III - RESUMO Introdução: O Vírus Linfotrófico Humano das Células T do Adulto tipo 1 (HTLV-1) é o agente etilológico do linfoma/leucemia das células T

Transcrição

1 III - RESUMO Introdução: O Vírus Linfotrófico Humano das Células T do Adulto tipo 1 (HTLV-1) é o agente etilológico do linfoma/leucemia das células T do adulto e da mielopatia/paraparesia espástica tropical (MAH/PET). Estima-se que ele infecte entre milhões de indivíduos em todo o mundo. Previamente tido como de baixa morbidade, sabe-se que diversos sintomas neurológicos, articulares e urológicos são encontrados em indivíduos mesmo sem mielopatia estabelecida. Poucos estudos tem caracterizado o tipo de disfunção miccional, o comportamento no decorrer da infecção e a sua relação com as citocinas inflamatórias e com a carga proviral. Objetivo: Avaliar a evolução clínica e funcional da disfunção vesical em pacientes com provável mielopatia associada ao HTLV-1/paraparesia espástica tropical e com mielopatia associada ao HTLV-1/paraparesia espastica tropical definida que apresentem queixas urinárias. Método: Trata-se de um estudo de coorte com pacientes infectados pelo HTLV-1 e com sintomas miccionais que foram avaliados de abril de 2011 à novembro de O diagnóstico da infecção pelo vírus foi realizado pelo método de ELISA e confimado por Western Blot. Os pacientes classificados em 02 grupos de acordo com o comprometimento neurológico. Provável mielopatia associada ao HTLV-1 ou paraparesia espastica tropical (MAH/PET) e MAH/PET definida. Eles foram avaliados a cada 06 meses com o diário miccional, o escore de sintomas de bexiga hiperativa (OABSS) e o estudo urodinâmico (em pelo menos 02 intervalos diferentes de tempo). Os pacientes submetidos à tratamento cirurgico 18

2 tinha a qualidade de vida avaliada antes e após por meio do King s Health Questionnary. A progressão da doença foi definida pela necessidade de tratamento adicional (fisioterapia, aplicação de toxina botulínica ou ampliação vesical), perda da complacência vesical (< 20cmH2O), aumento em 30% do OABSS, persistência de OABSS > 10 em 01 ano de terapia ótima ou necessidade de cateterismo intermitente limpo (CIL). A análise estatística foi realizada por meio do test T de Student para variáveis contínuas de comportamento normal e teste U de Mann-Whitney para variáveis de comportamento não normal. As variáveis categóricas.foram avaliadas por meio do chi quadrado. Regressão logítica foi realizada buscando identificar preditores de progressão clínica. Resultados: Foram incluídos no estudo 175 pacientes com queixas urinárias, sendo 84 com mielopatia confirmada. A média e o desvio padrão da idade foi de nos pacientes com provável MAH/PET e de nos pacientes com MAH/PET definida. Não houve diferença entre os grupos no que diz respeito ao gênero, escolaridade, estado civil e tempo de acompanhamento. Na entrada do estudo, 93% dos pacientes apresentavam sintomas de bexiga hiperativa e não houve diferença estatística entre os grupos quanto à frequência de hiperatividade ao estudo urodinâmico, da produção de IFN - ϒ, IL-10, IL-5 e da carga proviral. A frequência urinária diurna, o número de episódios de noctúria, de urgência miccional, o OABSS e a frequência de CIL foi estatisticamente maior no grupo com MAH/PET definida (P < 0.05), assim como o a produção de IFN (P = 0,017). No decorrer do estudo, houve aumento da frequência urinária e dos episódos de noctúria em ambos os grupos, com diferença estatisticamente significativa. Por outro lado, observou-se aumento da frequência de CIL no grupo 19

3 com MAH/PET definida (P <0,002). As citocinas inflamatórias e a carga proviral não variou de forma estatísticamente significativa. A análise de regressão logística não documentou que a carga proviral e as citocinas inflamatórias eram preditores para progressão da disfunção urinária. Conclusão: A disfunção veical associada ao HTLV-1 mostrou-se mais grave em pacientes com mielopatia definida, mas não observamos um padrão de evolução desta disfunção, podendo ocorrer em ambos os grupos diversas disfunções. A carga proviral e as citocinas inflamatórias não representaram fatores de risco para progressão clínica da doença. Palavras-chave: HTLV-1, bexiga hiperativa, bexiga neurogênica, disfunção do trato urinário inferior, carga proviral.

4 ABSTRACT BACKGROUND: The Human T Cell Lymphotropic Virus Type 1 (HTLV-1) is the causal agent of HTLV-1 associated myelopathy/tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP) and it infects almost 20 million people around the world. It is well known that the urinary symptoms are associated with damage to the neurological system. However, few studies characterize the type of urologic dysfunction, its clinical course and the association with inflammatory cytokines and pro viral load. OBJECTIVE: To analyze the clinical evolution of vesical dysfunction associated with HTLV-1 infection. METHODS: HTLV-1 infected subjects were followed up since April 2011 till November The diagnosis of HTLV-1 infection was made by ELISA and confirmed with Western Blot. The patients were stratified in two groups: probable HAM/TSP and definite HAM/TSP. They were evaluated by the overactive bladder symptoms score (OABSS) and bladder diary every 6 months, and by at least two urodynamic studies over time. All patients received had anticholinergic drugs prescribed. The progression of the disease was defined by a composite model: need for additional non-conservative treatment (physiotherapy, onabotulinum toxin), loss of vesical complacency (<20cmH2O/mL), increase in more than 30% in OABSS, persistence of OABSS > 10 one year to another, presence of ureterohydronephrosis and the need for self-intermittent catheterization or permanent catheter (Foley) to promote bladder emptying. RESULTS: 175 HTLV-1 infected patients with urinary complaints were analyzed. Of these patients, 85 had definite HAM/TSP. The mean of the age of the patients was years in probable HAM/TSP group and years in definite

5 HAM/TSP group (P>0,05). Gender, scholarship, marital status and length of follow up were not statistically different between the two groups. The main urodynamic finding was detrusor hyperactivity (63.9% in probable HAM/TSP group versus 74.1% in definite HAM/TSP group, P>0.05). After a mean follow-up of 5 years, there was a significant reduction in urgency episodes and an increase in daytime voiding, while nocturia episodes and OABSS did not vary statistically significantly over the time. The frequency of clean self-intermittent catheterization to promote bladder emptying increased from 13% to 19% over the cohort period in the definite HAM/TSP group. Regarding progression of urinary dysfunction, 40.7% of the patients in both groups had the urologic disease progressed as defined by the composite model. In a regression model, proviral load and inflammatory cytokines were not associated with urologic disease progression. CONCLUSIONS: Overactive bladder is the main clinical manifestations of urinary dysfunction in HTLV-1. It was present even in patients that did not meet the criteria for HAM/TSP. Inflammatory cytokines and proviral load were not associated with progression of urinary dysfunction. The severity of the disease is more pronounced in patients with definite HAM/TSP.

6 Pacientes Avaliados N = 193 Excluídos N = 18 Provável MAH/PET N = 91 MAH/PET Definida N = 84 Figura 1: Fluxograma dos pacientes infectados pelo HTLV-1 com sintomas do trato urinário inferior (armazenamento e esvaziamento) acompanhados em uma coorte.

7 % de Pacientes 60% 50% 40% 44% 49% 30% 34% 20% 10% 0% 5% 4% 5% Provável MAH/PET Exponencial (Provável MAH/PET) MAH/PET Definido Exponencial (MAH/PET Definido) * Diferença estatisticamente significativa de acordo com o teste de Friedman para N amostras relacionadas (P = 0,007). Análise de tedência realizada por meio do teste de Jonckheere-Terpstra (P < 0.05). Figura 2: Frequência de pacientes em cateterismo intermitente limpo para promover esvaziamento vesical.

8 A. HR: 1.027; IC 95%: P > 0.05 B. HR: 0,984; IC 95%: 0,94 1,03 P = 0.476

9 C. HR: 1.035; 95% CI: P > 0.05 D. HR: 0.997, 95% CI: P > 0.05

10 Figure 3: Análise de regressão de Cox. Curvas de sobrevida para o tempo para início de tratamento com anticolinérgicos (A), para início de fisioterapia ou cirurgia (B), necessidade de cateterismo intermitente limpo para promover esvaziamento vesical (C) e o tempo para progressão da disfunção vesical baseado em um modelo composto (D), em pacientes com provável MAH/PET e MAH/PET definida.

11 A ϒ - Interferon Níveis de INF-gamma (pg/ml) * * * Provável MAH/PET MAH/PET Definida *P< B TNF α Níveis de TNF - (pg/ml) * Provável MAH/PET MAH/PET Definida *P< C IL 10

12 Níveis de IL - 10 (pg/ml) Provável MAH/PET MAH/PET Definido D Proviral Load Carga Proviral de HTLV-1 (Nº copies/10 6 cells) * Provável MAH/PET MAH/PET Definida *P < 0.05 Figura 4: Citocinas inflamatórias (Interferon gamma e TNF alpha), regulatória (IL 10) e a carga proviral em 03 período da coorte em pacientes com provável MAH/PET e MAH/PET definida.valores expressos em mediana e intervalo interquartil. Valores de P expressos para teste U de M-W e teste não paramétrico de comparação de medianas.

13 Tabela 1. Características Clínicas e Demográficas Basais de Pacientes Infectados pelo HTLV-1 Acompanhados em um Estudo de Coorte. Salvador, Bahia, Brasil, Variáveis Provável MAH/PET N = 91 MAH/PET Definido N = 84 Idade (média ± DP), Anos 51,4 ± 11,9 51,2 + 12,9 0,90 * Sexo feminino 72/91 (79,1%) 64/85 (75,3%) 0,54 ** Não branco (vs branco) 81/91 (89%) 66/85 (77,6%) 0,04 ** Até 2º Grau (vs além do 2º 83/91 (91,2%) 73/85 (85,9%) 0,26 ** grau) Casado (vs não casado) 56/91 (61,5%) 41/85 (48,2%) 0,07 ** Follow-up (média ± SD), 5,1 + 1,0 5,2 + 1,1 0,68 * Anos EDSS (mediana; IQR) 0,0 (0,0 1,0) 3.5 (3,0 6,0) 0,00 *** OSAME (mediana ± IQR) 0,0 (0,0 0,0) 4 (1,0 6,5) 0,00 *** Variáveis contínuas (idade, follow-up, EDSS and OSAME) são apresentadas como média + desvio padrão (DP) ou mediana e interval interquartile (IQR: P25-P75); *Test T para variáveis independentes; ** Teste Chiquadrado. P

14 Tabela 2: Sintomas do trato urinário inferior, escore de sintomas de bexiga hiperativa e frequência de cateterismo intermitenteuência de cateterismo intermitentena ocasião da entrada no estudo de coorte de pacientes infectados pelo HTLV-1. Salvador, Bahia, Brasil, Variáveis Provável MAH/PET N = 91 MAH/PET Definida N = 84 Frequencia urinária diurna 7,4 + 2,5 8,9 + 5,0 0,04 No episódios de Urgência 2,9 + 2,5 4,95 + 6,1 0,05 No episódios de Nocturia 3,1 + 1,5 4,23 + 1,8 0,00 OABSS 8,2 + 3,7 11,0 + 3,1 0,00 CIC (%) * 2/91 (2,2) 15/85 (17,6) 0,00 Valores apresentados em média + DP do número de micções diurnas, numero de episódios de noctúria, número de episódios de urgência miccional. Teste T de Student para amostras independentes. OABSS: média do escore de sintomas de bexiga hiperativa. Cateterismo intermitente limpo. *Chi-square test. P

15 Tabela 3: Achados urodinâmicos em 77 pacientes infectados pelo HTLV-1 no momento da entrada no estudo. Salvador, Bahia, Brasil, Variáveis Sensibilidade (%) Normal Diminuída Aumentada Complacência diminuída (% Sim) Provável MAH/PET N = MAH/PET Definido N = P Hiperatividade (% Sim) Capacidade Vesical Funcional (121.8) (151.8) (média + DP) Volume da 1ª CDI * (103.8) (175.0) Pressão detrusora máxima 47.8 (40.25) 48.6 (18.0) DLPP ** (252.3) 51.9 (22.6) Incontinência de esforço 2 (2.2) 0 Volume urinado (ml) (160.2) 91.3 (132.1) Resíduo pós miccional (ml) (127.9) (190.2) Pressão de abertura (cmh2o) (27.9) 23.3 (29.1) Pressão detrusora máxima 20.9 (25.1) 26.7 (37.8) (cmh2o) Qmax (ml/s) *** 12.3 (12.7) 10.1 (12.7) Chi-square test *Contração detrusora Involuntária **Detrusor Leak Point Pressure ***Fluxo máximo

16 Tabela 4: Sintomas do trato urinário inferior e escore de sintomas de bexiga hiperativa no decorrer do tempo em pacientes infectados pelo HTLV-1 estratificados pelo grau de comprometimento neurológico (Salvador, Bahia, Brasil, ). Variáveis Provável MAH/PET P * MAH/PET Definida P * Frequência urinária diurna 3.0 (2 4.25) 3.0 (2-5) 6.0 (4-8) ( ) 3.0 (2 5.25) 6.0 (4-10) 0.00 Número de episódios de 5.5 (4-8) 6.0 (4-8) 2.0 (1-4) (4.5-10) 6.0 (4 8.75) 4.0 (1-5) 0.00 urgência ** Número de episódios de 3.0 (2-4) 3.0 (1-5) 3.0 (2-4) (1 5.5) 3.0 (1 4.75) 3.0 (2-5) 0.47 noctúria ** OABSS ** 9.0 (5-11) 9.0 (6-12) 9.0 (5-12) (7-13) 9.0 (6-12) 8.0 (5-12) 0.14 Legend: OABSS = Overactive Bladder Symptoms Score; * Teste de Friedman;** Valores expressos em mediana e IQR (interval interquartile)

17 Tabela 5: Concentrações basais da produção de citocinas inflamatórias (IFN e TNF), regulatórias (IL 10 e IL 5) e a carga proviral de pacientes infectados pelo HTLV-1 acompanhados em uma coorte. Salvador, Bahia, Brasil, Variáveis * Provável MAH/PET MAH/PET Definida P N = 51 N = 55 Interferon 961,50 ( ,25) 1552,00 (842, ,50) 0,36 TNF 189,00 (0,0 952,0) 726,0 (296,0 1495,0) 0,04 IL (0,0 121,0) 36 (0,0 149,0) 0,928 IL 05 22,5 ( ,0) 29,0 (0,0 163,5) 0,921 Proviral Load 70,19 (105, ,93) 1080,48 (417, ,66) 0,21 *Valores expressos em mediana (IQR); X 10 3 cópias do vírus.