II Encontro de Urologia do Sudeste. Ricardo Castellani de Mattos TiSBU

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1 Toxina Botulínica na Bexiga Hiperativa II Encontro de Urologia do Sudeste Ricardo Castellani de Mattos TiSBU

2 Mecanismos de Ação. Diferenças entre as formulações. Histórico. Aspectos Técnicos Profundidade da injeção; Número de injeções; Injeção trigonal; Eficácia e Segurança Presença de HD; Doses Neurogênica; Idiopática; Duração do efeito Eventos Adversos. Recomendações.

3 Toxina Botulínica - Mecanismo de ação: Internalização por endocitose; Liberação da cadeia leve no citoplasma; Quebra das proteínas SNAP 25 do complexo SNARE; Impedimento da liberação da Ach das vesículas. Rowland, 2002.

4 Toxina Botulínica - Mecanismos de ação vesical complexos: Hipóteses etiológicas da SBH, Drake 2008: Hipótese Neurogênica atividade reflexa anormal (SNC...); Hipótese Miogênica maior predisposição às contrações espontâneas e à propagação do estímulo entre as fibras detrusoras, denervação - aumento de receptores de membrana (pode haver comportamento vesical semelhante à HD na ausência de eferência); Hipótese Integrativa (Atividade Autonômica Periférica) aumento da atividade entre os módulos através do plexo miovesical, papel das células intersticiais (camadas suburotelial e muscular).

5 Toxina Botulínica - Mecanismos de ação vesical complexos, Drake, 2008: Bloqueio eferente Ach; Interferência na liberação de outros transmissores neuronais ou não-neuronais; Interferência em mecanismos aferentes, afetando o volume da primeira contração involuntária; Interferência em mecanismos interneuronais.

6 Diferenças entre as formulações: Clostridium botulinum subtipos mais relevantes: A e B; Não há intercambialidade de doses entre as drogas; Botox onabotulinotoxina A - cadeia leve: 50 kd, cadeia pesada: 100kD, demais proteínas: 750 kd kd (total) Maior peso molecular: menor dispersão nos tecidos e sistêmica Tang-Liu, 2003, Aoki, 2006 Dysport abobotulinotoxina A - > 300 kd; Xeomin incobotulinotoxina A 150 kd, isenta de complexos protéicos.

7 Histórico Fenol subtrigonal, Ewing, 1982; Capsaicina, Fowler, 1994; Resiniferatoxina, Craft, 1993, Lazzeri, 1997; Dissinergia detrusor-esfincteriana, Dykstra, 1990, Schurch, 1996; 11 paraplegics and 13 tetraplegics Transurethral versus transperineal botulinum-a toxin injections Botulinum-A toxin has no effect on the detrusor, since it interferes much less with the parasympathetic system than the D type toxin.

8 Toxina Botulínica detrusora, Schurch, 2000; Prospectivo, não randomizado, 2 centros; 31 pacientes, TRM, cat. int., hiperreflexia e incontinência; Anticolinérgicos em altas doses; U, punções, poupando o trígono. Continência, redução/retirada do anticolinérgico, volume reflexo, capacidade cistométrica máxima, pressão máxima de micção do detrusor, volume residual pós miccional, disreflexia autonômica.

9 Toxina Botulínica detrusora, Schurch, 2000;

10 Técnica nível intramural das injeções: injeção detrusora x injeção suburotelial, Krhurt 2012; 32 spinal cord injury patients detrusor compliance was better in the intradetrusor group; Results in both groups were comparable. injeção detrusora, suburotelial e na base vesical, Kuo, 2007; total of 45 patients with idiopathic detrusor overactivity; all 3 methods had a therapeutic effect on idiopathic detrusor overactivity; injection relieved urgency sensation but did not increase bladder capacity.

11 Técnica número de injeções Neurogênica - mais comum: 20 injeções, 20 ml Idiopática mais comum: 30 injeções, 30 ml (EAU Guidelines, 2013/Mangera, 2011); Injeção trigonal resultados conflitantes Khuo, 2011 idiopathic detrusor overactivity refractory to antimuscarinics; bladder body x bladder body/trigone x bladderbase/trigone ; no significant differences in success rates; incidence of adverse events was similar among three groups; Mangera, 2011 Neurogênica - Trigonal injections may possibly improve daily incontinence and lead to better continence rates; Idiopática - greater reductions in Overactive Bladder Symptom Score lasting for a longer period of time with trigonal injections.

12 Eficácia Presença de HD à Avaliação Urodinâmica Kanagarajah, 2012; 27 women and 5 men; 19 pacientes OAB-dry, 13 pacientes OAB-wet; Refractory idiopathic OAB patients without DOA on urodynamics may benefit from intradetrusor BTX-A. Dmochowski, 2010; SBH idiopática; 76.0% (238 of 313) of patients had DO at baseline; In a subgroup analysis the efficacy of onabotulinumtoxina was similar in patients with and without DO.

13 Eficácia doses Idiopática, Dmochowski, 2010 Durable efficacy was observed for all onabotulinumtoxina dose groups of 100 U or greater; doses greater than 150 U contributed minimal additional or clinically relevant improvement in symptoms.

14 Eficácia doses Neurogênica, Cruz, pacientes, EM ou TRM; Patients received 30 intradetrusor injections of onabotulinumtoxina 200 U (n = 92), 300 U (n = 91), or placebo (n = 92), avoiding the trigone. Both doses were well tolerated with no clinically relevant differences in efficacy or duration of effect between the two doses; Efeito dose-teto : 200 U.

15 Eficácia duração do efeito Cochrane, 2011: The duration of effect of botulinum toxin type A may range from three to twelve months. The effect of botulinum toxin type B seems to be limited to less than ten weeks. Mangera, 2011: time interval between injections; the range for onabotulinumtoxina was 6 16 mo, and the range for abobotulinumtoxina was 5 12 mo. Cruz, 2011: time to patient-requested retreatment 42,1 semanas (cerca de 290 dias, 9-10 meses).

16 Segurança - eventos adversos Idiopática, Dmochowski, 2010 Dose dependent changes in post-void residual urine clean intermittent catheterization was also dose dependent significantly greater with onabotulinumtoxina than with placebo were urinary tract infection and urinary retention.

17 Segurança - eventos adversos Idiopática, Dmochowski, 2010 VRPM

18 Segurança - eventos adversos Neurogênica, Cruz, 2011

19 Segurança - eventos adversos Neurogênica, Cruz, 2011

20 Segurança - eventos adversos Chapple, 2012 (ICS Abstracts) ONABOTULINUMTOXINA SIGNIFICANTLY DECREASES URINARY INCONTINENCE AND PROVIDES TREATMENT BENEFIT IN PATIENTS WITH IDIOPATHIC OVERACTIVE BLADDER 548 patients

21 Recomendações AUA, Guidelines SBH não-neurogênica 2012 Terceira linha não aprovada pelo FDA Clinicians may offer intradetrusor onabotulinumtoxina as third-line treatment in the carefully-selected and thoroughly-counseled patient who has been refractory to first- and second-line OAB treatments. The patient must be able and willing to return for frequent post-void residual evaluation and able and willing to perform self-catheterization if necessary. Option (Evidence Strength Grade C) Eventos adversos com prejuízo da QoL.

22 Recomendações Aprovação pelo FDA Disfunção Neurogênica, agosto 2011.

23 Recomendações Aprovação pelo FDA Bexiga Hiperativa refratária a anticolinérgicos, janeiro 2013.

24 Recomendações EUA, Guidelines Disfunção Neurogênica do Trato Urinário Inferior, 2011 Botulinum toxin injection in the detrusor is the most effective minimally invasive treatment to reduce neurogenic detrusor overactivity. GR A Incontinência Urinária, 2013 Offer botulinum toxin A intravesical injections to patients with urge urinary incontinence refractory to antimuscarinic therapy. Offer onabotulinumtoxina 100 U as initial dose to minimise the risk of urinary retention and urinary tract infection.

25 Recomendações SBU, Diretrizes TRATAMENTO DE SEGUNDA LINHA DA BEXIGA HIPERATIVA Existem duas alternativas para o tratamento destes pacientes com eficácia comprovada: a neuromodulação e a aplicação da toxina botulínica diretamento no detrussor. (...) A dose empregada varia de 100 a 300 U, diluídas em 30 ml de solução salina, aplicando 1 ml da diluição em 30 pontos diferentes da musculatura detrussora, geralmente poupando-se o trígono vesical.