC AF (2002), MIRACLE (2002), CONTAK CD (2003), MIRACLE ICD (2003), MIRACLE ICD II (2004), COMPANION (2004), CARE HF (2005), HOBIPACE (2006), REVERSE (2008), MADIT-CRT (2009), RAFT (2010)

11 Comparação entre TRC e tratamento clínico Comparação entre TRC e CDI Revisões sistemáticas / Meta-análises ESTUDO MATERIAL E MÉTODOS DESFECHOS RESULTADOS Adabag, 2011 (12) Revisão sistemática / Meta-análise Mortalidade geral Taxa de mortalidade: TRC = 8% vs CDI = 11,5% (p=0,04) N = 5 ECR População: pacientes com IC em classe funcional I-II (n = 4317 pacientes) Intervenções: TCR vs CDI Hospitalizações por IC RR = 0,81 (IC95% 0,65-0,99) Taxa de hospitalizações por IC: TRC = 11,6% vs CDI = 18,2% (p<0,001) RR = 0,68 (IC95% 0,59-0,79) Quando avaliados somente os pacientes assintomáticos (subgrupo de classe funcional I) não houve diferença em mortalidade, mas em taxa de hospitalizações com melhora no grupo TRC: RR = 0,57 (IC95% 0,34-0,97) Lam, 2007 (13) Revisão Sistemática / Meta-análise N = 12 estudos População: pacientes com IC (n = 8307 pacientes) Intervenções: TRC-D vs tratamento clínico e TRC-D vs CDI isolado Mortalidade geral Redução significativa da mortalidade com TRC em relação ao tratamento clínico, mas sem evidência de impacto na mortalidade quando comparada a TRC ou CDI isolados TRC-D vs tratamento clínico: OR = 0,57 (IC 95% 0,4-0,8) TRC-D vs CDI: OR = 0,82 (IC 95% 0,57-1,18) TRC-D vs TRC: OR 0,85 (IC 95% 0,60-1,22) Huang, 2010 (14) Revisão Sistemática / Meta-análise N = 7 estudos População: pacientes com IC (n = 4531 pacientes) Intervenções: TRC-D vs não-trc Mortalidade geral Redução de mortalidade OR = 0,55 (IC95% 0, ) Análises de subgrupo - mortalidade: TRC-D vs TRC isolada OR = 0,48 (IC95% 0,31-0,75) TRC-D vs tratamento clínico OR = 0,64 (IC95% 0,46-0,90)

12 Estudos que avaliaram o benefício da TRC em relação ao QRS ESTUDO MATERIAL E MÉTODOS DESFECHOS RESULTADOS Sipahi, 2011 (15) Revisão sistemática / Meta-análise N = 5 ECR População: pacientes com IC e QRS alargado (n = 5813 pacientes) Intervenções: TRC Análise: comparação entre grupo de pacientes com alargamento de QRS moderado ( ms) vs alargamento QRS intenso ( 150 ms) Eventos adversos clínicos: composto de óbito e hospitalizações Efeito da TRC em pacientes com alargamento de QRS intenso ( 150 ms) RR = 0,60 (IC95% 0,53-0,67) Efeito da TRC em pacientes com alargamento de QRS moderado ( ) RR = 0,95 (IC95% 0,82-1,10) Comentários: estudos incluídos: COMPANION, CARE HF, REVERSE, MADIT-CRT, RAFT Zareba, 2011 (16) Sub-análise de ECR (MADIT CRT) N=1817 População: pacientes com IC, classe funcional I-II Intervenção: TRC-D vs TRC isolada Análise: estratificação de pacientes com BRE (n=1281) e não BRE (combina pacientes com BRD e distúrbios de condução não específicos, n=308) Desfecho primário: composto de mortalidade geral e hospitalização por IC Apenas os pacientes com BRE apresentaram redução do desfecho primário relacionado ao uso de TRC-D RR = 0,47 (IC95% 0,37-0,61) Pacientes sem BRE (BRD e outros distúrbios) não mostraram ter benefício clínico da intervenção com TRC-C RR = 1,24 (IC95% 0,85-1,81) ECR = ensaio clínico randomizado, TRC = terapia de ressincronização cardíaca; TRC- D = terapia combinada: ressincronização e cardiodesfibrilação; CDI = cardiodesfibrilador implantével; BRE = bloqueio de ramo esquerdo; BRD = bloqueio de ramo direito A meta-análise de Bradley et al (2003) (17) não foi descrita, pois os estudos incluídos foram contemplados em meta-análises mais recentes. A tabela abaixo resume os critérios de inclusão dos principais estudos. Todos os estudos incluíram pacientes em ritmo sinusal, em exceção do estudo RAFT em que incluiu 12,7% de pacientes em fibrilação atrial ou flutter.

13 Estudo N Intervenção Classe funcional NYHA FE% QRS MUSTIC SR 58 TRC vs não TRC III MIRACLE 453 TRC vs TM III-IV CONTAK CD 581 TRC-CD vs CDI II-IV MIRACLE ICD 369 TRC-CD vs CDI III-IV MIRACLE ICD II 186 TRC-CD vs CDI II COMPANION 1520 TRC-CD vs TCR vs TM III-IV CARE-HF 813 TRC vs TM III-IV * HOBIPAC 33 TRC vs TM I-IV 40 # REVERSE 610 TRC-CD vs CDI I-II MADIT-CRT 1820 TRC-CD vs CDI I-II RAFT 1798 TRC-CD vs CDI II-III * No estudo CARE-HF pacientes com QRS entre ms deveriam preencher critérios de dissincronia pelo ecocardiograma. # A duração do QRS não era critérios de inclusão, o QRS médio dos pacientes incluídos era de 174 ms. Estudos de custo-efetividade Estudo brasileiro, publicado em 2011, baseado em dados de um estudo de coorte brasileiro de pacientes com IC e em meta-análise, demonstrou que a TRC é custo efetiva em pacientes com IC considerando o cenário do sistema de saúde público brasileiro. A taxa incremental de custo-efetividade da TRC em relação à terapia medicamentosa otimizada foi de Int$ ,00 por QALYs ganho, valor considerado aceitável para sistema de saúde publico brasileiro. (29)

14 4. INTERPRETAÇÃO E RECOMENDAÇÃO 1. A Terapia de Ressincronização Cardíaca, através do implante de marcapasso biventricular, apresenta benefício em redução de mortalidade e taxa de hospitalizações em pacientes com insuficiência cardíaca, e que preencham todos os seguintes critérios: Classe funcional da NYHA III ou IV (pacientes em classe funcional IV devem estar sendo manejados a nível ambulatorial) Tratamento clínico otimizado FEVE 35% Ritmo sinusal Alargamento do QRS ( 150 ms ou entre ms com evidência de dissincronia em ecocardiograma) Ausência de co-morbidade que limite significativamente a expectativa de vida do paciente (Grau de Evidência A) 2. A Terapia de Ressincronização Cardíaca, através do implante de marcapasso biventricular, apresenta benefício em redução de mortalidade e taxa de hospitalizações em pacientes com insuficiência cardíaca em classe funcional da NYHA II, principalmente em combinação com implante de CDI, quando apresentam todos os seguintes critérios: Tratamento clínico otimizado FEVE 30% Ritmo sinusal QRS 150 ms (particularmente com padrão de boqueio de ramo esquerdo) Ausência de co-morbidade que limite significativamente a expectativa de vida do paciente (Grau de Evidência A) 3. Os benefícios clínicos da terapia de ressincronização cardíaca em pacientes com fibrilação atrial permanente não estão bem documentados pelos estudos atuais. Diretrizes clinicas atuais não recomendam seu uso como indicação classe I ou IIa. Esta é uma tecnologia de alto custo, mas que demonstrou, em estudo brasileiro, ser custo-efetiva na perspectiva do sistema único de saúde. Entretanto, não é isenta de riscos, possuindo taxa de falha e mortalidade relacionadas ao implante do dispositivo. Assim, a seleção dos pacientes deve ser rigorosa, seguindo todos os critérios estabelecidos.

15 Referências: 1. Bocchi E, Marcondes-Braga FG, Bacal F, et al. Atualização da III Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica Arq Bras Cardiol 2012 (in press). 2. Abraham WT, Hayes DL. Cardiac resynchronization therapy for heart failure. Circulation 2003; 108(21): De Teresa E, Alzueta J, Jimenez-Navarro M. Profiling risk from arrhythmic or hemodynamic death. Am J Cardiol 2000; 86 (suppl 1): K National Institute for Health and Clinical Excellence. Cardiac resynchronisation therapy for the treatment of heart failure. NICE technology appraisal guidance 120 Issue date: May 2007, Review date: July Arthur M. Feldman, Gary S. Francis, Theodore G Ganiats, et al Focused Update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: 2009 writing group to review evidence and update the 2005 guideline for the management of patients with chronic heart failure wrinting on behalf of the 2005 heart failure. Circulation 2009, 119: McMurray JJV, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal doi: /eurheartj/ehs McAlister F, Ezekowitz J, Wiebe N, et al. Systematic review: cardiac resynchronization in patients with symptomatic heart failure. Ann Inter Med. 2004; 141 (5): Freemantle N, Tharmanathan P, Calvert MJ, et al. Cardiac resynchronization for patients with heart failure due to left ventricular systolic dysfunction - a systematic review and meta-analysis. Eur J Heart Fail. 2006; 8(4): McAlister 10. Al-Majed NS, McAlister FA, Bakal JA, Ezekowitz JA. Meta-analysis: cardiac resynchronization therapy for patients with less symptomatic heart failure. Ann Intern Med. 2011;154(6): Bertoldi EG, Polanczyk CA, Cunha V, et al. Mortality reduction of cardiac resynchronization and implantable cardioverter-defibrillator therapy in heart failure: an updated meta-analysis. Does recent evidence change the standard of care? J Card Fail. 2011;17(10): Adabag S, Roukoz H, Anand IS, Moss AJ. Cardiac resynchronization therapy in patients with minimal heart failure: a systematic review and meta-analysis. J Am

16 Coll Cardiol. 2011;58(9): Lam SK, Owen A. Combined resynchronization and implantable defibrilator therapy in left ventricular dysfunction: Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2007; 335(7626): Huang Y, Wu W, Cao Y, Qu N. All cause mortality of cardiac resynchronization therapy with implantable cardioverter defibrillator: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Cardiol. 2010;145(3): Sipahi I, Carrigan TP, Rowland DY, et al. Impact of QRS duration on clinical event reduction with cardiac resynchronization therapy: meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2011;171(16): Zareba W, Klein H, Cygankiewicz I, et al. Effectiveness of Cardiac Resynchronization Therapy by QRS Morphology in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT). Circulation. 2011;123(10): Bradley DJ, Bradley EA, Baughman KL, et al. Cardiac resynchronization and death from progressive heart failure. A meta-analysis of randomized controlled trials. New England J Med 2003; 289(6): Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, et al. Effects of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N Engl J Med 2001;344(12): Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med. 2002;346(24): Higgins SL, Hummel JD, Niazi IK, et al. Cardiac resynchronization therapy for the treatment of heart failure in patients with intraventricular conduction delay and malignant ventricular tachyarrhythmias. J Am Coll Cardiol 2003; 42(8): Young JB, Abraham WT, Smith AL, et al. Combined Cardiac Resynchronization and Implantables Cardioversion Defibrillation in Advanced Chronic Heart Failure: The MIRACLE ICD Trial. JAMA. 2003;289(20): Abraham WT, Young JB, Leon AR, et al. Effects of cardiac resynchronization on disease progression in patients with left ventricular systolic dysfunction, an indication for an implatable cardioverter-defibrillator, and midly symptomatic chronic heart failure. Circulation. 2004;110(18): Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004; 350(21): Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et al. The effect of cardiac

17 resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med. 2005; 352(15): Kindermann M, Hennen B, Jung J, et al. Biventricular versus convencional right ventricular stimulation for patients with standard pacing indication and left ventricular dysfunction: the Homburg Biventricular Pacing Evaluation (HOBIPACE). J Am Coll Cardiol. 2006;47(10): Linde C, Abraham WT, Gold MR, et al. Randomized trial od cardiac resynchronization in midly symptomatic heart failure patients and in asymptomatic patients with left ventricular dysfunction and previous heart failure symptoms. J Am Coll Cardiol. 2008;52(23): Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, et al. Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events. N Engl J Med. 2009;361(14): Tang AS, Wells GA, Talajic M, et al. Cardiac-resynchronization therapy for mildtomoderate heart failure. N Engl J Med 2010;363(25): Bertoldi EG, Rohde LE, Zimerman LI, et al. Cost-effectiveness of cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure: The perspective of a middle-income country's public health system. Int J Cardiol Jun 23. [Epub ahead of print]