Professor livre-docente da Disciplina de Ginecologia da FMUSP São Paulo (SP), Brasil 4

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1 REVISÃO Aspectos atuais no tratamento da bexiga hiperativa Overactive bladder treatment: up to date Jeane Marie Peter 1 Homero G. C. Guidi 2 Ricardo Muniz Ribeiro 3 Edmund Chada Baracat 4 Jorge Milhem Haddad 5 Palavras-chave Bexiga urinária hiperativa Modalidades de fisioterapia Literatura de Revisão como Assunto Keywords Urinary bladder, overactive Physical therapy modalities Review Literature as Topic Resumo Os autores fazem revisão da literatura sobre os aspectos atuais do tratamento da bexiga hiperativa, afecção que compromete de forma significativa a qualidade de vida das mulheres. São analisadas, quanto à eficácia e efeitos colaterais, as diversas modalidades de tratamento, como a terapêutica medicamentosa, com suas doses e vias de administração, as medidas comportamentais, os exercícios perineais, a eletroestimulação transvaginal e do nervo tibial posterior, a neuromodulação sacral, a acupuntura e, também, a toxina botulínica intravesical. Citam ainda as novas drogas já aprovadas na Europa e nos Estados Unidos, com perspectiva de aprovação para sua utilização no Brasil e as expectativas futuras no tratamento desta afecção. Abstract The authors reviewed the worldwide literature about the current aspects of the overactive bladder syndrome treatment, disease that significantly compromises the women s quality of life. Several types of the treatment are analyzed as efficacy and adverse effects on present medical treatment to coadjuvant therapies, like handling medically with doses and administration, behavior measurements, perineal exercises, transvaginal eletrostimulation, posterior tibial nerve stimulation, sacral nerve neuromodulation, acupuncture and also intravesical botox application. This article also emphasizes new perspectives of medical treatment relating drugs that have already been approved in Europe and United States and will probably be approved to be used in Brazil. 1 Médica assistente do Setor de Uroginecologia da Disciplina de Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) São Paulo (SP), Brasil 2 Mestre em Urologia pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) Campinas (SP), Brasil; Responsável pela Urodinâmica do Setor de Uroginecologia da Disciplina de Ginecologia da FMUSP São Paulo (SP), Brasil 3 Professor livre-docente da Disciplina de Ginecologia da FMUSP São Paulo (SP), Brasil 4 Professor titular da Disciplina de Ginecologia da FMUSP São Paulo (SP), Brasil 5 Doutor em Medicina pela FMUSP e chefe do Setor de Uroginecologia da Disciplina de Ginecologia da FMUSP São Paulo (SP), Brasil

2 Peter JM, Guidi HGC, Ribeiro RM, Baracat EC, Haddad JM Introdução A bexiga hiperativa (BH) é definida como uma síndrome caracterizada pela presença de urgência com ou sem incontinência, usualmente acompanhada de frequência e noctúria, na ausência de fatores metabólicos, infecciosos ou locais. 1 O diagnóstico é clínico, porém quando o estudo urodinâmico é realizado, durante a cistometria, se observam contrações involuntárias do músculo detrusor mesmo estando a paciente orientada a inibi-las. A presença destas contrações caracteriza a hiperatividade do detrusor. 2 A prevalência na população europeia é de 16%, acometendo mais de 22 milhões de pessoas acima dos 40 anos. 3 Outros estudos revelam prevalência entre 30 e 65% das mulheres adultas incontinentes, dependendo da faixa etária considerada. 4 Na infância, adolescência e em adultos jovens, sua frequência é relativamente pequena. Na fase reprodutiva, tem prevalência entre 8 e 50% das mulheres, aumentando com a idade e atingindo até 80% das idosas institucionalizadas. 3 Quadro 1 - Causas de bexiga hiperativa 1. Causas de bexiga hiperativa neurogênica Doença neurológica Esclerose múltipla Parkinsonismo Doença vascular cerebral Alzheimer 2. Causas de bexiga hiperativa não neurogênica Obstrução vesical Cirurgia pélvica anterior Prolapso genital Medicamentos parassimpaticomiméticos Doenças dos músculos lisos Distúrbios celulares específicos: doença das células marca-passo, distúrbios dos gânglios vesicais Deficiência de prostaciclina Idiopática Quadro 2 - Diagnósticos diferenciais de bexiga hiperativa Uretrite Infecção urinária Incontinência urinária de esforço Corpo estranho vesical Divertículo uretral Fístula urinária Cistites não bacterianas (actínica, intersticial, quimioterápicos) Os sintomas dessa síndrome determinam profundo impacto psicológico e social, comprometendo a qualidade de vida. As mulheres portadoras de BH adotam uma série de medidas comportamentais visando reduzir o impacto dos seus sintomas em seu cotidiano, tais como: uso constante de protetores, restrição da ingesta hídrica, a limitação de atividades físicas e sociais. 4 A BH pode ser de causa neurogênica ou não (Quadro 1). A grande maioria dos casos é idiopática. O diagnóstico diferencial deve ser feito, principalmente, com infecção do trato urinário (ITU) e cistite intersticial. 5 No entanto, na falha de tratamento deve-se investigar outras causas que mimetizam essa síndrome (Quadro 2). O tratamento é clínico na grande maioria das pacientes, 2 de modo que a cirurgia pode ser realizada em raros casos não responsivos às terapêuticas convencionais. O tratamento clínico pode ser farmacológico ou não farmacológico. Tratamento farmacológico Atualmente, a principal estratégia para o tratamento da BH consiste na utilização de fármacos anticolinérgicos com objetivo de reduzir a atividade contrátil do músculo detrusor, bloqueandose os receptores muscarínicos na junção neuromuscular. 6 Cinco tipos de receptores muscarínicos já foram identificados em órgãos e tecidos humanos, incluindo bexiga, glândulas salivares e lacrimais, trato gastrintestinal e sistema nervoso central. Os tipos M2 e M3 são os predominantes na bexiga. 6 O uso contínuo destas substâncias pode causar efeitos colaterais que incluem sialoquiese, diminuição da secreção gástrica, náuseas, cefaleia, sonolência, tonturas e borramento da visão, além de distúrbios cognitivos, como a diminuição da memória para fatos recentes. 6,7 Cloridrato de imipramina O cloridrato de imipramina é um antidepressivo tricíclico com nível dois de evidência clínica para BH. 7 Tem ação anticolinérgica e alfa-adrenérgica indireta, pois inibe a recaptação de noradrenalina e de serotonina, promove relaxamento do músculo detrusor e aumento da pressão intrauretral. 8 Com isso, diminui os episódios de perda urinária. Portanto, trata-se de boa alternativa, principalmente nos casos de incontinência urinária mista. Em mulheres na menopausa, a associação com estrógeno local promove aumento da sensibilidade dos receptores alfa-adrenérgicos com potencialização do efeito terapêutico. Sua posologia habitual é de 25 a 100 mg ao dia. Os efeitos colaterais incluem boca seca, obstipação, taquicardia e visão borrada, além de fadiga, suor excessivo, cefaleia, tremores musculares e desconforto epigástrico FEMINA Setembro 2009 vol 37 nº 9

3 Aspectos atuais no tratamento da bexiga hiperativa Cloridrato de oxibutinina O cloridrato de oxibutinina é um agente antimuscarínico com ação relaxante muscular. A oxibutinina de liberação imediata foi o primeiro agente dessa classe a ser utilizado no tratamento da bexiga hiperativa com dose recomendada de 5 mg de oito em oito horas. O seu uso prolongado é frequentemente limitado por seus efeitos adversos. 9 Com o intuito de melhorar a adesão ao tratamento, outras apresentações têm sido desenvolvidas tais como o cloridrato de oxibutinina de liberação prolongada de 10 mg/dia e a transdérmica. Desta forma, eliminam-se as flutuações séricas da droga responsáveis pelo surgimento da maioria dos efeitos colaterais. 10 Em 2003, a apresentação transdérmica foi liberada pelo Food and Drug Administration (FDA). Os patches são trocados duas vezes por semana e são liberadas 3,9 mg/dia de oxibutinina. Apresentações com 5,2 e 7,8 mg/dia estão sendo avaliadas. A via transdérmica apresenta as menores taxas de efeitos adversos, provavelmente por uma menor conversão da oxibutinina a seus metabólitos, especialmente a desetiloxibutinina, que está associada à redução da atividade das glândulas salivares. Algumas pacientes podem, no entanto, apresentar reações cutâneas no local da aplicação, como eritema e prurido. 11 Tartarato de tolterodina O tartarato de tolterodina é uma amina terciária e seu metabólito ativo tem um perfil semelhante ao seu, o que contribui para sua eficácia terapêutica. A análise de estudos duplos-cegos controlados por placebo aponta a tolterodina como agente terapêutico de forte evidência científica quanto à sua eficácia. 12 Possui maior seletividade à bexiga do que às glândulas salivares diminuindo seus efeitos adversos. 10 Duas formas de apresentação estão disponíveis no mercado: liberação imediata de 1 e 2 mg de 12/12 horas e liberação prolongada de 4 mg/dia. Esta última tem mostrado maior tolerabilidade e aderência das pacientes por apresentar menor flutuação sérica. Segundo o estudo clínico denominado Overactive Bladder: Judging Effective Control and Treatment (OBJECT), comparando-se o número de episódios de urge-incontinência, incontinência e frequência, a oxibutinina de liberação prolongada mostrou-se mais efetiva que a tolterodina de liberação imediata. As taxas de efeitos adversos foram semelhantes. No entanto, quando comparados ambos agentes em sua apresentação prolongada, a tolterodina mostrou ser mais bem tolerada pelas pacientes. As taxas de melhora clínica foram semelhantes nos dois grupos. 12 Bromidrato de dariferacina Trata-se de uma droga anticolinérgica com maior seletividade M3 do que as demais de sua classe, portanto, com menos efeitos adversos cognitivos. 11 Foi aprovada pelo FDA em 2004 e lançada na Europa e Estados Unidos no início de Apenas recentemente foi aprovada no Brasil. Encontra-se disponível na apresentação de liberação prolongada com tomada única diária de 7,5 e 15 mg. Em estudos placebo-controlados, a dariferacina mostrou ser eficaz na redução do número de episódios de incontinência por urgência, da frequência miccional e da intensidade da urgência. 13 Alguns autores demonstraram que a dariferacina causa menos sialoquiese do que a oxibutinina. A obstipação intestinal parece ser maior do que em outros agentes e, no entanto, embora significante, não levou à interrupção do tratamento. 14 Succinato de solifenacina O succinato de solifenacina também é um antimuscarínico seletivo da bexiga. Ainda não está disponível no Brasil, mas na Europa e nos Estados Unidos, é encontrado nas apresentações de 5 e 10 mg diárias. É uma amina terciária comprovadamente mais eficaz que o placebo no tratamento de todos os sintomas relacionados à BH, aumentando também, o volume por micção. 15 Os efeitos adversos encontrados não diferem dos outros fármacos já citados e são relatados como leves a moderados. Em recente estudo comparando a tolterodina e a solifenacina, esta se mostrou superior à primeira na diminuição dos episódios de urge-incontinência. 15 Cloreto de tróspio O cloreto de tróspio é uma amina quaternária que não apresenta seletividade a nenhum subtipo de receptor muscarínico. Seu diferencial é atravessar a barreira hematoencefálica em quantidade limitada, diminuindo os efeitos no sistema nervoso central. Por enquanto, foi liberada apenas na Europa. Em recentes estudos, o tróspio mostrou ser tão eficaz na redução dos sintomas da BH quanto à oxibutinina, porém, com maior adesão devido a menor incidência de efeitos adversos cognitivos. 16 Outros fármacos Merecem citação algumas drogas não convencionais que também podem ser utilizadas na BH. Umas delas é a classe dos anti-inflamatórios não esteroides que tem um potencial terapêutico em função da inibição da prostaglandina sintetase interferindo favoravelmente nas contrações vesicais mediadas por essa via. Porém, como as doses necessárias são altas, podem acarretar efeitos colaterais que incluem epigastralgia, hepatotoxicidade FEMINA Setembro 2009 vol 37 nº 9 507

4 Peter JM, Guidi HGC, Ribeiro RM, Baracat EC, Haddad JM e alterações cardiovasculares. No entanto, o constante progresso na esfera dos medicamentos pode alterar este panorama. Outra classe de drogas com potencial efeito benéfico são os bloqueadores dos canais de cálcio, como a nifedipina, diltiazem e verapamil. As contrações vesicais involuntárias dependem do influxo do cálcio para as células do detrusor. O bloqueio desse mecanismo inibe o acoplamento excitação-contração, porém, com efeitos colaterais importantes por sua ação não seletiva. 8 Toxina botulínica O uso da toxina botulínica tem sido apontado como uma alternativa, em fase III de estudo, no tratamento da BH refratária ao uso das drogas anticolinérgicas. A toxina botulínica está entre as neurotoxinas mais potentes conhecidas pelo homem e é produzida por uma bactéria anaeróbia Gram-positiva, o Clostridium botulinum. Existem sete sorotipos distintos de toxina botulínica identificados (A-G), mas apenas os sorotipos A e B são utilizados na prática clínica. O mecanismo de ação é o bloqueio da liberação pré-sináptica de acetilcolina, quando administrada em injeções intravesicais, provocando uma paralisia flácida prolongada no músculo detrusor. 17 As doses preconizadas para o tratamento da BH refratária à terapia medicamentosa variam de 200 a 300 UI, em cerca de 30 pontos de aplicação intravesical. Um fator limitante ao uso dessa nova modalidade terapêutica é o seu alto custo considerando-se que o efeito da toxina é transitório, variando de três a nove meses. Assim, há necessidade de múltiplas injeções repetidas periodicamente. Há inconvenientes clínicos importantes que devem ser considerados antes da indicação do procedimento. A retenção urinária com necessidade de cateterismo intermitente é relativamente frequente e deve ser informada previamente na avaliação do custo/benefício do método. A retenção, exigindo cateterismo, foi verificada em 35% de um grupo de 25 pacientes com três meses pós-injeção, evoluindo para 22% aos seis meses após o procedimento. 18 Mesmo que não haja necessidade de cateterismo intermitente, o resíduo pós-miccional elevado também é frequente (43%) levando à infecção urinária em 75% das vezes. 19 Tratamento não farmacológico Além do tratamento farmacológico, contamos com outras modalidades terapêuticas que podem ser utilizadas associadas ou não aos fármacos. Estas modalidades de tratamento contam com o auxílio de equipe multidisciplinar como acupunturistas e fisioterapeutas. Terapia comportamental A reeducação vesical é uma alternativa efetiva de tratamento para as mulheres portadoras de BH, não acarretando efeitos colaterais. O objetivo é que a paciente readquira o controle sobre o reflexo da micção. Consiste no estabelecimento de micções de horário mesmo que não haja urgência e/ou desejo de urinar. O intervalo inicial entre as micções é definido como o menor período observado no diário miccional da paciente. Nos intervalos, as pacientes são orientadas a reprimir ao máximo possível a urgência e a micção. O intervalo inicial deve ser aumentado gradativamente até atingir um período de três a quatro horas entre as micções. Além disso, orientações como restrição líquida com ingesta hídrica de 1,5 litro/dia e evitar substâncias como álcool, cafeína, nicotina, frutas cítricas e bebidas gaseificadas podem auxiliar na melhora dos sintomas desta síndrome. Exercícios perineais A realização de exercícios de contração e relaxamento da musculatura perineal em sessões de 30 minutos, duas vezes por semana, pode promover melhora nos sintomas de BH em torno de 76% dos casos, após três meses de tratamento. As pacientes devem ser assistidas por uma fisioterapeuta por 12 semanas e, concomitantemente, praticarem os exercícios livremente em casa. Os exercícios podem ser realizados nas posições ortostática, supina e sentada. 20 A incidência de efeitos colaterais nesta modalidade de tratamento é praticamente nula. Eletroestimulação A eletroestimulação pode acarretar contração passiva dos músculos do assoalho pélvico e inibir a atividade contrátil do detrusor. Frequências entre 8 e 10 hz promovem estímulo do nervo pudendo, inibindo a musculatura do detrusor e reduzindo as contrações involuntárias. A eletroestimulação transvaginal tem sido amplamente utilizada com sucesso em 30 a 50% das pacientes. No entanto, é contraindicada em pacientes virgens, usuárias de marcapasso cardíaco e gestantes, além de poder ser dificultada pelo grau de atrofia vaginal durante a introdução do eletrodo. Aprovada pelo FDA em 2000, a eletroestimulação do nervo tibial posterior é uma técnica de neuromodulação menos invasiva, mais fácil de executar e bem tolerada pela paciente. Inspirada nos princípios da acupuntura chinesa, cerca de 60 a 70% dos pacientes tratados apresenta melhora. Inicialmente, são realizadas duas sessões semanais de trinta minutos, por três meses. A inserção de um pequeno implante no maléolo medial pode ser 508 FEMINA Setembro 2009 vol 37 nº 9

5 Aspectos atuais no tratamento da bexiga hiperativa uma evolução da técnica, já que a necessidade da manutenção do tratamento tem sido comprovada na literatura. 21 Neuromodulação sacral O termo neuromodulação pode hoje ser aplicado a diversas técnicas distintas que vão desde a eletroestimulação transcutânea, estimulação magnética perineal, estimulação elétrica anogenital, estimulação percutânea do nervo tibial posterior (nervo aferente de Stoler) e a neuromodulação sacral. O mecanismo básico de todas essas técnicas está centrado na ativação de fibras eferentes com inibição medular ou supramedular. 22 No caso da neuromodulação sacral, o mecanismo teórico de sua ação está na correção, por meio de pulsos elétricos reguladores, da atividade colinérgica/adrenérgica e das vias motoras reflexas que iniciam o armazenamento e a micção. No modelo animal está comprovada uma ação inibitória medular pelas aferências dos nervos pélvicos e pudendo. 23 O procedimento é realizado em dois estágios com a implantação de um eletrodo sacral que pode ser acoplado a um estimulador externo na fase inicial do teste. Uma vez que, bons resultados tenham sido obtidos nessa fase (melhora superior a 50% dos sintomas) passa-se ao implante definitivo com um eletroestimulador subcutâneo. Os grandes problemas dessa técnica estão no alto custo do equipamento e a indefinição dos resultados em longo prazo (morte dos ramos nervosos, fibrose, etc.). Apesar disso, a neuromodulação sacral representa uma grande esperança para aqueles casos refratários. 24 Acupuntura Atualmente, a acupuntura vem se tornando um recurso terapêutico adicional pela sua eficácia, baixo risco e pequeno índice de efeitos adversos durante e após a aplicação das agulhas. O principal ponto de punção e fonte de inúmeros estudos tem sido o BL33. Alguns autores demonstraram taxas de melhora em torno de 50% e cura de até 15%. Relataram melhora da capacidade cistométrica funcional e diminuição dos episódios de urgência. 25 Considerações finais A BH é uma afecção de alta prevalência e que diminui significativamente a qualidade de vida da mulher. Diversas são as modalidades de tratamento desta síndrome, sendo que, atualmente, os fármacos anticolinérgicos são os mais utilizados. No entanto, a baixa tolerabilidade e aderência ao tratamento, devido aos seus efeitos colaterais, inclusive no sistema nervoso central (SNC) com diminuição da capacidade cognitiva, reduzem a efetividade terapêutica. Por isso, devemos optar por drogas com maior seletividade a receptores muscarínicos vesicais, principalmente receptores M3 que não estão presentes no SNC ou na prescrição de aminas quaternárias que não ultrapassam a barreira hemato-encefálica. Além disso, acreditamos que o tratamento deva ser individualizado e sempre que possível realizado de forma multidisciplinar, associando terapia comportamental, fármacos anticolinérgicos e fisioterapia. Novas pesquisas para o desenvolvimento de fármacos mais seletivos, drogas com ação em fibras aferentes ou em outros neurotransmissores e, até o uso de células tronco devem ser realizadas para podermos melhorar o arsenal terapêutico e, consequentemente, a qualidade de vida destas mulheres Leituras suplementares 1. Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function: report from the standardization sub-committee of the International Continence Society. Urology. 2002;21(2): Girão MJBC, Sartori MGF, Baracat EC, de Lima GR. Cirurgia Vaginal e Uroginecologia. In: Ribeiro RM, de Rossi P, Barros JP. Hiperatividade do Detrusor. São Paulo: Artes Médicas; p Abrams P. 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