UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL FACULDADE DE MEDICINA PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM CARDIOLOGIA E CIÊNCIAS CARDIOVASCULARES

Transcrição

1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL FACULDADE DE MEDICINA PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM CARDIOLOGIA E CIÊNCIAS CARDIOVASCULARES DISSERTAÇÃO DE MESTRADO AVALIAÇÃO DA EFETIVIDADE E CUSTO EFETIVIDADE DA TERAPIA DE RESSINCRONIZAÇÃO CARDÍACA EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA NO BRASIL: META ANÁLISE E ANÁLISE ECONÔMICA Eduardo Gehling Bertoldi Orientadores: Prof. Dr. Luis Eduardo Paim Rohde Prof a. Dr a. Carisi Anne Polanczyk Porto Alegre, Dezembro de 2010

2 AGRADECIMENTOS Ao Programa de Pós Graduação em Cardiologia e Ciências Cardiovasculares da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, por proporcionar o meu ingresso à vida acadêmica. Ao Serviço de Cardiologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, em particular aos médicos contratados e professores dedicados à residência médica em cardiologia, pela imensa contribuição para minha formação como profissional. Ao Instituto de Avaliação de Tecnologia em Saúde, pelo estímulo à capacitação na área de análise econômica, e pelo excelente ambiente de trabalho e pesquisa. A todos os colegas que participam do grupo de discussão sobre avaliação econômica em saúde, particularmente Rodrigo Ribeiro e Steffan Stella, cujo trabalho prévio forneceu a ideia inicial e contribuiu grandemente para este projeto. A todos os coautores deste trabalho, sem os quais este trabalho não teria sido possível. Em especial, aos meus orientadores, professores Luis Eduardo Rohde e Carisi Polanczyk, exemplares em sua competência como pesquisadores, professores e cardiologistas, e uma inspiradora demonstração de que é possível atingir tudo isso com idoneidade e transparência; o apoio e a ajuda que me deram sempre que precisei definir e perseguir objetivos foi crucial para que eu chegasse até aqui. Finalmente, aos entes queridos, que fazem isso tudo valer a pena. Minha família, por ensinar pelo exemplo que a melhor maneira de buscar o sucesso é trabalhar de forma honesta e com competência, e pelo carinho e confiança sempre que eu precisei. Letícia, minha noiva, pelo amor e pela parceria; por compartilhar esforços e sonhos, e estar ao meu lado para o melhor e o pior. Pág. 2/112

3 SUMÁRIO ABREVIATURAS E SIGLAS... 4 RESUMO REVISÃO DE LITERATURA Insuficiência cardíaca definições e impacto na saúde pública Tratamento farmacológico da insuficiência cardíaca Dispositivos implantáveis no tratamento da insuficiência cardíaca Cardiodesfibriladores implantáveis Ressincronizadores cardíacos Ensaios clínicos comparando ressincronização cardíaca com tratamento clínico Ensaios clínicos comparando a combinação de ressincronização cardíaca e cardiodesfibrilador implantável com cardiodesfibrilador implantável isolado Meta análises de ressincronização cardíaca Estudos de custo efetividade da ressincronização cardíaca JUSTIFICATIVA DA PESQUISA OBJETIVOS Objetivo geral Objetivos específicos REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ARTIGO Reduced Mortality with Combined Cardiac Resynchronization and Implantable Cardioverter Defibrillator Therapy in Patients with Heart Failure: Meta analysis including the Latest Trials ARTIGO Cost effectiveness of Cardiac Resynchronization Therapy in Patients with Heart Failure in the Brazilian Public Health System... Erro! Indicador não definido. CONCLUSÕES APÊNDICE Modelo de Decisão Pág. 3/112

4 ABREVIATURAS E SIGLAS IC = insuficiência cardíaca CDI = cardiodesfibrilador implantável TRC = terapia de ressincronização cardíaca TRC D = terapia combinada, ressincronização e cardiodesfibrilação AVAQ = anos de vida ajustados para qualidade RCEI = razão de custo efetividade incremental SUS = Sistema Único de Saúde IECA = inibidor da enzima conversora da angiotensina NYHA = New York Heart Association RR = risco relativo HR = hazard ratio FE = fração de ejeção Pág. 4/112

5 RESUMO Introdução: A insuficiência cardíaca (IC) é uma das enfermidades de maior prevalência e com maior consumo de recursos de sistemas de saúde. Apesar de múltiplas opções de tratamento farmacológico com a capacidade de melhorar o prognóstico dos pacientes com IC, a doença ainda apresenta morbidade e letalidade elevadas. A terapia de ressincronização cardíaca pode oferecer melhora dos sintomas e aumentar a sobrevida de pacientes com insuficiência cardíaca. No entanto, esta é uma tecnologia de alto custo, que pode acarretar grande impacto no orçamento do sistema público de saúde brasileiro. Objetivos: Avaliar a efetividade e a custo efetividade da terapia de ressincronização cardíaca, isolada ou em combinação com cardiodesfibrilação, em pacientes com IC, na perspectiva do Sistema Único de Saúde brasileiro, em comparação com o tratamento clínico otimizado ou com cardiodesfibrilador implantável isolado. Métodos: Foi realizada revisão sistemática e meta análise dos ensaios clínicos envolvendo terapia de ressincronização cardíaca, obtendo se estimativa ponto combinada da redução de mortalidade, e da incidência de complicações relacionadas ao implante dos dispositivos. Posteriormente, foi construído modelo de Markov para a avaliação, em pacientes com IC classe funcional II a IV, do custo, efetividade e da relação de custo efetividade incremental de cada uma das terapias: tratamento clínico, cardiodesfibrilador implantável (CDI), terapia de ressincronização cardíaca (TRC) e terapia combinada (TRC D) (ressincronização e cardiodesfibrilação). O desfecho principal avaliado foram anos de vida ajustados para qualidade (AVAQ), e o horizonte Pág. 5/112

6 temporal foi de 20 anos. Análises de sensibilidade estocástica e probabilística foram realizadas para as variáveis mais importantes do modelo. Resultados: A meta análise mostrou redução significativa de mortalidade tanto na comparação de TRC com placebo (risco relativo [RR] 0,76; intervalo de confiança de 95% [IC95%] 0,64 0,9), quanto na comparação de TRC D com CDI (RR 0,7; IC95% 0,72 0,96). A razão de custo efetividade incremental (RCEI) da TRC em relação ao tratamento clínico foi de R$/AVAQ. Já a TRC D teve RCEI de R$/AVAQ em relação ao CDI e de R$/AVAQ em relação a TRC isolada. As análises de sensibilidade mostraram que o modelo é sensível ao custo dos dispositivos, à estimativa de impacto dos dispositivos na sobrevida, e à longevidade da bateria dos dispositivos. Conclusões: Em pacientes com IC, a TRC reduz a mortalidade em relação ao tratamento clínico, e a TRC D reduz a mortalidade em relação ao CDI. Para o contexto brasileiro, a RCEI de dispositivos de TRC se mostra atraente em pacientes nos quais o implante de CDI não está indicado. Em pacientes com indicação de TRC, o acréscimo de TRC D tem uma RCEI mais alta que o limiar de disposição a pagar de R$ , proposto pela Organização Mundial da Saúde, e naqueles com indicação de CDI a RCEI da TRC D é limítrofe. Esta RCEI pode ser reduzida para valores aceitáveis através de redução de custos associados ao dispositivo ou de melhora na duração da bateria dos dispositivos. Pág. 6/112

7 1. REVISÃO DE LITERATURA 1.1. Insuficiência cardíaca definições e impacto na saúde pública A Insuficiência Cardíaca (IC) é uma síndrome complexa, que resulta de qualquer anormalidade cardíaca estrutural ou funcional que prejudique a capacidade do coração de funcionar como bomba, caracterizada por sintomas como dispneia e fadiga, e sinais como retenção de fluidos. A IC é um problema de saúde de proporções crescentes, principalmente devido ao aumento da proporção de idosos nas populações. A grande morbidade e as reinternações frequentes, características da doença, fazem com que o custo por paciente ao sistema de saúde seja alto. Países desenvolvidos gastam 1 a 2% de todo o seu orçamento de saúde no atendimento a pacientes com IC. A fim de definir a magnitude do problema no Brasil, são úteis os registros mantidos pelo sistema único de saúde (SUS) (1), que atende cerca de 80% da população brasileira. As doenças cardiovasculares representam a terceira causa mais frequente de hospitalizações pelo SUS, com mais de um milhão de internações no ano de Embora a patologia se mantenha como causa mais frequente de internação por doença cardiovascular, o número de internações hospitalares por IC vem reduzindo progressivamente ao longo da última década, passando de internações em 2000 para internações em No entanto, o gasto total com internações por IC aumenta progressivamente, e passou de cerca de 204 milhões de reais em 2000 para mais de 296 milhões de reais em 2009 (1), demonstrando que o custo de cada internação aumenta progressivamente (Figura 1). Pág. 7/112

8 Figura 1. Número de Internações anuais pelo SUS por insuficiência cardíaca, e custo total destas internações. IC = insuficiência cardíaca Tratamento farmacológico da insuficiência cardíaca Diversos medicamentos se mostraram capazes de reduzir a mortalidade em pacientes com IC. A partir do final da década de 80, foi demonstrada redução da mortalidade com o uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina(2) em pacientes com IC O uso de betabloqueadores (3), antagonistas da aldosterona (4), antagonistas dos receptores da angiotensina II (5, 6), e a combinação de hidralazina e nitrato (7), também se consolidaram como parte fundamental do tratamento da IC, pelo seu papel em retardar a progressão da doença e melhorar a sobrevida. A tabela 1 mostra diversas classes de medicamentos com benefício na sobrevida de pacientes com IC e estudos que demonstraram este efeito. Pág. 8/112

9 Tabela 1. Tratamento farmacológico da insuficiência cardíaca com impacto na sobrevida. (Adaptado de Libby P et al. Braunwald s Heart Disease. 8ª ed. Saunders Elsevier; 2008) Nome do Estudo Droga testada Classe Funcional NYHA Número de Participantes Redução absoluta de mortalidade NNT Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina CONSENSUS (8) Enalapril IV ,1% 6 SOLVD Rx (9) Enalapril I III ,2% 32 Antagonistas do Receptor da Angiotensina II CHARM Alternative (5) Candesartan II IV ,1% 89 CHARM Added (6) Candesartan II IV ,0% 104 Antagonistas da Aldosterona RALES (4) Espironolactona III, IV ,0% 17 Betabloqueadores U.S. Carvedilol (10) Carvedilol II, III ,6% 15 CIBIS II (11) Bisoprolol III, IV ,4% 23 MERIT HF (12) Metoprolol LC II IV ,9% 26 COPERNICUS (13) Carvedilol IV ,8% 15 Combinação de Hidralazina e Nitrato V HeFT I (14) Isossorbida + Hidralazina A HeFT (7) Isossorbida + Hidralazina * 642 8,7% 11 III IV** % 25 NYHA = New York Heart Association; NNT = número necessário para tratar; LC = liberação controlada * Consumo máximo de oxigênio abaixo de 25ml/kg/minuto ** apenas pacientes afro americanos Pág. 9/112

10 1.3. Dispositivos implantáveis no tratamento da insuficiência cardíaca Cardiodesfibriladores implantáveis O cardiodesfibrilador implantável (CDI) é um dispositivo composto de um gerador de pulsos, que geralmente fica implantado sob o músculo peitoral, e de eletrodos implantados no endocárdio do ventrículo direito. O sistema tem a capacidade de detectar arritmias cardíacas potencialmente fatais, e de tratá las através de mecanismos antibradicardia, antitaquicardia e de desfibrilação elétrica. O uso de CDI em pacientes com IC está fundamentado na incidência elevada de arritmias ventriculares nesse grupo de pacientes, sendo esta a causa da morte de cerca da metade dos pacientes com IC e fração de ejeção baixa (15). O primeiro ensaio clínico randomizado de grande porte avaliando o uso de CDIs em pacientes com IC foi o estudo MADIT I (16), que randomizou para tratamento convencional ou CDI 196 pacientes com IC em classe funcional da New York Heart Association (NYHA) I, II e III, história prévia de infarto do miocárdio, episódio documentado de taquicardia ventricular sustentada, e taquiarritmia ventricular induzível em estudo eletrofisiológico. O estudo mostrou uma redução de mortalidade total estatisticamente significativa, com risco relativo (RR) de 0,46. Posteriormente, o estudo MADIT II (17) usou critérios de inclusão mais abrangentes: fração de ejeção abaixo de 30%, classe funcional NYHA I a III, e infarto do miocárdio prévio (sem exigir a documentação de arritmia ou a realização de estudo eletrofisiológico). Novamente, houve redução significativa da mortalidade geral, porém com RR de menor magnitude (0,69). Pág. 10/112

11 Nos pacientes com IC de etiologia não isquêmica, no estudo DEFINITE(18) observou se uma menor mortalidade no grupo que recebeu CDI (RR 0,65), porém sem atingir significância estatística. No ano de 2005, o estudo SCD HeFT (19), maior ensaio clínico já realizado neste contexto, randomizou pacientes para placebo, amiodarona ou implante de CDI, incluindo pacientes com IC isquêmica ou nãoisquêmica, com fração de ejeção igual ou menor que 35%, e classe funcional NYHA II ou III. Observou se redução estatisticamente significativa da mortalidade no grupo CDI, com RR de 0,77. Observou se benefício semelhante nos grupos com IC isquêmica e não isquêmica. Estudos realizados em pacientes com IC em outros contextos, como o período perioperatório de cirurgia de revascularização miocárdica (20) ou infarto do miocárdio recente (21, 22) não mostraram redução significativa da mortalidade com o implante de CDI. É importante destacar que, embora haja evidência de redução de mortalidade em pacientes com IC isquêmica e não isquêmica com o uso do CDI, em prevenção primária e secundária, a magnitude do efeito é maior no contexto de prevenção secundária de pacientes com IC isquêmica (como na estratégia do estudo MADIT I), onde se obteve uma redução de 64% na mortalidade, do que no contexto de prevenção primária sem distinguir a etiologia da IC (como na estratégia do SCD HeFT), onde a redução de mortalidade foi de 33%. Pág. 11/112

12 Ressincronizadores cardíacos Os dispositivos capazes de administrar terapia de ressincronização cardíaca (TRC) são compostos de um gerador de pulsos, e três eletrodos que são implantados, tipicamente por abordagem transvenosa, no endocárdio do átrio direito, ventrículo direito e ventrículo esquerdo, este último através do seio coronariano (Figura 2). Figura 2. Representação esquemática da posição dos eletrodos após implante dos dispositivos de ressincronização cardíaca (Adaptado de JAMA 2007 Vol. 297, No. 22) A TRC se baseia no achado de que um terço dos pacientes com IC tem evidência eletrocardiográfica de atraso significativo da condução intraventricular, que pode agravar a disfunção sistólica do ventrículo esquerdo pela contração ventricular assincrônica. O método consiste na estimulação das câmaras cardíacas com intervalos previamente programados, de forma a restabelecer a sincronia da contração cardíaca Pág. 12/112

13 em pacientes com IC, com o objetivo (i) de aumentar o volume sistólico, (ii) otimizar a interação atrioventricular, interventricular e intraventricular, (iii) reduzir a intensidade da regurgitação mitral e, a médio e longo prazo, (iv) promover remodelamento reverso do ventrículo esquerdo. Os dispositivos capazes de realizar TRC podem ainda ser capazes de cardioversão desfibrilação, chamados nesse caso de TRC D ou dispositivos combinados Ensaios clínicos comparando ressincronização cardíaca com tratamento clínico A partir de 2001, surgiram os primeiros ensaios clínicos avaliando os efeitos da TRC em pacientes com IC, mostrando benefício em desfechos intermediários. Os estudos MUSTIC SR (23) e estudo MUSTIC AF (24), com desenho cruzado (crossover) randomizaram respectivamente 58 e 43 pacientes com IC classe funcional III e QRS alargado (com ritmo sinusal no MUSTIC SR e fibrilação atrial (FA) crônica no MUSTIC AF) para 3 meses de TRC ativa ou inativa, e mostraram melhor tolerância ao exercício e qualidade de vida com TRC. No estudo MIRACLE (25), 453 pacientes classe III ou IV com ritmo sinusal e QRS alargado foram randomizados para TRC ativa ou inativa, com desenho paralelo, observando se redução significativa de hospitalizações e dos sintomas de IC, além de aumento da fração de ejeção no grupo que recebeu TRC. Em 2004, o estudo COMPANION (26) selecionou 1520 pacientes com IC classe funcional III ou IV, QRS acima de 120 milissegundos (ms), que foram randomizados para um de três grupos: tratamento clínico, TRC isolada, e TRC + CDI. Após 24 meses Pág. 13/112

14 de seguimento, tanto o grupo com TRC como aquele com TRC + CDI mostraram redução significativa do desfecho combinado de morte ou hospitalização por insuficiência cardíaca, em relação ao tratamento clínico. O grupo com TRC isolado teve uma redução não significativa da mortalidade geral (RR 0,76, P=0,059), enquanto no grupo com TRC+CDI esta redução foi estatisticamente significativa (RR 0,64; P=0,003). Posteriormente, o estudo CARE HF (27) randomizou 813 pacientes com IC classe III ou IV e dissincronia cardíaca (caracterizada por QRS acima de 150 ms ou combinação de QRS acima de 150 ms e critérios ecocardiográficos de dissincronia) para tratamento clínico ou TRC. Após seguimento médio de 29,4 meses, observou se redução significativa tanto do desfecho combinado de morte e hospitalização por causa cardíaca como na mortalidade por qualquer causa (RR 0,64, P < 0,002). Pág. 14/112

15 Ensaios clínicos comparando a combinação de ressincronização cardíaca e cardiodesfibrilador implantável com cardiodesfibrilador implantável isolado O estudo CONTAK CD(28) teve uma parte inicial com desenho cruzado, e, após, 6 meses de seguimento com desenho paralelo, e contou com 490 pacientes, randomizados para terapia combinada (TRC D) ou CDI, observando se melhora da tolerância ao exercício com TRC. O estudo MIRACLE ICD (29) randomizou 369 pacientes com IC classe III ou IV, QRS alargado (acima de 130ms), e risco elevado de arritmias malignas, para TRC D ou CDI, mostrando, após 6 meses, melhora na classe funcional e qualidade de vida com TRC. Posteriormente, o estudo MIRACLE ICD II(30) foi realizado, com desenho semelhante, mas incluindo apenas pacientes em classe funcional II; neste estudo, observou se melhora na classe funcional e de medidas ecocardiográficas de remodelamento cardíaco. Visando avaliar o impacto da TRC em pacientes com IC mais leve, o estudo REVERSE (31) randomizou 610 pacientes com IC classe I ou II, fração de ejeção (FE) abaixo de 40% e QRS acima de 120ms para TRC ativa ou inativa. Embora nem todos os dispositivos tivessem capacidade de cardioversão desfibrilação, 85% dos pacientes nos dois grupos receberam esta terapia. Ao final do seguimento, os pacientes recebendo TRC tiverem redução significativa do tempo até primeira hospitalização por IC e de medidas ecocardiográficas de remodelamento. Pág. 15/112

16 Em 2010, o estudo MADIT CRT(32) também incluiu pacientes com IC mais leve (classe I e II), randomizando 1820 pacientes para TRC D ou CDI. Após seguimento médio de 2,4 anos, houve redução de eventos relacionados à IC, definidos como hospitalização ou piora sintomática requerendo diuréticos endovenosos. Não houve diferença significativa na mortalidade. Mais recentemente, o estudo RAFT(33) randomizou 1798 pacientes com QRS alargado (acima de 120ms) para TRC D ou CDI. Inicialmente foram incluídos pacientes com IC classe II ou III, mas após publicação do estudo CARE HF e mudança das diretizes, apenas pacientes com IC classe II foram incluídos, e estes compuseram 80% dos pacientes analisados. Após um seguimento médio de 40 meses, observou se redução significativa do número de hospitalizações por IC (Hazard Ratio [HR] 0,68; P < 0,001) e da mortalidade (HR 0,75; P = 0,003) com a TRC. Estes benefícios se mantiveram quando foram analisados apenas os pacientes com IC classe II Meta análises de ressincronização cardíaca Em 2006, Freemantle et al (34) conduziram meta análise dos estudos de TRC publicados até então, encontrando redução significativa de mortalidade em relação ao tratamento clínico (Figura 3). Por não haver dados suficientes à época a respeito da comparação de TRC D com CDI, os autores utilizaram a técnica de meta regressão para estimar o impacto da presença do CDI no efeito da TRC sobre a mortalidade. Os resultados sugeriram um efeito semelhante ao encontrado na ausência de CDI (ou seja, benefício adicional da TRC+CDI sobre CDI). Pág. 16/112

17 Figura 3. Efeito da terapia de ressincronização cardíaca sobre mortalidade geral, comparada com tratamento clínico, na meta análise de Freemantle et al. (Adaptado de Eur J Heart Fail 2006; 8: ) IC 95% = intervalo de confiança de 95% Outra abordagem foi utilizada por Lam et al (35), que realizaram meta análise Bayesiana a fim de comparar o resultado da TRC com tratamento clínico, e da TRC D com TRC e CDI isolados. Os autores encontraram redução significativa da mortalidade com TRC em relação ao tratamento clínico, mas não houve evidência de impacto na mortalidade quando a TRC D foi comparada à TRC ou CDI isoladas (Figura 4). Pág. 17/112

18 Figura 4. Comparação da terapia combinada com TRC ou CDI isolados na meta análise realizada por Lam et al. (Adaptado de BMJ 2007; 335(7626):925). TRC = terapia de ressincronização cardíaca; CDI = cardiodesfibrilador implantável; IC 95% = intervalo de confiança de 95%; NYHA = New York Heart Association A meta análise de Rossi et al(36), com o objetivo de responder à questão da superioridade da TRC D sobre CDI, combinou os dados dos estudos que estavam então disponíveis na literatura, MIRACLE ICD e CONTAK CD, não sendo encontrada redução significativa na mortalidade para esta comparação. De forma semelhante às outras meta análises, a análise combinada mostrou redução significativa de mortalidade com TRC quando comparada ao tratamento clínico. Não há meta análises publicadas que tenham usado os dados dos ensaios clínicos REVERSE, MADIT CRT, ou RAFT. Estes estudos acrescentam um grande número Pág. 18/112

19 de pacientes submetidos à comparação de TRC D com CDI, o que permitiria uma análise combinada com resultados mais conclusivos Estudos de custo efetividade da ressincronização cardíaca Com a consolidação das informações a respeito da eficácia da TRC em reduzir sintomas e mortalidade em alguns grupos de pacientes com IC, e levando em conta o custo relativamente alto dos dispositivos, é importante buscar informações de custoefetividade, a fim de fundamentar decisões quanto à implementação deste tipo de terapia em larga escala, particularmente no contexto de sistemas públicos de saúde. Em 2005, Yao et al realizaram estudo de custo efetividade da TRC comparado com tratamento clínico, no contexto do Reino Unido (37), usando os dados dos ensaios clínicos CARE HF e COMPANION, mostrando uma relação de custo efetividade incremental (RCEI) de euros por QALY (ano de vida ajustado para qualidade) ganho. Baseados no estudo COMPANION, Feldman et al (38) encontraram uma relação de dólares americanos por QALY ganho com o uso de TRC e de dólares americanos para TRC D em relação ao tratamento padrão. Uma avaliação encomendada pelo National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) no Reino Unido (39), considerou a TRC isolada custo efetiva a partir de um limiar de disposição a pagar de libras, e a TRC D a partir de um limiar de libras/qaly. Pág. 19/112

20 Outros estudos que avaliaram as relações de custo efetividade da TRC foram realizados, considerando o contexto de países específicos, como Alemanha (40) e Espanha (41), com resultados semelhantes aos dos trabalhos já citados. Uma limitação das avaliações econômicas previamente publicadas é a indisponibilidade, na época de sua realização, de dados concretos a respeito do benefício adicional da TRC D em relação ao CDI, e também do efeito da TRC em pacientes com IC mais leve, em particular aqueles com classe funcional II. A publicação do estudo RAFT traz a possibilidade de usar dados mais confiáveis na construção de modelos para avaliação econômica da TRC. Adicionalmente, a aplicabilidade de avaliações econômicas feitas em outros países é muito limitada, já que há amplas variações nos custos do tratamento padrão da IC e dos dispositivos. Pág. 20/112

21 2. JUSTIFICATIVA DA PESQUISA Com os resultados dos estudos COMPANION (26), CARE HF (27) e de diversas meta análises (34 36), o benefício da TRC em relação ao tratamento clínico, em pacientes com IC em classe III ou IV, fica bastante consolidado, com achados consistentes de redução da mortalidade. No entanto, desde a publicação do estudo SCD HeFT (19), a maioria dos pacientes para os quais se propõe o implante de dispositivos de TRC já tem indicação de implante de CDI. Isso dá à comparação da combinação de TRC e CDI com o CDI isolado uma relevância igual ou maior do que a da comparação de TRC com tratamento clínico. Além disso, o benefício em pacientes com IC mais leve (classe funcional I e II) não foi demonstrado com a mesma consistência. Até a publicação do estudo RAFT (33), os resultados da comparação de TRC + CDI com CDI isolado eram conflitantes, e não havia evidência de melhora da sobrevida com essa estratégia. Este estudo, com grande número de participantes e tempo de seguimento longo, tem o potencial de mudar o paradigma da indicação dessas estratégias terapêuticas. Ainda assim, a combinação dos resultados de todos os estudos disponíveis, através de meta análise, pode fornecer informações mais robustas a respeito do impacto da adição de TRC em pacientes cuja indicação de CDI já foi definida, mostrando o quanto os achados são concordantes em diferentes estudos, e possibilitando buscar o impacto da estratégia em subgrupos, como pacientes com IC mais leve. Pág. 21/112

22 Finalmente, é importante levar em conta que os dispositivos de TRC em particular os TRC D têm um custo alto, e que a sua implantação em larga escala poderia ter um impacto proibitivo no orçamento do sistema público de saúde brasileiro. Uma avaliação econômica adequada e direcionada ao contexto brasileiro pode fornecer informações importantes a este respeito. Pág. 22/112

23 3. OBJETIVOS 3.1. Objetivo geral Avaliar o benefício adicional da TRC em pacientes com IC elegíveis para uso desta terapia, isoladamente ou em combinação com CDI, através de revisão sistemática e meta análise incluindo estudos recentemente publicados (REVERSE, MADIT CRT e RAFT). Estimar a relação de custo efetividade dos dispositivos de ressincronização cardíaca, comparados com tratamento clínico convencional e com desfibriladores implantáveis, em pacientes com IC, no contexto do sistema público de saúde do Brasil Objetivos específicos Realizar revisão sistemática e meta análise dos ensaios clínicos que testaram a terapia de ressincronização cardíaca, com a finalidade de obter dados atualizados do benefício da TRC combinada com CDI sobre o CDI isolado, assim como dados consolidados de incidência de complicações relacionadas ao implante e manutenção desses dispositivos, que possam ser incorporados ao modelo de custo efetividade. Estimar custos e efetividade do tratamento clínico convencional da insuficiência cardíaca, do acréscimo de CDI, TRC isolada e TRC combinada com CDI, na perspectiva do sistema único de saúde. Avaliar a relação de custo efetividade incremental de cada estratégia em relação à opção com menor custo e efetividade. Pág. 23/112

24 Estimar o grau de incerteza dos resultados, usando análises de sensibilidade estocástica e probabilística. Pág. 24/112

25 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Ministério da Saúde do Brasil. DATASUS. 2010; Available from: 2. Flather MD, Yusuf S, Kober L, Pfeffer M, Hall A, Murray G, et al. Long term ACEinhibitor therapy in patients with heart failure or left ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000;355(9215): Brophy JM, Joseph L, Rouleau JL. Beta blockers in congestive heart failure. A Bayesian meta analysis. Ann Intern Med 2001;134(7): Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999;341(10): Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function intolerant to angiotensin converting enzyme inhibitors: the CHARM Alternative trial. Lancet 2003;362(9386): McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced leftventricular systolic function taking angiotensin converting enzyme inhibitors: the CHARM Added trial. Lancet 2003;362(9386): Pág. 25/112

26 7. Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, Carson P, D'Agostino R, Jr., Ferdinand K, et al. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med 2004;351(20): CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316(23): The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992;327(10): Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996;334(21): The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomised trial. Lancet 1999;353(9146): Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT HF). Lancet 1999;353(9169): Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344(22): Pág. 26/112

27 14. Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, Franciosa JA, Harston WE, Tristani FE, et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1986;314(24): Narang R, Cleland JG, Erhardt L, Ball SG, Coats AJ, Cowley AJ, et al. Mode of death in chronic heart failure. A request and proposition for more accurate classification. Eur Heart J 1996;17(9): Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, Daubert JP, Higgins SL, Klein H, et al. Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia. Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial Investigators. N Engl J Med 1996;335(26): Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, Klein H, Wilber DJ, Cannom DS, et al. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2002;346(12): Kadish A, Dyer A, Daubert JP, Quigg R, Estes NA, Anderson KP, et al. Prophylactic defibrillator implantation in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. N Engl J Med 2004;350(21): Bardy GH, Lee KL, Mark DB, Poole JE, Packer DL, Boineau R, et al. Amiodarone or an implantable cardioverter defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 2005;352(3): Bigger JT, Jr. Prophylactic use of implanted cardiac defibrillators in patients at high risk for ventricular arrhythmias after coronary artery bypass graft surgery. Pág. 27/112

28 Coronary Artery Bypass Graft (CABG) Patch Trial Investigators. N Engl J Med 1997;337(22): Hohnloser SH, Kuck KH, Dorian P, Roberts RS, Hampton JR, Hatala R, et al. Prophylactic use of an implantable cardioverter defibrillator after acute myocardial infarction. N Engl J Med 2004;351(24): Steinbeck G, Andresen D, Seidl K, Brachmann J, Hoffmann E, Wojciechowski D, et al. Defibrillator implantation early after myocardial infarction. N Engl J Med 2009;361(15): Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, Walker S, Varma C, Linde C, et al. Effects of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N Engl J Med 2001;344(12): Leclercq C, Walker S, Linde C, Clementy J, Marshall AJ, Ritter P, et al. Comparative effects of permanent biventricular and right univentricular pacing in heart failure patients with chronic atrial fibrillation. Eur Heart J 2002;23(22): Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, Delurgio DB, Leon AR, Loh E, et al. Cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med 2002;346(24): Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, Krueger S, Kass DA, De Marco T, et al. Cardiac Resynchronization Therapy with or without an Implantable Defibrillator in Advanced Chronic Heart Failure. N Engl J Med 2004;350(21): Pág. 28/112

29 27. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, Freemantle N, Gras D, Kappenberger L, et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005;352(15): Higgins SL, Hummel JD, Niazi IK, Giudici MC, Worley SJ, Saxon LA, et al. Cardiac resynchronization therapy for the treatment of heart failure in patients with intraventricular conduction delay and malignant ventricular tachyarrhythmias. J Am Coll Cardiol 2003;42(8): Young JB, Abraham WT, Smith AL, Leon AR, Lieberman R, Wilkoff B, et al. Combined Cardiac Resynchronization and Implantable Cardioversion Defibrillation in Advanced Chronic Heart Failure: The MIRACLE ICD Trial. JAMA 2003;289(20): Abraham WT, Young JB, Leon AR, Adler S, Bank AJ, Hall SA, et al. Effects of cardiac resynchronization on disease progression in patients with left ventricular systolic dysfunction, an indication for an implantable cardioverter defibrillator, and mildly symptomatic chronic heart failure. Circulation 2004;110(18): Linde C, Abraham WT, Gold MR, St John Sutton M, Ghio S, Daubert C, et al. Randomized trial of cardiac resynchronization in mildly symptomatic heart failure patients and in asymptomatic patients with left ventricular dysfunction and previous heart failure symptoms. J Am Coll Cardiol 2008;52(23): Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, Klein H, Brown MW, Daubert JP, et al. Cardiacresynchronization therapy for the prevention of heart failure events. N Engl J Med 2009;361(14): Pág. 29/112

30 33. Tang AS, Wells GA, Talajic M, Arnold MO, Sheldon R, Connolly S, et al. Cardiacresynchronization therapy for mild to moderate heart failure. N Engl J Med 2010;363(25): Freemantle N, Tharmanathan P, Calvert MJ, Abraham WT, Ghosh J, Cleland JG. Cardiac resynchronisation for patients with heart failure due to left ventricular systolic dysfunction a systematic review and meta analysis. Eur J Heart Fail 2006;8(4): Lam SK, Owen A. Combined resynchronisation and implantable defibrillator therapy in left ventricular dysfunction: Bayesian network meta analysis of randomised controlled trials. BMJ 2007;335(7626): Rossi A, Rossi G, Piacenti M, Startari U, Panchetti L, Morales M A. The current role of cardiac resynchronization therapy in reducing mortality and hospitalization in heart failure patients: a meta analysis from clinical trials. Heart and Vessels 2008;23(4): Yao G, Freemantle N, Calvert MJ, Bryan S, Daubert JC, Cleland JG. The long term cost effectiveness of cardiac resynchronization therapy with or without an implantable cardioverter defibrillator. Eur Heart J 2007;28(1): Feldman AM, de Lissovoy G, Bristow MR, Saxon LA, De Marco T, Kass DA, et al. Cost effectiveness of cardiac resynchronization therapy in the Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure (COMPANION) trial. J Am Coll Cardiol 2005;46(12): Fox M, Mealing S, Anderson R, Dean J, Stein K, Price A, et al. The clinical effectiveness and cost effectiveness of cardiac resynchronisation (biventricular pacing) Pág. 30/112

31 for heart failure: systematic review and economic model. Health Technol Assess 2007;11(47):iii iv, ix Aidelsburger P, Grabein K, Klauss V, Wasem J. Cost effectiveness of cardiac resynchronization therapy in combination with an implantable cardioverter defibrillator (CRT D) for the treatment of chronic heart failure from a German healthcare system perspective. Clin Res Cardiol 2008;97(2): Callejo D, Guerra M, Hernandez Madrid A, Blasco JA. Economic assessment of cardiac resynchronization therapy. Rev Esp Cardiol;63(11): Pág. 31/112

32 ARTIGO 1 Meta Analysis of Mortality with Combined Cardiac Resynchronization and Implantable Cardioverter Defibrillator Therapy in Heart Failure: Does Recent Evidence Change the Standard of Care? Eduardo Gehling Bertoldi, MD 1, Vivian Cunha, MS 2, Patrícia K. Ziegelmann, ScD 3, Luís Beck da Silva, MD, ScD 4, Carisi A. Polanczyk, MD, ScD 4,5 and Luis E. Rohde, MD, ScD 5,6 1. Postgraduate student, Postgraduate Program in Cardiology and Cardiovascular Sciences, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil. 2. Medical student, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil. 3. Professor, Department of Statistics and Postgraduate Program in Medical Sciences, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil. 4. Attending physician, Cardiovascular Division of Hospital de Clínicas de Porto Alegre 5. Professor, Postgraduate Program in Cardiology and Cardiovascular Sciences, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil. 6. Attending physician, Heart Failure and Cardiac Transplantation Unit, Cardiovascular Division of Hospital de Clínicas de Porto Alegre Pág. 32/112

33 From the Cardiovascular Division of Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Postgraduate Program in Cardiology and Cardiovascular Sciences, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil. Keywords: Heart Failure, Cardiac Resynchronization Therapy, Implantable Cardioverter Defibrillator, Meta analysis. Correspondence: Luis Eduardo Paim Rohde Rohde, MD, ScD. Serviço de Cardiologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Rua Ramiro Barcelos 2350, Sala 2061, Porto Alegre, RS, Brazil E mail: lerohde@terra.com.br Funding: : National Institute of Science and Technology for Health Technology Assessment (IATS), Brazil Corporate affiliations: The authors have no affiliation to manufacturers of medical supply or equipment, and have no potential conflicts of interest to declare. Pág. 33/112

34 ABSTRACT Objectives: The present meta analysis aims to assess the impact of combined cardiac resynchronization therapy (CRT) and implantable cardioverter defibrillator (ICD) therapy on survival of heart failure (HF) patients. Background: The recent publication of the MADIT CRT and RAFT trials has more than doubled the number of patients in which a direct comparison of the combination of CRT and ICD versus ICD alone was carried out. Methods: Medline, Embase, and the Cochrane Library databases were searched, and all randomized controlled trials of CRT alone or combined with ICDs in HF due to left ventricular systolic dysfunction were included. Main outcome was all cause mortality. Summary relative risk (RR) and 95% confidence interval (CI) were calculated employing random effects models. Results: Twelve studies were included, with a total of 8,284 randomized patients. For the comparison of CRT alone versus medical therapy, pooled analysis of 5 available trials demonstrated a significant reduction in all cause mortality with CRT (RR 0.76, 95% CI: ). Pooled analysis of 6 trials that compared the combination of CRT and ICD therapy to ICD alone also showed a statistically significant reduction in allcause mortality (RR 0.83, 95% CI: ). Stratified analysis showed significant mortality reductions in all New York Heart Association class subgroups, with greater effect in classes III IV (RR 0.70; 95% CI: ). Pooled estimates of implantrelated risks were 0.6% for death and 8% for implant failure. Pág. 34/112

35 Conclusions: Combined CRT and ICD therapy reduces overall mortality of HF patients when compared to ICD alone. Pág. 35/112

36 Abbreviations: HF = heart failure CRT = cardiac resynchronization therapy ICD = implantable cardioverter defibrillator NYHA = New York Heart Association MT = medical therapy RR = relative risk CI = confidence interval Pág. 36/112

37 INTRODUCTION Heart failure (HF) is a leading cause of cardiovascular morbidity and mortality worldwide (1). Due to its increased prevalence in the elderly and the progressive aging of the population in many countries, the incidence of HF is increasing (1, 2), despite modern diagnostic and therapeutic options. In addition to pharmacologic therapies, device based treatments namely the use of implantable cardioverter defibrillators (ICDs) and biventricular cardiac pacing devices capable of delivering cardiac resynchronization therapy (CRT) are now considered an important part of HF treatment in selected patients (3). ICDs reduce sudden cardiac death (4) and CRT has a beneficial impact on HF symptoms, hospitalization and survival (5), when added to optimal medical therapy. However, whether the combination of both treatments would bring additional benefit over either treatment alone is still an object of debate. Earlier trials included patients with advanced HF [New York Heart Association (NYHA) class III IV], while later trials predominantly included patients with mild to moderate HF (NYHA class I II). When previous meta analyses were performed, few trials had directly compared the combination of CRT and ICD to either therapy alone. Previous investigators had to use strategies such as exploratory meta regression analyses (6, 7) or Bayesian network meta analysis (8) to combine the results of the available trials, most of which compared the use of either ICD or CRT to medical therapy. Since then, the publication of the MADIT CRT trial (9) and, more recently, the RAFT trial (10), comparing the combination of CRT and ICD to ICD alone, has more than doubled the number of patients subjected to this comparison. This allows us to update the combined analysis, adding greater reliability to the available information. We have Pág. 37/112

38 performed a systematic review, including the latest trials, (i) to evaluate the effect of the combination of CRT and ICD therapy on HF mortality, compared with optimal medical therapy alone and with ICD therapy alone; (ii) to explore the impact of NYHA class on the benefit of CRT therapy (alone or in combination), and (iii) to assess the pooled estimate of major implant related complications with CRT capable devices by single branch meta analysis. Pág. 38/112

39 METHODS Search strategy We searched Medline, Embase, and the Cochrane Library databases, using a highly sensitive strategy (11). We used keywords and MeSH terms such as resynchroni?ation therapy, cardiac pacemaker, artificial, Defibrillators, Implantable, ((biventricular or dual chamber or single chamber) adj1 (pacing or pacer or stimulat$)), heart failure, congestive, and several variations. The detailed search strategy can be found on Appendix 1. In addition, we reviewed the reference lists of the included studies, and consulted with experts on the subject. Study Selection To be considered for inclusion, studies had to be randomized controlled trials, either parallel or crossover, with more than 2 weeks of duration, that included patients with HF due to left ventricular systolic dysfunction, and evaluated CRT, either alone or in combination to ICD therapy, versus medical therapy or ICD therapy alone. The control group should not receive any sort of resynchronization therapy. Two investigators independently screened titles and abstracts to identify eligible studies, according to the inclusion criteria. Full text versions of pre selected studies were retrieved for detailed analysis. Disagreements in the selection processes were resolved by adjudication by a third investigator and final consensus. Pág. 39/112

40 Study Quality Assessment Assessment of methodological quality and potential to bias was performed by gathering information regarding the concealment of treatment allocation, blinding, and intention to treat analysis on each included study. Outcomes Primary outcome was all cause mortality. For crossover trials, only results from the first period were considered. Additional outcomes assessed were failure to implant resynchronization devices and major implant related complications. The authors definitions for major implant related complications were implicitly accepted. Statistical Analysis Since between study differences to the extent of compromising a fixed effect analysis were expected, independently of statistical heterogeneity tests, we used random effects models for all comparisons as our main analysis. Fixed effect models were used for sensitivity analysis in the mortality estimates. For mortality and hospitalizations, pair wise comparisons were performed separately for the combination of CRT and ICD versus ICD alone, and for CRT alone vs. medical therapy (MT). Additionally, to evaluate the impact of NYHA class on the results of CRT, we performed comparisons for CRT vs. no CRT in studies that restricted inclusion to patients in NYHA class III or IV, and in studies that restricted inclusion to patients in NYHA class I or II. Odds ratios from each study were combined, using the inverse variance method, to provide a pooled risk ratio, using the Review Manager Software package, version Pág. 40/112

41 5.0. For implant failure and major implant complications, we performed single branch meta analysis with random effects model, pooling the incidence of each outcome for patients that received CRT capable devices (with or without ICD capability), using the STATA Software package, version 11. Tests for heterogeneity were performed for all analyses, as well as quantification by the I² statistic. A p value 0.05 was considered statistically significant both for the overall effect and for the presence of heterogeneity. Funnel plots were used to investigate the possibility of publication bias. Pág. 41/112

42 RESULTS Included studies Results of the study search and selection are summarized in Figure 1. Twelve randomized controlled trials met the inclusion criteria (9, 10, 12 21), four of which had a crossover phase [MUSTIC SR(12), MUSTIC AF(14), CONTAK CD(15) and HOBIPACE(20)]. Five trials evaluated combined CRT and ICD therapy versus ICD only [CONTAK CD(15), MIRACLE ICD(16), MIRACLE ICD II(17), MADIT CRT(9) and RAFT(10)], four trials compared CRT to medical therapy alone [MUSTIC SR(12), MUSTIC AF(14), MIRACLE(13) and CARE HF(19)], one trial had a triple comparison of CRT+ICD versus CRT versus medical therapy [COMPANION (18)], and one trial compared CRT to medical therapy, but 85% of patients in both groups also had ICD therapy [REVERSE (21)]. All studies enrolled only patients with prolonged QRS interval and HF patients were predominantly of ischemic etiology. Mean age of participants ranged from 62 to 70 years. All but 2 of the studies clearly declared the use of intention to treat analysis. However, concealment of treatment allocation was unclear in most studies (Table 1). Regarding functional class, one trial included only NYHA class II patients (17), two trials included only NYHA class III patients (12, 14), two trials included NYHA class II, III and IV patients (15, 18), three trials included NYHA class III and IV patients (13, 16, 19), two trials included NYHA class I and II patients (9, 21), one trial included patients in NYHA class II and III (10), and one trial included patients in any NYHA class (20) (Table 1). Pág. 42/112

43 All Cause Mortality CRT vs. MT For the comparison of CRT alone versus medical therapy, pooled analysis of 5 available trials demonstrated a significant reduction in all cause mortality with CRT (RR 0.76, 95% CI: ) (Figure 2 a). There was no statistically significant heterogeneity between trials (P=0.71; I²=0%). Results were not altered by removal of trials with less than 10 events (14, 20) (RR 0.76, 95% CI: ]), or by fixed effect analysis (RR 0.76, 95% CI: ). All Cause Mortality CRT + ICD vs. ICD alone Pooled analysis from 5 trials that compared the combination of CRT and ICD therapy to ICD therapy alone showed a statistically significant reduction in all cause mortality (risk ratio [RR] 0.83, 95% confidence interval [CI]: ) (Figure 2 b). Again, no statistically significant heterogeneity was found (P=0.91; I²=0%). Results remained similar after excluding the trial in which 15% of patients in both groups did not receive ICD therapy (21) (RR 0.82, 95% CI: ), and after performing fixedeffect analysis (RR 0.83, 95% CI: ). Figure 3 represents the results of cumulative meta analysis, adding studies one at a time in chronological order, demonstrating that the point estimate suggested a reduction in mortality since the earlier trials. However, statistical significance is evident only after adding the results of the RAFT trial (Figure 3). All Cause Mortality Impact of NYHA class Stratified analyses showed that the lowest risk ratio for all cause mortality was found in clinical trials that restricted inclusion to patients in NYHA class III and IV. Pág. 43/112

44 However, a significant mortality reduction was also present in studies that did not make such restriction, and in those that included only patients in NYHA class I or II (Figure 4). Implant Failure and Complications CRT capable devices Implant failure rate for CRT devices was reported by all but one (20) of the included trials. Pooled analysis showed an 8% risk of implant failure (95% CI: 6% 11%). Results were similar with fixed effect analysis. The rate of any major peri implant complications was reported by 7 trials (9, 10, 16 19, 21). Pooled analysis resulted in a risk of major complication of 13.2% (95% CI: 7.3% 23.9%). Implant related mortality was reported by 5 trials (10, 14, 15, 18, 19), with a pooled estimation of absolute risk of 0.6% (95% CI: 0.2% 2.2%) (Table 2). Rate of peri implant complications related to the left ventricular lead was reported by 5 trials (9, 16 19). Pooled analysis showed a combined risk of 3% (95% CI: 1% 8.7%). The rate of all types of implant related complication showed a progressive decline from earlier to more recent studies. Restricting analysis to trials published after 2004 reduced the pooled risks of implant failure to 6.3% (95% CI: 4.3% 9.2%), any peri implant complication to 9.8% (95% CI: 6.3% 15.4%), complications related to left ventricular lead to 1.8% (95% CI: 0.7% 4.5%), and implant related mortality to 0.2% (95% CI: 0.1% 0.9%). Pág. 44/112