Resumo A síndrome da bexiga hiperativa é um distúrbio caracterizado pela presença

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1 REVISÃO Tratamento da síndrome da bexiga hiperativa idiopática refratária Treatment of idiopathic refractory overactive bladder syndrome Rafael Mendes Moroni 1 Pedro Sérgio Magnani 2 Heitor Leandro Paiva Rodrigues 3 Sue Ellen Gonçalves Barrilari 3 Francisco José Candido dos Reis 4 Luiz Gustavo Oliveira Brito 5 Palavras-chave Bexiga urinária hiperativa Incontinência urinária Toxinas botulínicas Tipo A Estimulação elétrica nervosa transcutânea Keywords Urinary bladder, Overactive Urinary incontinence Botulinum toxins, Type A Transcutaneous electric nerve stimulation Resumo A síndrome da bexiga hiperativa é um distúrbio caracterizado pela presença de urgência miccional, podendo ou não haver incontinência urinária associada. Afeta homens e mulheres em iguais proporções, mas tem maior impacto sobre a população feminina, já que a incidência de incontinência é maior. O tratamento de primeira linha consiste em medidas comportamentais, treinamento vesical e fisioterapia, podendo-se associar tratamento farmacológico em casos persistentes. As drogas mais frequentemente utilizadas são os anticolinérgicos, medicações eficazes, porém associadas a efeitos adversos incômodos que frequentemente limitam a aderência. Uma proporção considerável de mulheres não obtém êxito com a combinação de medidas conservadoras e medicações anticolinérgicas, seja por eficácia limitada, seja por efeitos colaterais intoleráveis. Para essa população, modalidades de tratamento de segunda e terceira linha podem trazer alívio sintomático e melhora da qualidade de vida. Além disso, foi recentemente aprovada uma nova classe de drogas para o tratamento da bexiga hiperativa, os agonistas de receptores β3-adrenérgicos, que prometem eficácia equivalente aos anticolinérgicos sem os efeitos adversos que os limitam. Esta revisão narrativa da literatura tem o objetivo de sintetizar as novas evidências acerca do tratamento de mulheres com bexiga hiperativa idiopática refratária às medidas de primeira linha. Abstract Overactive bladder syndrome is a condition characterized by urgency, with or without urinary incontinence. It affects men and women equally, but has a greater impact on the female population, given the higher prevalence of urgency-incontinence. First line treatment consists on lifestyle interventions, bladder drills and physical therapy. Pharmacological treatment may be associated in persistent cases. The most commonly used medications are anticholinergics, which are efficacious, but limited by a variety of bothersome adverse effects that impair treatment compliance. A significant proportion of women don t experience a successful outcome with the combination of conservative measures and treatment with anticholinergics, owing both to limited efficacy and to intolerable adverse effects that lead to treatment discontinuation. For this population, second and third line therapies may provide symptomatic relief, with great improvement in health related quality of life. Also, a new class of drugs, the β3-adrenergic receptor agonists, has recently been approved for the treatment of overactive bladder, and may provide similar efficacy to currently used anticholinergic drugs without the associated adverse effects. The objective of this narrative review is to synthetize the recently published evidence regarding the treatment of women with refractory idiopathic overactive bladder. Trabalho realizado no Setor de Uroginecologia, Cirurgia Ginecológica e Reconstrutiva Pélvica do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) Ribeirão Preto (SP), Brasil. 1 Médico mestrando do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMRP-USP Ribeirão Preto (SP), Brasil. 2 Médico assistente e mestrando do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMRP-USP Ribeirão Preto (SP), Brasil. 3 Médicos assistentes do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMRP-USP Ribeirão Preto (SP), Brasil. 4 Professor associado do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMRP-USP Ribeirão Preto (SP), Brasil. 5 Médico assistente e professor do Programa de Pós-Graduação do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMRP-USP; professor adjunto de Medicina da Universidade de Ribeirão Preto (UNAERP) Ribeirão Preto (SP), Brasil. Endereço para correspondência: Rafael Mendes Moroni Avenida Bandeirantes, 3900, 8 o andar CEP: Ribeirão Preto (SP), Brasil rafaelmmoroni@gmail.com Conflito de interesses: não há.

2 Moroni RM, Magnani PS, Rodrigues HLP, Barrilari SEG, Reis FJCD, Brito LGO Introdução A síndrome da bexiga hiperativa (SBH) é uma entidade clínica definida pela presença de urgência miccional, com ou sem urge-incontinência, frequentemente acompanhada de micções mais frequentes e noctúria, na ausência de infecção ou de qualquer outra patologia detectável 1 (D). Determina um impacto significativo sobre a qualidade de vida, associando-se a infecções urinárias de repetição, depressão, disfunção sexual e distúrbios do sono 2 (C). Estima-se sua prevalência em 16% da população, de acordo com dados epidemiológicos norte-americanos, sendo semelhante a proporção de homens e mulheres afetados. A prevalência de incontinência associada à urgência, porém, é maior entre as mulheres (51,3 versus 29,3%) 2 (A). Sendo uma entidade de diagnóstico clínico, o manejo da SBH dispensa, inicialmente, exames complementares invasivos, como estudo urodinâmico ou cistoscopia, devendo-se apenas descartar a presença de infecção e avaliar o impacto dos sintomas por meio de diário miccional e questionários validados de qualidade de vida 3 (D). O tratamento inicial envolve aconselhamento, mudanças comportamentais, micções programadas, controle da ingesta hídrica e fisioterapia, com treinamento dos músculos do assoalho pélvico. Na ausência de resposta a essas medidas, o tratamento mais frequentemente empregado envolve o uso de agentes anticolinérgicos (antimuscarínicos) via oral 3 (D). Tais agentes, apesar de terem eficácia demonstrada em ensaios clínicos, estão relacionados a uma série de efeitos colaterais incômodos, raramente graves, que prejudicam a aderência ao tratamento. Além disso, uma proporção considerável de pacientes refere abandonar o uso da medicação por não obter o efeito esperado sobre os sintomas 4 (A). Diante de resultados insatisfatórios dos agentes mais frequentemente utilizados, tem-se buscado novos alvos terapêuticos e novas modalidades de tratamento. Uma abrangente revisão do manejo da SBH foi publicada em Femina em 2009, por Peter et al. 5 (B) Desde então, um representante de uma nova classe de drogas via oral agonistas dos receptores β3-adrenérgicos foi aprovado para tratamento da SBH, novas evidências acerca do uso da toxina botulínica tipo A na SBH idiopática foram publicadas, novas técnicas de neuromodulação estão sendo descritas e novos agentes com potencial eficácia terapêutica sobre a SBH são objetos de estudo. O objetivo desta revisão foi resumir as novas evidências sobre o tratamento de pacientes com bexiga hiperativa idiopática (não neurogênica) refratária a agentes anticolinérgicos. Metodologia Foi realizada uma busca no indexador PubMed, utilizando-se os termos overactive AND bladder AND treatment, e no EMBASE, utilizando-se os termos overactive AND ( bladder /exp OR bladder) AND treatment, ambos na mesma data, 20 de maio de No banco de dados EMBASE, foram recuperados resultados publicados em periódicos e resumos publicados em anais de congresso. Houve resultados na busca pelo EMBASE e na busca pelo PubMed. Foram considerados trabalhos publicados a partir de 2009, restando no PubMed e no EMBASE. Foram selecionados ensaios clínicos controlados e randomizados, ensaios prospectivos não randomizados de boa qualidade e revisões sistematizadas/metanálises acerca de modalidades de tratamento da bexiga hiperativa idiopática refratária à terapêutica de primeira linha. Foram excluídos artigos de revisão narrativa/não sistemática. Os trabalhos selecionados tiveram suas listas de referências revisadas em busca de eventuais publicações de interesse não identificadas na busca pelo banco de dados. Resultados Foram localizados dez ensaios clínicos controlados e randomizados, três revisões sistemáticas e outros dez ensaios clínicos não randomizados de boa qualidade. O texto integral de tais publicações foi obtido e analisado, e os resultados discutidos pelos autores. Discussão Medicações orais Anticolinérgicos Os anticolinérgicos orais representam a classe de drogas mais utilizada para o tratamento farmacológico da SBH, com o objetivo de se bloquear o estímulo dos receptores muscarínicos. Cinco subtipos de receptores muscarínicos foram descritos no homem, denominados M1 a M5. Desses, os subtipos M2 e M3 são encontrados no detrusor, e o estímulo deles pelo neurotransmissor acetilcolina, especialmente do subtipo M3, determina a contratilidade detrusora, enquanto seu bloqueio provoca relaxamento do detrusor. Por serem esses receptores ubíquos entre os diversos órgãos e sistemas, seu bloqueio leva também a uma série de efeitos indesejáveis, como inibição da secreção salivar, provocando sensação de boca seca; hipomotilidade intestinal, levando à constipação; bloqueio do músculo ciliar do cristalino, provocando visão borrada para curtas distâncias, entre outros. O uso de agentes progressivamente mais seletivos para os subtipos 148 FEMINA Maio/Junho 2013 vol 41 nº 3

3 Tratamento da síndrome da bexiga hiperativa idiopática refratária encontrados no detrusor, especialmente M3, foi individualizado com a premissa de se manter a eficácia terapêutica e minimizar efeitos colaterais. Uma metanálise publicada em 2008 avaliando eficácia e tolerabilidade de sete anticolinérgicos oxibutinina, tolterodina, darifenacina, solifenacina, fesoterodina, tróspio e propriverina, os últimos três não disponíveis no Brasil demonstrou eficácia consistentemente superior de todos os agentes ao placebo, porém com diferenças pouco significativas entre eles no alívio sintomático 6 (A). Apontou-se eficácia levemente superior da solifenacina 10 mg/d sobre a solifenacina 5 mg/d e sobre a tolterodina 4 mg/d. A fesoterodina 8 mg/d, um novo anticolinérgico, também foi superior à tolterodina 4 mg/d. Em relação à tolerabilidade, a tolterodina 4 mg/d demonstrou superioridade aos outros agentes, com menores taxas de abandono, inclusive, que o placebo, enquanto a oxibutinina, com a menor seletividade dentre as drogas estudadas, se associou à menor taxa de aderência. A conclusão desse estudo é que parece ter-se chegado a um limite para a terapêutica com anticolinérgicos, com efeitos colaterais que são proporcionais à dose utilizada. A titulação da dose, facilitada pelos agentes mais novos, permite a busca de um equilíbrio entre eficácia e efeitos adversos 6 (A). Ainda assim, anticolinérgicos mais seletivos, com maior comodidade posológica e menos efeitos indesejáveis, continuam a apresentar baixas taxas de aderência a longo prazo 4 (A). Agonistas 3-Adrenérgicos O músculo detrusor é rico em receptores β-adrenérgicos dos subtipos β2 e β3. Estudos in vivo e in vitro demonstraram que o estímulo desses receptores por agonistas adrenérgicos induz ao relaxamento da musculatura detrusora, e postula-se que tais receptores seriam ativados durante a fase de enchimento, contribuindo para uma adequada complacência vesical, e inibidos durante a fase de esvaziamento 7 (C). Por modularem a contratilidade detrusora, os receptores β-adrenérgicos, em particular o receptor β3, passou a ser estudado como potencial alvo terapêutico para controle de sintomas relacionados à hiperatividade detrusora, como urgência miccional e incontinência de urgência. Um novo fármaco, denominado mirabegron, apresenta atividade agonista sobre os receptores β3, provocando relaxamento do detrusor sem exercer influência sobre os receptores muscarínicos, minimizando, dessa forma, a ocorrência dos efeitos adversos indesejáveis comumente atribuíveis aos anticolinérgicos. Sua eficácia foi estudada em dois ensaios clínicos, ambos com duração de 12 semanas, por Nitti et al. 7 (A) e Khullar et al. 8 (A). Os estudos foram bastante semelhantes, sendo que Khullar avaliou quatro grupos, usando mirabegron 50 mg, mirabegron 100 mg, tolterodina 4 mg e placebo, demonstrando superioridade do mirabegron ao placebo em ambas as doses, com redução significativa no número de episódios de incontinência e número de micções/24h. A comparação com a tolterodina 4 mg/d limitou-se à tolerabilidade, e não à eficácia, com o mirabegron, demonstrando taxas significativamente menores de boca seca e constipação que a tolterodina, comparáveis às do placebo. Outros eventos adversos, como hipertensão, nasofaringite e cefaleia, foram semelhantes entre os grupos 8 (A). Nitti não incluiu um grupo comparativo com tolterodina, apenas um com placebo, e teve outros dois grupos com mirabegron 50 e 100 mg. Tal estudo apresentou achados essencialmente iguais aos de Khullar, com o mirabegron determinando reduções significativas no número de episódios de incontinência e número de micções diárias. Em relação à tolerabilidade, também se demonstrou uma prevalência de boca seca entre os usuários de mirabegron semelhante àquela dos usuários de placebo; eventos adversos cardiovasculares e hipertensão ocorreram de forma semelhante entre usuários do fármaco e de placebo 7 (C). A segurança do uso em longo prazo do mirabegron foi ainda avaliada por um ensaio clínico com duração de 12 meses, que tinha como desfecho primário a segurança do tratamento e comparou mirabegron 50 mg, 100 mg e tolterodina 4 mg, sem um Grupo Placebo. Mesmo apos 12 meses, a prevalência de boca seca foi significativamente reduzida no Grupo Mirabegron, em comparação à tolterodina, enquanto hipertensão, arritmias e taquicardia ocorreram de forma comparável em todos os grupos 9 (A). Os resultados são resumidos na Tabela 1. Esses estudos demonstram eficácia do mirabegron como alternativa terapêutica via oral em pacientes que não toleraram ou não apresentaram resposta satisfatória aos anticolinérgicos. A incidência de efeitos indesejáveis, prejudiciais à aderência, foi comprovadamente menor, e a eficácia foi superior à do placebo. Não se realizaram análises comparando a eficácia do agonista β3 à dos anticolinérgicos. Por apresentar um mecanismo de ação distinto dos anticolinérgicos, a possibilidade de tratamento combinado com as duas classes de drogas também já foi contemplada, e um ensaio avaliando a eficácia e segurança do uso combinado de solifenacina e mirabegron, com duração de 12 semanas, demonstrou eficácia superior da combinação em relação à solifenacina 5 mg/d isolada ao se avaliar o volume urinado por micção. Dados relativos à tolerabilidade e segurança, porém, ainda não foram apresentados 10 (A). O mirabegron ainda não está disponível no Brasil, mas foi aprovado pelo FDA para tratamento da SBH nos Estados Unidos em Medicações intravesicais Toxina Botulínica Tipo-A Há sete sorotipos de toxina botulínica (BoNT), denominados BoNTs Tipo A a Tipo G, sendo a BoNT-A a mais utilizada. A BoNT causa bloqueio neuromuscular ao inibir a fusão das FEMINA Maio/Junho 2013 vol 41 nº 3 149

4 Moroni RM, Magnani PS, Rodrigues HLP, Barrilari SEG, Reis FJCD, Brito LGO Tabela 1 - Resultados do tratamento da síndrome da bexiga hiperativa idiopática com mirabegron após 12 semanas Nitti et al. 7 Khullar et al. 8 Placebo Mirabegron 50 mg Mirabegron 100 mg Placebo Mirabegron 50 mg Mirabegron 100 mg Tolterodina 4 mg Incontinência/24h (nº episódios)* -1,13-1,47-1,63-1,17-1,57-1,46-1,27 Micções/24h (nº episódios)* -1,05-1,66-1,75-1,34-1,93-1,77-1,59 Urgência/24h (nº episódios)* -0,82-1,57-1,76-1,65-2,25-1,96-2,07 Noctúria (nº episódios)* -0,38-0,57-0,57 nd nd nd nd Hipertensão (%) 6,6 6,1 4,9 7,7 5,9 5,4 8,1 Cefaleia (%) 2 3,2 3 2,8 3,7 1,8 3,6 Boca seca (%) 1,5 0,5 2,1 2,6 2,8 2,8 10,1 Constipação (%) <2 # <2 # <2 # 1,4 1,6 1,6 2,0 *p<0,05; nd: informação não disponível; # valor exato não disponível. vesículas contendo acetilcolina à membrana plasmática do neurônio pré-sináptico da placa motora, impedindo a liberação do neurotransmissor. Tal bloqueio não é definitivo, pois não ocorre morte celular, e a toxina é degradada após um período variável de tempo. Apresenta múltiplas aplicações em medicina, e seu uso em disfunções do trato urinário foi inicialmente descrito para tratamento da dissinergia detrusor-esfíncter. Desde então, vem sendo utilizada no tratamento de uma série de disfunções miccionais, como síndrome da bexiga dolorosa, bexiga hiperativa neurogênica e idiopática e obstrução de colo vesical, ainda que sem aprovação formal para uso na maioria dessas indicações (uso off-label). Desde 2011, a BoNT encontra-se aprovada pelo FDA 11, agência reguladora norte-americana, para uso em casos de bexiga hiperativa neurogênica, em que o quadro tem relação com uma variedade de lesões neurológicas, como trauma medular e tumores de sistema nervoso central. Em janeiro de 2013, essa aprovação foi estendida para casos de bexiga hiperativa idiopática refratária ao tratamento farmacológico de primeira linha com anticolinérgicos. Três grandes ensaios clínicos demonstraram o benefício da BoNT na SBH idiopática refratária após análise de mais de pacientes (A). Nitti et al. 7 e Chapple et al. 13 (A) compararam BoNT-A com placebo, enquanto Visco et al. compararam com solifenacina ou tróspio, dois anticolinérgicos orais. Demonstrou-se eficácia superior das injeções intravesicais em relação ao placebo na redução do número de episódios de micção, de urgência e de urge-incontinência diários, nos dois primeiros estudos. Além disso, indicadores de qualidade de vida também demonstraram a superioridade da BoNT-A. Em comparação aos anticolinérgicos orais, no estudo de Visco et al. 14 (A), a redução no número de episódios de incontinência foi equivalente entre BoNT-A e anticolinérgicos, assim como o impacto sobre a qualidade de vida, porém a proporção de pacientes que obtiveram controle completo da incontinência foi maior no grupo que recebeu a toxina. Tais benefícios, porém, surgiram à custa de maior risco de retenção urinária e de volumes elevados de resíduo pós-miccional com o uso da BoNT-A, algumas vezes com necessidade de autocateterismo intermitente. Tais complicações, porém, foram limitadas ao primeiro mês após o tratamento na maioria das pacientes. A taxa de infecção do trato urinário (ITU) após as injeções também se mostrou elevada, com proporções de 15 a 20% das pacientes apresentando ITU. A dose de BoNT-A utilizada é determinante da eficácia e do risco de retenção miccional 11. A dose de 100 UI foi utilizada pelos três ensaios citados e demonstrou uma boa relação entre eficácia terapêutica e risco de disfunção miccional, diferentemente dos casos de bexiga hiperativa neurogênica, em que doses de 200 a 300 UI são mais frequentemente utilizadas A Tabela 2 resume os principais achados desses três ensaios. A BoNT-A é manufaturada por diferentes laboratórios e é encontrada no mercado sob diversos nomes comerciais. Apesar de serem todos o mesmo subtipo de toxina botulínica, esses produtos diferem substancialmente uns dos outros, não devendo ser utilizados de forma intercambiável. Tais diferenças se devem à variedade de cepas bacterianas utilizadas e ao método de fabricação, e se traduzem em distintas potências relativas por Unidade Internacional do fármaco, levando a taxas de eficácia e efeitos colaterais diferenciados para cada um dos produtos. Com o objetivo de não serem tratadas como um mesmo produto, essas diferentes apresentações comercias da BoNT-A recebem nomes farmacológicos distintos. Os dois mais estudados para aplicação em doenças do trato urinário são a onabotulinumtoxina-a (Botox, Allergan Inc., Irvine, CA, EUA) e a abobotulinumtoxina-a (Dysport, Ipsen, Dijon, França). Dessas duas, apenas a onabotulinumtoxina-a (BoNT-ONA) é aprovada pelo FDA para tratamento da bexiga hiperativa idiopática ou neurogênica, sendo o uso da abobotulinumtoxina- -A (BoNT-ABO) para essa indicação considerado off-label. Existe uma significativa diferença na potência relativa entre os dois produtos, e, apesar de não se conhecer exatamente a equivalência entre as dosagens, sugere-se um valor de cerca de 150 FEMINA Maio/Junho 2013 vol 41 nº 3

5 Tratamento da síndrome da bexiga hiperativa idiopática refratária Tabela 2 - Resultados obtidos em três ensaios clínicos avaliando a resposta ao tratamento da bexiga hiperativa idiopática com toxina botulínica tipo A Nitti et al. 7 (A) # Chapple et al. (A) # Visco et al. (A) ## Placebo BoNT-ONA Placebo BoNT-ONA Anticolinérgico BoNT-ONA Micções/24h (nº episódios) -0,91-2,15* -0,83-2,56* nd nd Urgência miccional/24h (nº episódios) -1,21-2,93* -1,24-3,67* nd nd Urge-incontinência/24h (nº episódios) -0,87-2,65* -1,03-2,95* -3,4-3,3 Noctúria (nº episódios) -0,24-0,45* -0,25-0,54* nd nd Resolução completa da urge-incontinência (% participantes) nd nd nd nd 13 27* Retenção urinária (% participantes) 0,4 5,4* 0,4 5,8* 8 15* ITU (% participantes) 5,9 15,5* 5,2 20,4* 13 33* BoNT-ONA: onabotulinumtoxina-a; nd: informação não disponível na publicação; # após 12 semanas de seguimento; ## após 16 semanas de seguimento; *p<0,05 2,5 a 3 UI de BoNT-ABO para 1 UI de BoNT-ONA. Ravindra et al. compararam os resultados obtidos no tratamento da SBH idiopática com ambas as apresentações de BoNT-A, em uma análise retrospectiva de cerca de 3 anos 15 (C). Os autores não demonstraram diferença na eficácia entre as duas drogas, com melhoras comparáveis no número de micções diárias e número de episódios de incontinência. As pacientes tratadas com BoNT-ABO, porém, apresentaram um risco maior de necessitarem de autocateterismo intermitente em relação às tratadas com BoNT-ONA (23 versus 42%) 15 (C). Além da dose de BoNT-A e da apresentação comercial escolhida, outros fatores podem influenciar na resposta ao tratamento. Infelizmente, os ensaios clínicos que avaliaram a resposta da SBH idiopática ao tratamento com BoNT-A não estudaram o papel de características clínicas e urodinâmicas como preditores de resposta terapêutica e do risco de retenção miccional após o tratamento. Outro estudo, de Liao e Kuo 16, avaliou a resposta a 100 UI de BoNT-ONA de acordo com faixa etária e determinou que não houve diferença na eficácia e no risco de retenção entre indivíduos com menos ou com mais de 65 anos sem comorbidades, mas que entre aqueles com mais de 65 anos e com características que indiquem fragilidade, como perda de peso, exaustão e dificuldade para deambular, o risco de retenção foi maior, e a eficácia em longo- -prazo foi inferior, ainda que a eficácia em curto prazo tenha sido equivalente 16 (B). Os resultados do uso em longo prazo da BoNT-A para o tratamento da SBH idiopática ainda são pouco conhecidos. Nitti et al. estenderam o protocolo de seu estudo com BoNT-ONA para uma parcela das pacientes, oferecendo novas aplicações quando os sintomas começassem a se tornar incômodos novamente. Os resultados foram apresentados em congresso (dados não publicados) e mostram até 5 novas aplicações, realizadas com intervalo médio de 24 a 25 semanas. Mesmo com uso prolongado, a eficácia no controle dos sintomas se manteve após as novas aplicações, e a proporção de pacientes necessitando de autocateterismo não se elevou, mantendo-se ao redor de 5% 17 (B). Neuromodulação O uso terapêutico de correntes elétricas com o objetivo de se induzir à inibição do músculo detrusor e melhora dos sintomas associados à bexiga hiperativa é um conceito antigo e compreende múltiplas modalidades de tratamento. Inicialmente, modalidades envolvendo estímulo elétrico da musculatura do assoalho pélvico por meio de eletrodos vaginais e anais, conhecidas como eletroestimulação funcional, eram as mais utilizadas e apresentavam bons resultados, como os demonstrados em um ensaio clínico de Brubaker et al. 18, envolvendo 121 mulheres, em que se demonstrou melhora completa dos episódios de hiperatividade detrusora no estudo urodinâmico em 49% das pacientes após tratamento com eletroestimulação funcional, diferentemente de um Grupo Controle sem tratamento ativo, em que não houve melhora objetiva 18 (A). Desde o final da década de 1990, a literatura acerca de eletroestimulação funcional é escassa, limitada a pequenas séries de casos, sendo a atenção voltada para novas formas de neuromodulação. No início da década de 1990, os primeiros experimentos com estímulos elétricos das raízes sacrais, mais especificamente de S3, foram realizados, e em 1997 um dispositivo cirurgicamente implantável para estímulo de raízes sacrais (InterStim, Medtronic, EUA) foi aprovado pelo FDA para tratamento de urgência, urge-incontinência urinária e retenção urinária não obstrutiva. O mecanismo por meio do qual a eletroestimulação sacral induz a uma melhora em quadros de hiperatividade detrusora e de disfunção miccional não é completamente conhecido. Diferentemente das medicações anticolinérgicas habitualmente utilizadas, que agem inibindo o ramo eferente do reflexo miccional com a intenção de induzir um bloqueio da contratilidade detrusora, a eletroestimulação das raízes sacrais age no ramo aferente, em múltiplos sítios. Propõe-se que o efeito global é de uma FEMINA Maio/Junho 2013 vol 41 nº 3 151

6 Moroni RM, Magnani PS, Rodrigues HLP, Barrilari SEG, Reis FJCD, Brito LGO restauração do equilíbrio do reflexo miccional, tanto em casos em que o reflexo de guarda encontra-se hipofuncionante, com episódios de perda urinária, quanto em situações em que o reflexo de guarda é hiperfuncionante, e o quadro clínico é de retenção urinária. Por agir no ramo aferente, tal tratamento tem o potencial de melhorar queixas sensoriais refratárias ao tratamento com anticolinérgicos, como urgência miccional sem incontinência, que podem não ter seu mecanismo fisiopatológico associado à contratilidade detrusora. Uma revisão sistemática avaliando toda a literatura publicada acerca de neuromodulação sacral identificou 11 estudos 10 séries de casos e um ensaio randomizado e evidenciou melhora consistente em múltiplos parâmetros clínicos, por exemplo, no número de episódios de urge-incontinência e número de absorventes utilizados diariamente 19 (A). Em dois estudos, cerca de 50% das pacientes tornaram-se totalmente continentes após o tratamento, e seguimentos de até cinco anos demonstraram melhora persistente em cerca de 60% dos casos. Efeitos adversos relacionados ao tratamento são bastante variados nas diferentes séries de casos, sendo infecção, dor e perda de eficácia os mais comumente referidos. Taxas de revisão cirúrgica variaram de 3 a 16%, relacionadas a dor local e complicações com ferida operatória; houve necessidade de remoção do dispositivo em 0 a 11% dos casos nas diferentes séries, sendo complicações infecciosas as principais indicações para remoção 19. O uso do dispositivo InterStim para estímulo do nervo pudendo, em vez da raiz sacral S3, é uma técnica considerada experimental, mas que vem ganhando atenção diante da eficácia demonstrada, algumas vezes superior à do estímulo de raízes sacrais. Peters et al. apresentaram dados de 84 pacientes que tiveram um eletrodo implantado no nervo pudendo, na maioria dos casos em razão de falha terapêutica da neuromodulação sacral 20 (C). As pacientes apresentavam múltiplas indicações para neuromodulação síndrome da bexiga dolorosa, dor pélvica, retenção urinária e bexiga hiperativa sendo 26 pacientes portadoras de quadros de urgência e urge-incontinência. Houve diferença significativa no número de micções diárias, no volume urinado a cada micção, na gravidade da urgência e da incontinência e no número de episódios de incontinência. Como as pacientes estudadas eram refratárias ao tratamento com neuromodulação sacral, e ainda assim apresentaram melhora com a neuromodulação do nervo pudendo, o procedimento demonstrou ser uma alternativa viável para tais casos. O uso do InterStim para essa finalidade, porém, é experimental, e dispositivos específicos para eletroestimulação do nervo pudendo ainda não estão disponíveis. Outra forma de neuromodulação disponível para o tratamento de distúrbios do trato urinário inferior é a eletroestimulação do nervo tibial posterior (PTNS). Os primeiros experimentos com tal técnica datam da década de 1980, no final da qual um dispositivo denominado SANS (Stoller Afferent Nerve Stimulator UroSurge EUA) foi introduzido no mercado, consistindo em um gerador de pulsos conectado a uma agulha, que deveria ser introduzida 5 cm acima do maléolo medial, no trajeto do nervo tibial posterior, com o objetivo de tratar queixas de urgência miccional e urge-incontinência. Esse tratamento, porém, só foi aprovado pelo FDA em 1999, e passou a despertar maior interesse na literatura após o ano O nervo tibial posterior é um nervo misto, sensorial e motor, e contém fibras provenientes das raízes L4 S3. O estímulo elétrico aplicado sobre o nervo visa modular a integração de estímulos aferentes direcionados às raízes sacrais, que são as responsáveis pela inervação vesical e do assoalho pélvico. O princípio do tratamento é bastante semelhante à neuromodulação sacral, porém aplicado de forma periférica, e seu mecanismo de ação também é incompletamente elucidado. Ambos os tratamentos modulam o reflexo miccional em diferentes pontos do sistema nervoso central, mas é provável que essa modulação se dê de formas distintas entre as duas modalidades, já que o estímulo de raízes sacrais só é eficaz quando realizado de forma crônica e contínua, enquanto o PTNS mantém sua eficácia mesmo com sessões intermitentes. O PTNS é aplicado utilizando-se uma agulha, posicionada 5 cm acima do maléolo medial, posteriormente à tíbia, e um eletrodo neutro adesivo, posicionado no maléolo. O tratamento geralmente consiste em sessões semanais, com duração de 30 minutos, e a maioria dos protocolos estudados mantém tais sessões por 12 semanas, após as quais o intervalo é progressivamente aumentado. Inúmeros estudos avaliando eficácia subjetiva e objetiva, efeitos adversos e durabilidade do PTNS foram publicados. O estudo OrBIT avaliou o uso do PTNS em comparação à tolterodina 4 mg de liberação prolongada durante 12 semanas, demonstrando melhora significativa e equivalente entre os dois tratamentos para parâmetros objetivos, como número de micções diárias, de episódios de incontinência e de noctúria. A avaliação subjetiva, porém, demonstrou que 79% das mulheres do Grupo PTNS consideravam-se curadas ou melhoradas, contra 60% do Grupo Tolterodina 22 (A). Uma parcela das pacientes do Grupo PTNS foi seguida durante 12 meses, e houve manutenção da melhora subjetiva e objetiva observada nas primeiras 12 semanas, com intervalos médios de 24 dias entre as aplicações ao final de um ano de seguimento 23 (B). Outro ensaio clínico semelhante, denominado SUmiT, avaliou PTNS versus estímulo-placebo (com um dispositivo não funcionante) por 12 semanas e demonstrou que 54% das mulheres do Grupo PTNS referiram melhora sintomática, avaliada por questionários de qualidade de vida, contra 152 FEMINA Maio/Junho 2013 vol 41 nº 3

7 Tratamento da síndrome da bexiga hiperativa idiopática refratária 20% do Grupo Placebo. Parâmetros do diário miccional também melhoraram de forma significativa no Grupo PTNS, mas não no Grupo Placebo 24 (A). Da mesma forma que no estudo OrBIT, algumas pacientes do Grupo PTNS do estudo SumIT também foram seguidas por períodos mais longos. A última publicação referente a essa coorte, após três anos de tratamento com PTNS, demonstra manutenção da melhora subjetiva e objetiva em 77% das pacientes, com necessidade de cerca de uma aplicação mensal 24 (A). Efeitos adversos relacionados ao PTNS são incomuns, limitados a 1 2% das pacientes, e quando ocorrem não são graves 24 (A). Os mais comumente identificados são dor e equimose no ponto de introdução da agulha. Ensaios clínicos demonstram eficácia das três modalidades de neuromodulação, cada uma com suas vantagens e desvantagens. Novas evidências acerca da eletroestimulação funcional são inexistentes, e o tratamento, apesar de amplamente utilizado, é muito pouco estudado atualmente. Tem a vantagem de apresentar um custo reduzido e não ser invasivo. Sua aplicação, porém, envolve manipulação vaginal e/ou anal, o que pode ser um fator desestimulante para um grande número de pacientes. Dados acerca de PTNS e neuromodulação sacral são mais abundantes, e a literatura conclui que ambos os tratamentos são eficazes. O custo e a morbidade, no entanto, são bastante diferentes entre as modalidades. Um estudo comparando esses tratamentos determinou que o uso da neuromodulação sacral teve um custo seis vezes maior que o uso do PTNS após dois anos 25 (C). A proporção de pacientes com necessidade de revisão cirúrgica e remoção do dispositivo em decorrência de infecção também deve ser lembrada ao se considerar o uso da neuromodulação sacral, já que o PTNS parece oferecer uma eficácia equivalente com mínima morbidade associada. Por outro lado, o tratamento com PTNS exige retornos periódicos da paciente para novas sessões, diferentemente da neuromodulação sacral. Conclusão A bexiga hiperativa é um distúrbio com grande impacto sobre a qualidade de vida, que incide em uma parcela considerável da população. O grande número de modalidades terapêuticas disponíveis reflete a limitada eficácia e aplicabilidade de cada uma delas, e isso se deve a um mecanismo fisiopatológico multifatorial, ainda incompletamente compreendido, e que dificilmente pode ser abordado de forma exitosa por uma única modalidade de tratamento. As medidas comportamentais, a fisioterapia e as medicações anticolinérgicas são, e vão continuar sendo, os recursos terapêuticos de primeira linha, pois são eficazes e tolerados por uma parcela considerável dessas pacientes. Também é considerável, porém, o grupo que apresenta resposta insatisfatória ou prejudicada por efeitos adversos intoleráveis. Para essas mulheres, a nova classe de agentes orais, agonistas de receptores β3, pode trazer alívio sintomático sem o impacto dos efeitos adversos associados aos anticolinérgicos. O mirabegron, único representante da classe, ainda não está disponível no Brasil, mas, nos países em que ele já é disponibilizado, seu custo não é superior ao da solifenacina, um anticolinérgico seletivo para receptores M3. O uso da BoNT-A, especificamente a onabotulinumtoxina-a, está aprovado para tratamento da SBH idiopática refratária, e é eficaz e bem tolerado. A aplicação do tratamento é simples, com uma curva de aprendizado pouco considerável, sendo o custo a principal barreira à sua implementação, já que a medicação e o material necessário para sua administração são caros. Deve-se, no entanto, lembrar que o alívio sintomático é duradouro, com intervalos de até seis meses entre as aplicações. Os ensaios clínicos mostram que a dose ideal para os casos de SBH idiopática é de 100 UI injetadas diretamente no detrusor. Infelizmente, não são conhecidos preditores urodinâmicos do risco de retenção miccional após o tratamento, mas já se demonstrou que pacientes idosas com comorbidades estão sob maior risco, devendo ser adequadamente orientadas. O uso de técnicas de neuromodulação pode trazer alívio sintomático considerável para pacientes que não respondem às medicações orais. A eletroestimulação funcional é a modalidade mais amplamente disponível e tem eficácia documentada por ensaios clínicos mais antigos. Pacientes bem orientadas e motivadas podem tolerar a manipulação vaginal e/ou anal associada ao tratamento. Alguns serviços oferecem PTNS como alternativa à eletroestimulação funcional, sendo os benefícios de tal modalidade mais bem descritos na literatura atual. O estímulo do nervo tibial posterior envolve, no entanto, o desconforto de uma punção superficial pela agulha do eletrodo ativo. A neuromodulação sacral, apesar de bem documentada, é muito pouco disponível no Brasil, em razão de seu custo muito elevado e da existência de poucos profissionais habilitados no implante dos eletrodos e do eletroestimulador. Apesar de ser custo-eficaz após alguns anos, deve-se considerar a proporção considerável, em algumas séries de casos, de complicações com necessidade de remoção do dispositivo. A eficácia da PTNS parece ser equivalente e a modalidade é associada a riscos menos significativos. Infelizmente, uma abordagem terapêutica única, baseada em diretrizes, e aplicável à maioria das pacientes de forma eficaz é pouco realista para tais casos por causa da complexidade e heterogeneidade dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes. Pacientes com bexiga hiperativa idiopática que não respondem às medidas terapêuticas de primeira e segunda linha necessitam de uma abordagem individualizada e de aconselhamento acerca dos benefícios e riscos das diferentes opções disponíveis. FEMINA Maio/Junho 2013 vol 41 nº 3 153

8 Moroni RM, Magnani PS, Rodrigues HLP, Barrilari SEG, Reis FJCD, Brito LGO Leituras suplementares 1. Haylen BT, de Ridder D, Freeman RM, Swift SE, Berghmans B, Lee J, et al. An International Urogynecological Association (IUGA)/International Continence Society (ICS) joint report on the terminology for female pelvic floor dysfunction. Int Urogynecol J. 2010;21(1): Tunuguntla HSGR, Tunuguntla R, Barone J, Kanagarajah P, Gousse AE. Voiding dysfunction in the female patient: is the syndrome paradigm valid? Curr Urol Rep. 2011;12(5): Gormley EA, Lightner DJ, Burgio KL, Chai TC, Clemens JQ, Culkin DJ, et al. Diagnosis and treatment of overactive bladder (non-neurogenic) in adults: AUA/ SUFU guideline. J Urol. 2012;188(6 Suppl): Benner JS, Nichol MB, Rovner ES, Jumadilova Z, Alvir J, Hussein M, et al. Patient-reported reasons for discontinuing overactive bladder medication. BJU Int. 2010;105(9): Peter JM, Guidi HGC, Ribeiro RM, Baracat EC, Haddad JM. Overactive bladder treatment: up to date. 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