Teste de Cadeia Leve Livre relação kappa/lambda para o diagnóstico de Gamopatias Monoclonais

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1 Teste de Cadeia Leve Livre relação kappa/lambda para o diagnóstico de Gamopatias Monoclonais N o xxx Março/2016 1

2 2016 Ministério da Saúde. É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que não seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da CONITEC. Informações: MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Esplanada dos Ministérios, Bloco G, Edifício Sede, 8 andar CEP: , Brasília DF conitec@saude.gov.br

3 CONTEXTO Em 28 de abril de 2011, foi publicada a Lei n que dispõe sobre a assistência terapêutica e a incorporação de tecnologias em saúde no âmbito do SUS. Esta lei é um marco para o SUS, pois define os critérios e prazos para a incorporação de tecnologias no sistema público de saúde. Define, ainda, que o Ministério da Saúde, assessorado pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias CONITEC, tem como atribuições a incorporação, exclusão ou alteração de novos medicamentos, produtos e procedimentos, bem como a constituição ou alteração de protocolo clínico ou de diretriz terapêutica. Tendo em vista maior agilidade, transparência e eficiência na análise dos processos de incorporação de tecnologias, a nova legislação fixa o prazo de 180 dias (prorrogáveis por mais 90 dias) para a tomada de decisão, bem como inclui a análise baseada em evidências, levando em consideração aspectos como eficácia, acurácia, efetividade e segurança da tecnologia, além da avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já existentes. A nova lei estabelece a exigência do registro prévio do produto na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para que este possa ser avaliado para a incorporação no SUS. Para regulamentar a composição, as competências e o funcionamento da CONITEC foi publicadoo Decreto n de 21 de dezembro de A estrutura de funcionamento da CONITEC é composta por dois fóruns: Plenário e Secretaria-Executiva. O Plenário é o fórum responsável pela emissão de recomendações para assessorar o Ministério da Saúde na incorporação, exclusão ou alteração das tecnologias, no âmbito do SUS, na constituição ou alteração de protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas e na atualização da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME), instituída pelo Decreto n 7.508, de 28 de junho de É composto por treze membros, um representante de cada Secretaria do Ministério da Saúde sendo o indicado pela Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE) o presidente do Plenário e um representante de cada uma das seguintes instituições: ANVISA, Agência Nacional de Saúde Suplementar- ANS, Conselho Nacional de Saúde - CNS, Conselho Nacional de Secretários de Saúde - CONASS, Conselho Nacional de Secretarias Municipais de Saúde - CONASEMS e Conselho Federal de Medicina - CFM. i

4 Cabemà Secretaria-Executiva exercida pelo Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde(DGITS/SCTIE) a gestão e a coordenação das atividades da CONITEC, bem como a emissão deste relatório final sobre a tecnologia, que leva em consideração as evidências científicas, a avaliação econômica e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS. Todas as recomendações emitidas pelo Plenário são submetidas à consulta pública (CP) pelo prazo de 20 dias, exceto em casos de urgência da matéria, quando a CP terá prazo de 10 dias. As contribuições e sugestões da consulta pública são organizadas e inseridas ao relatório final da CONITEC, que, posteriormente, é encaminhado para o Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos para a tomada de decisão. O Secretário da SCTIE pode, ainda, solicitar a realização de audiência pública antes da sua decisão. Para a garantia da disponibilização das tecnologias incorporadas no SUS, o decreto estipula um prazo de 180 dias para a efetivação de sua oferta à população brasileira. ii

5 SUMÁRIO 1. RESUMO EXECUTIVO A DOENÇA ASPECTOS CLÍNICOS E EPIDEMIOLÓGICOS DA DOENÇA DIAGNÓSTICO RECOMENDADO ANÁLISE DA EVIDÊNCIA APRESENTADA PELO DEMANDANTE EVIDÊNCIA CLÍNICA AVALIAÇÃO ECONÔMICA ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO RECOMENDAÇÃO DE INCORPORAÇÃO EM OUTROS PAÍSES CONSIDERAÇÕES FINAIS RECOMENDAÇÃO DA CONITEC REFERÊNCIAS

6 1. RESUMO EXECUTIVO Tecnologia: Teste diagnóstico Cadeia kappa Livre Humana/Teste diagnóstico Cadeia Lambda Livre Humana (Freelite ) Indicação: Diagnóstico de gamopatias monoclonais Demandante: TBS Brasil LTDA Contexto: As gamopatias monoclonais (paraproteinemias, disproteinemias ou imunoglobulinopatias), se caracterizam pela proliferação monoclonal de plasmócitos que produzem e secretam imunoglobulinas ou fragmentos de Imunoglobulina monoclonal (proteína monoclonal). A detecção e quantificação do componente monoclonal são necessárias para o diagnóstico. A eletroforese em gel de agarose e a imunofixação séricas e de urina são consideradas técnicas padrão. A pesquisa das cadeias leves livres (FLC) pode ser associada ao diagnóstico, posteriormente visando melhorar a taxa de detecção da doença. Pergunta: O teste de detecção de cadeias leves livres Freelite é sensível e específico para a detecção de cadeias leves livres, associado aos testes de eletroforese e imunofixação (imunoeletroforese) em soro e urina para diagnosticar pacientes com suspeita de gamopatia monoclonal, monitorar resposta à farmacoterapia de pacientes diagnosticados com gamopatia monoclonal, identificar recidiva precoce e avaliar prognóstico de pacientes? Evidências científicas: A evidência apresentada não incluiu todas as indicações solicitadas para a utilização do teste Freelite de dosagem de cadeias leves livres conforme descrito na pergunta de pesquisa. A evidência disponível é de baixa qualidade e apresenta limitação metodológica. Demonstra apenas o papel limitado do teste no diagnóstico de pacientes com suspeita de gamopatia monoclonal. Avaliação econômica: A avaliação realizada também não contemplou todas as indicações solicitadas para a utilização do teste. Foi apresentado estudo de custo-efetividade apenas para o diagnóstico de gamopatia monoclonal. A associação do teste ao protocolo padrão apresentou custo incremental de R$ 1.202,61 que corresponderia apenas ao valor monetário necessário para que um diagnóstico a mais fosse feito corretamente. Avaliação de Impacto Orçamentário: O demandante apresentou uma estimativa de impacto orçamentário para a utilização do teste de Freelite considerando apenas o diagnóstico de pacientes com suspeita de gamopatias monoclonais. Como o restante das indicações solicitadas, descritas na pergunta de pesquisa, não foram consideradas, nem se considerou os 2

7 preços dos testes de dosagem de FLC concorrentes, a análise não apresentou valores confiáveis que possam suportar um pedido de incorporação da tecnologia no SUS. Experiência Internacional: não foram encontrados documentos de recomendação sobre a utilização do teste, para as indicações solicitadas em gamopatias monoclonais, nas agências de ATS consultadas. Recomendação da CONITEC: Apontou como principal problema a discordância entre as indicações listadas na pergunta de pesquisa, na evidência apresentada, avaliação econômica e no impacto orçamentário. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar não favorável. 2. A DOENÇA 2.1. Aspectos clínicos e epidemiológicos da doença As gamopatias monoclonais (GM), também denominadas paraproteinemias, disproteinemias ou imunoglobulinopatias, se caracterizam pela proliferação monoclonal de plasmócitos que produzem e secretam imunoglobulinas (Ig) ou fragmentos de Ig monoclonal, denominadas proteína monoclonal (proteína M) ou paraproteína 1. As imunoglobulinas são compostas por duas cadeias pesadas (IgG, IgA, IgM, IgD e IgE) e duas cadeias leves (kappa e lambda), que, ao todo, podem constituir imunoglobulinas em dez combinações diferentes. Os plasmócitos malignos podem secretar imunoglobulinas anômalas (cadeia pesada e cadeia leve), somente proteínas M ou nenhuma paraproteína. A confirmação da presença da proteína M diferencia as gamopatias monoclonais das gamopatias policlonais que resultam de processos inflamatórios ou infecciosos 2. As GM são patologias graves e dentre elas, as GM de significado indeterminado (do inglês MGUS - Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance são as mais prevalentes (61%), seguidas em sua maioria, por Mieloma Múltiplo (18%), Amiloidose de cadeia leve (9%), Doenças Linfoproliferativas (3%), Mieloma Múltiplo Assintomático (3%), Plasmocitoma Extramedular ou Solitário (2%), Macroglobulinemia (2%) e outros (2%) 2, 3. A detecção e a quantificação do componente monoclonal é importante para o diagnóstico das gamompatias monoclonais e para o seguimento de pacientes 2, 4, pois ocorre uma produção excessiva de cadeias leves livres (FLC, do inglês free light chains), que permanecem na circulação 5, 6. 3

8 Dentre as gamopatias monoclonais, destaca-se o Mieloma Múltiplo (MM) sintomático onde a proliferação ocorre na medula óssea frequentemente invadindo os ossos adjacentes, afetando o esqueleto axial causando dor e fraturas patológicas, podendo levar à disfunção dos órgãos 1, 4. Na maioria dos casos ocorre a secreção de proteína monoclonal detectável no sangue ou na urina. Em agosto de 2015 o Ministério da Saúde publicou as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do Mieloma Múltiplo que descreve sua prevalência de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), 10% a 15% das neoplasias hematológicas 4, 7 de 1% dos casos de câncer em geral. Nos EUA, a população estimada de pessoas com a doença era , em 2011, duas vezes maior em negros do que em brancos, 1,5 vezes maior em homens do que em mulheres e correspondeu a uma mortalidade de 3,4/ habitantes/ano 7, 8. O documento também descreve a escassez dos dados epidemiológicos no Brasil, sendo quea incidência e prevalência do MM, no Vale do Paraíba, em São Paulo, corresponderam, respectivamente, a 0,7 e 5,7/ habitantes 4, 9.Trata-se de uma doença que acomete pessoas acima de 50 anos, em 90% dos casos. No Brasil, a incidência do MM não faz parte das estimativas anuais do Instituto Nacional de Câncer (INCA) e existem poucos dados disponi veis. Porém, observou-se que a doenc a aparece mais cedo no Brasil, sendo 60 anos a idade média do diagno stico 10, Diagnóstico recomendado O diagnóstico das gamopatias monoclonais requer a detecção e quantificação do componente monoclonal, o exame da medula óssea para verificação de infiltração plasmocitária e a pesquisa de dano orgânico relacionado (hipercalcemia, anemia, insuficiência renal e lesões ósseas) 1, 2. As gamopatias apresentam sintomas característicos como fraqueza, dor o ssea, fraturas patolo gicas, hipercalcemia, emagrecimento, hiperviscosidade, insuficiência renal e infecc o es recorrentes. No entanto, de acordo com as classificações internacionais, incluindo a Organização Mundial da Saúde (OMS) existem categorias como a Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), MM assintomático e MM latente que apresentam características clínicas e laboratoriais diferentes, cujos pacientes não necessitam de tratamento imediato 7. A importância em diferenciar as gamopatias monoclonais, se deve ao fato de serem neoplásicas ou potencialmente neoplásicas. As gamopatias policlonais (com aumento de 4

9 ambos os tipos de cadeias) são resultado de um processo inflamatório ou processo reativo como doença crônica do fígado, desordens do tecido conectivo, infecções crônicas e etc. 1 A eletroforese em gel de agarose é a técnica utilizada preferencialmente para a triagem (ou a detecção) da presença de proteínas M. De acordo com o International Myeloma Working Group (IMWG), após a conduta inicial para identificar lesões de órgãos alvo (hipercalcemia, anemia, insuficiência renal e lesões líticas no esqueleto), a imunofixação (imunoeletroforese ou imunofixação eletroforética) no soro e urina, é considerada a técnica padrão ouro e deve ser realizada para confirmar a presença da proteína M e diferenciar seu tipo de cadeia pesada e de cadeia leve 1, 12. O DDT de MM do Ministério da Saúde preconiza que os exames para a pesquisa da proteína monoclonal são a eletroforese e imunofixação de proteínas séricas e proteínas urinárias (urina de 24 horas). Orienta a realização da dosagem sérica das imunoglobulinas (IgA, IgD, IgM, IgG e IgE) e das cadeias leves livres monoclonais (cadeia leve kappa ou cadeia leve lambda) no soro ou urina 4. O ensaio de detecção das FLC mensura os níveis de cadeias kappa e lambda livres, com anticorpos policlonais dirigidos contra aqueles epítopos que estariam escondidos se a cadeia leve estivesse ligada à pesada. O valor normal para FLC kappa/lambda (κ/λ) varia de 0,26 a 1,65. Quando a razão κ/λ é maior que 1,65, há excesso de cadeias kappa livres e, quando o resultado é menor que 0,26há excesso de cadeias lambda livres 13. O teste é realizado pelos métodos de imunonefelometria ou turbidimetria em equipamentos analisadores automáticos. De acordo com o DDT, a pesquisa das FLC deve ser feita ao diagnóstico e tem valor prognóstico para as diversas formas de neoplasia de células plasmáticas. A mesma será anormal em dois terços dos pacientes com MM que têm imunofixação sérica e urinária negativas 14, 15. Descreve que a combinação de eletroforese de proteínas no soro, imunofixação sérica e FLC detecta componente monoclonal em virtualmente (acima de 99%) todos os casos de MM 4, 6, 16. Assim, pode ser usada como triagem para substituir a eletroforese de proteínas na urina de 24 horas e imunofixação urinária. As cadeias leves podem não ser detectadas na urina devido à reabsorção pelos túbulos proximais renais; assim a pesquisa de cadeias leves livres no soro pode ser um método mais sensível. Entretanto, uma vez comprovado o diagnóstico de MM, a eletroforese de proteínas na urina, a imunofixação urinária e a proteinúria de 24 horas devem ser realizadas 4. O IMWG e o National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam em suas diretrizes 12, 17, a adição de teste para a detecção de cadeias leves livres aos exames de eletroforese sérica e eletroforese por imunofixação sérica. 5

10 O uso do teste diagnóstico de FLC é apontado como útil para do diagnóstico precoce 3 de MM e monitoramento do tratamento. Segundo o demandante, o monitoramento adequado evitaria mortes precoces e permitiria a escolha do tratamento correto ou a troca precoce em caso de falha O monitoramento do paciente com MM também identificaria o escape de cadeia leve, que ocorre em pacientes com MM em remissão onde ocorre uma mudança na secreção da Ig intacta para FLC, manifestação da doença recorrente. A condição de escape de FLC está associada a um prognóstico ruim, por isso é importante identificá-la o quanto antes 21. A determinação das concentrações séricas de imunoglobulinas através de métodos laboratoriais tradicionais, tais como a eletroforese proteica na urina, não são capazes de identificar o escape de FLC 22. De acordo com o demandante, o teste Freelite, pode ser solicitado pelo clínico geral, que ao receber um resultado positivo, geralmente encaminha o paciente para um hematologista. Mas alegam que na realidade brasileira, e pela gravidade da patologia envolvida, será principalmente solicitado por hematologistas, nefrologistas e até neurologistas, baseados nos sintomas clínicos dos pacientes. No fluxograma 1 apresentam exemplo de utilização do teste Freelite, tanto no diagnóstico, quanto no monitoramento de pacientes portadores de GM. Fluxograma 1. Utilização do Freelite (cadeias leves livres) na apresentação/diagnóstico até Fluxograma 1. Utilização do Freelite na apresentação/diagnóstico até o monitoramento para pacientes com gamopatias monoclonais monitoramento para pacientes com gamopatias monoclonais. Freelite (FLC) Apresentação /diagnóstico Fim de cada ciclo de tratamento Transplante s Freelite (FLC): a cada 2meses durante monitoramento 100 dias Após transplante Recidiva Follow up de 2 a 3 meses com Freelite (FLC) Freelite (FLC) Tempo médio de sobrevida do paciente de 5 anos e tratamento durante 1 ano Fonte: Relatório do demandante. Sugerem *Tempo médio a de realização sobrevida do paciente do teste é de 5 anos Freelite e o tratamento em é durante laboratórios o período de 1 ano. análises clínicas convencionais em todo país. Para otimizar recursos, reagentes, pessoal envolvido e facilitar a logística, sugerem concentrar sua realização prioritariamente nos CACONs (Centro de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia), e eventualmente em algumas UNACONs 6

11 (Unidades de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia), específicas de Hematologia, a fim de concentrar a realização das análises, propiciando um melhor aproveitamento dos kits de reagentes. Esclarecem que o equipamento analisador está presente na maioria dos laboratórios de análises clínicas, pois outros testes de rotina são realizados, e um treinamento mínimo será necessário para que o teste seja realizado. Esse treinamento será oferecido pelo fabricante ou distribuidor, de forma presencial ou virtual.afirmam não haver necessidade de aumento de recursos humanos e de equipamentos. O demandante relata que os equipamentos analisadores (turbidímetros, nefelômetros ou espectrofotômetros) disponíveis no mercado brasileiro, utilizados para a realização do teste são SPA Plus (Binding Site), Cobas (Roche Diagnóstico), Immage e AU (Beckman Coulter), ADVIA e ProSpec (Siemens). A TECNOLOGIA As informações a seguir foram obtidas a partir do formulário eletrônico de solicitação preenchido pelo demandante, em consulta ao sítio eletrônico da Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA e nas instruções de uso disponibilizadas pelo fabricante 23, 24. Tipo: O Kit Freelite é um teste diagnóstico destinado a quantificar os níveis de cadeias leves livres humanas, kappa e lambda, em soro e urina, com anticorpos policlonais contra os epítopos que estariam escondidos se as cadeias leves estivessem ligadas às pesadas. As análises são realizadas através do método de imunonefelometria ou turbidimetria (analisador disponível). Nome comercial: kit Freelite (teste diagnóstico Cadeia kappa Livre Humana/Teste diagnóstico Cadeia Lambda Livre Humana) Fabricante: THE BINDING SITE GROUP LTD - REINO UNIDO Nº de registro na ANVISA: Validade do Registro: 05/01/2020 Indicação de uso e finalidade do produto aprovados na ANVISA: Quantificação de cadeias leves livres Kappa e lambda no soro e na urina para diagnóstico e monitoramento de Gamopatias Monoclonais. 7

12 Indicação proposta pelo demandante: Diagnostico de pacientes com suspeita de gamopatia monoclonal, monitoramento de resposta à farmacoterapia de pacientes diagnosticados com gamopatia monoclonal, identificar recidiva precoce e avaliar prognóstico de pacientes. Princípio de Funcionamento: A determinação da concentração de um antígeno solúvel por turbidimetria envolve a adição da amostra a uma solução, contendo o anticorpo apropriado, em uma cubeta ou tubo de reação. Um feixe de luz passa pela cubeta e à medida que a reação antígeno-anticorpo ocorre, a luz vai sendo progressivamente difundida, enquanto se forma o complexo imunitário insolúvel. A luz difundida é monitorizada pela medição do decréscimo da intensidade da luz incidente. Patente: Não existe patente vigente no Brasil. Somente na Europa, Estados Unidos e Japão. QUADRO 1 - Preço proposto para incorporação: APRESENTAÇÃO Preço proposto para a incorporação* Preço médio da tecnologia apresentado pelo demandante* Teste Freelite CadeiaKappa/lambda Livre Humana (por diagnóstico) R$ 220,00 R$ 321,50 *Valores apresentados pelo demandante. OBS: o kit Freelite é composto por material para a realização de 100 testes. Limitações: Ensaios por turbidimetria não são adequados para amostras altamente lipêmicas ou hemolisadas, ou ainda que contenham elevados níveis de complexos imunocirculantes devido ao grau indeterminado de difusão inespecífica que estas amostras possam provocar. Os resultados inesperados devem ser confirmados por outro método. Não se pode dar o diagnóstico nem administrar um tratamento com base apenas nos valores das cadeias leves livres. Deve ser tomado também em conta o histórico clínico do doente e outros resultados laboratoriais. Este ensaio não foi validado para a população pediátrica. 3. ANÁLISE DA EVIDÊNCIA APRESENTADA PELO DEMANDANTE Demandante: TBS Brasil LTDA. 8

13 Data da solicitação:02 de setembro de 2015 O objetivo deste relatório é analisar as evidências científicas apresentadas pela TBS Brasil LTDA sobre eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário do teste diagnóstico destinado a quantificar os níveis de cadeias leves livres humanas kappa e lambda (Freelite ), em soro e urina paradiagnostico de pacientes com suspeita de gamopatia monoclonal, monitoramento da resposta à farmacoterapia de pacientes diagnosticados com gamopatia monoclonal, identificação de recidiva precoce e avaliação prognóstica de pacientes, visando avaliar a sua incorporação no Sistema Único de Saúde. De acordo com o demandante foi realizada revisão sistemática nas bases de dados MEDLINE (via Pubmed), CENTRAL, SCOPUS e LILACS, até a data 22/01/2015, com a finalidade de identificar estudos avaliando criticamente a sensibilidade e especificidade do ensaio. Somente serão incluídos e avaliados os estudos que se enquadram nos critérios estabelecidosna perguntade pesquisa, cuja estruturação encontra-se na Tabela 1. TABELA 1. PERGUNTA ESTRUTURADA PARA ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO - P.I.R.O. População Teste Índice Padrão de Referência Desfechos (Outcomes) Tipos de estudos Amostras de pacientes com suspeita de gamopatia monoclonal; diagnosticados com gamopatia monoclonal com o objetivo de monitorar resposta à farmacoterapia; identificar recidiva precoce; avaliar prognóstico do paciente. Freelite (Teste diagnóstico de cadeias leves livres relação Kappa/Lambda) associado à eletroforese de proteínas (soro e urina) e/ou imunofixação sérica e na urina. Eletroforese de proteínas (soro e urina) associada à Imunofixação(soro e urina) A sensibilidade e a especificidade do teste Estudos de acurácia diagnóstica transversais Pergunta: O teste Freelite de detecção de cadeias leves livres é sensível e específico para a detecção de cadeias leves livres, associados testes de eletroforese e imunofixação (imunoeletroforese) em soro e urina para diagnosticar pacientes com suspeita de gamopatia monoclonal, monitorar resposta à farmacoterapia de pacientes diagnosticados com gamopatia monoclonal, identificar recidiva precoce e avaliar prognóstico de pacientes? 9

14 A pergunta estruturada PIRO, apresentada pelo demandante, incluiu no padrão de referência a comparação da utilização do teste decadeias leves livres em diferentes instrumentos analíticos, e nos desfechos incluiu a avaliaçãoda precisão do teste ao ser utilizado em diferentes plataformas analisadoras. No entanto a Secretaria-Executiva (SE) da CONITEC não considerou relevante a comparação e excluiu os estudos de Cha e colaboradores (2014) 25 e Maisin e colaboradores (2013) 26 apresentados pelo demandante. Dentre os estudos apresentados também foram excluídosos estudos de Wood e colaboradores (2010) 27 e Katzmann e colaboradores (2005) 28 por não utilizarem os comparadores adequados, o estudo de Harding e colaboradores (2009) 29 por não utilizarem um teste comercial, já validado e com registro (utilizaram um teste padronizado previamente por um dos autores), o estudo de Vermeersch e colaboradores (2008) 30 que está inserido na revisão sistemática apresentada, o estudo de Katzmann e colaboradores (2002) 31 por não atenderem os critérios estabelecidosna perguntade pesquisa (população, teste índice e padrão de referência) e o estudo de Bradwell e colaboradores (2000) 32 por não se tratar de um artigo científico Evidência Clínica Com base nos critérios de inclusão e exclusão definidos, arevisão sistemática e os estudos apresentados pelo demandante, estão descritos a seguir. Rao et al Revisão sistemática Trata-se de uma Comparative Effectiveness Review, que incluiu estudos, em língua inglesa, que consideraram adultos com suspeita de discrasias de células plasmáticas, especificamente gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) ou mieloma múltiplo (MM), incluindo MM de cadeia leve, MM não sercretório e amiloidose de cadeia leve (AL do inglês Light Chain Amyloidosis). As comparações e os defechos de interesse foram a função do ensaio de cadeias leves livres (FLC) em adição aos testes tradicionais (eletroforese de soro e/ou urina e imunofixação de soro e/ou urina) para o diagnóstico das GM, e a efetividade do ensaio FLC em comparação aos testes tradicionais para o estudo da progressão para o MM, resposta de tratamento e prognóstico. Os autores apresentaram os resultados de forma descritiva, sem a realização de metanálise. Os autores elaboraram questões-chaves a serem respondidas com a revisão. As questões versavam sobre o valor da utilização do teste FLC em adição às técnicas tradicionais, para o aumento da acurácia diagnóstica em pacientes não diagnosticados; a função do ensaio 10

15 FLC como um preditor da progressão de pacientes que apresentam MGUS para MM; a função da dosagem das FLC como um indicador para uma melhor definição da terapia comparada com os testes tradicionais; e se o ensaio de FLC seria um indicador melhor para o monitoramento de pacientes diagnosticados com GM, comparado aos testes tradicionais. Tabela 2 - Valores da sensibilidade e especificidade dos estudos selecionados para a avaliação do teste FLC em associação às técnicas tradicionais. Estudo Amostras Diagnóstico Index Test Sensibilidade (IC 95%) Especificidade (IC 95%) Abadie &Bankson, PCD SFLC 0,88 (0,75, 0,97) 0.98 (0.96, 0.99) SPEP 0,64 (0,49, 0,77) 0.81 (0.76, 0.86) SFLC + SPEP 1,00(NA) 0.99(NA) SFLC 0,66 (NA) 0,78 (NA) Piehler et al., 332 PCD SPEP 0,87 (NA) 0,98 (NA) SFLC + SPEP 0,96 (NA) 0,78 (NA) SFLC 0,37 (NA) 0,97 (NA) Vermeersch et 833 Gamopatia al., monoclonal SIFE 0,92 (NA) 1,00(NA) SFLC + SIFE 0,94 (NA) 0,97(NA) SPEP (+ SIFE para confirmação) 0,79(NA) 1,00(NA) SFLC + SPEP (+SIFE para confirmação) UIFE + SPEP (+SIFE para confirmação) 0,82 (NA) 0,97(NA) 0,82 (NA) 1,00(NA) SIFE + UIFE 0,92 (NA) 1,00(NA) PCD Discrasia de células plasmáticas; IC intervalo de IC; SFLC Cadeia leve livre em soro; SPEP Eletroforese de proteínas séricas; SIFE Imunofixação sérica; UIFE Imunofixação em urina; NA não apresenta. Referente à utilização do teste FLC em adição às técnicas tradicionais (eletroforese de proteínas e imunofixação), para o aumento da acurácia diagnóstica em pacientes não diagnosticados, apesar de classificarem a evidência como insuficiente, apontam três estudos 30, 34,35, classificados como de baixa qualidade, que relatam que o ensaio de FLC parece aumentar 11

16 a sensibilidade para o diagnóstico das discrasias de células plasmáticas, favorecendo a adição do ensaio às técnicas utilizadas (Tabela 2). Os autores concluem que devido ao pequeno número de estudos, sua baixa qualidade metodológica e heterogeneidade clínica, a evidência dos estudos incluídos é insuficiente para sugerir que o ensaio pode aumentar a sensibilidade no diagnóstico das discrasias de células plasmáticas (MGUS, MM, MM de cadeia leve, MM não secretório e AL), quando utilizado em conjunto com as técnicas tradicionais ou que seja mais efetivo para prever progressão da MGUS, monitorar resposta aos tratamentos e prever a sobrevida dos pacientes. Kim et al Estudo transversal que incluiu 157 amostras duplicadas de soro e urina coletadas de 120 pacientes que se registraram para triagem ou monitoramento de gamopatias monoclonais. A população do estudo consistiu de 63 pacientes com gamopatias monoclonais (Grupo GM) e 57 pacientes que não apresentaram gamopatias monoclonais (Grupo sem GM) de acordo com a avaliação clínica realizada por seus médicos. Os pacientes incluídos no Grupo GM tiveram suas amostras submetidas à imunofixação e apresentaram uma ou mais proteínas monoclonais em seu soro ou urina. A razão entre homens e mulheres foi de 1,3: 1 no grupo com GM e 1:1 no grupo de pacientes sem GM. E a média de idade observada nos grupos foi de 66.5 ± 9.8 e 69.3 ± 14.4, respectivamente. Resultados: O estudo comparou a dosagem das cadeias leves entre dois testes comerciais e enfatizaram esses resultados, porém essa comparação não atende à necessidade dessa avaliação. O resultado dos dois testes foi comparado ao resultado através da imunofixação. Essa comparação é que será descrita abaixo. A sensibilidade clinica e a especificidade da razão κ/λ do teste de detecção de cadeias leves livres foram calculadas utilizando os desfechos da imunofixação sérica. O limite de detecção foi aproximadamente 15 mg/dl. Amostra de soro ou urina que apresentou qualquer banda de proteína M na imunofixação foi considerada positiva para GM. A sensibilidade do teste foi 72.2% e a especificidade 93.6%, com porcentagem de concordância 82,8% com o ensaio de imunofixação. Dezessete amostras (13 do grupo com GM e 4 do grupo sem GM) apresentaram discordância entre os dois testes comerciais analisados. O resultado apresentado para as 13 12

17 amostras do grupo com GM, pelo teste Freelite, foram concordantes com o resultado da Imunofixação. Tabela 3 Resultados dos ensaios realizados em 157 amostras de soro Ensaio de FLC Imunofixação (Freelite) Positiva Negativa Total Anormal Normal Total Dentre as amostras que apresentaram discordância entre os dois testes comerciais analisados, relatadas pelo estudo, quatro pertenciam à pacientes do Grupo sem GM e apresentaram a razão das FLC κ/λ do teste Freelite alterada, sugerindo resultados falso positivos comparados à imunofixação. Essas amostras correspondiam à pacientes com doença crônica do fígado, doença pulmonar obstrutiva crônica, anemia por deficiência de ferro e Lúpus Eritematoso Sistêmico. Entre as amostras com resultados positivos com o teste de imunofixação, 20 delas apresentaram a razão de FLC κ/λ normais e foram investigadas. Seis casos mostraram concentrações extremamente baixas para a banda M na imunofixação, e 4 casos manifestaram Mieloma Múltiplo com imunoglobulina Intacta (IIMM) com as cadeias pesadas e leves ligadas.quatro amostras tratavam-se de pacientes com GM do tipo IgM. Alguns casos tratavase de doença crônica do fígado ou gamopatia policlonal. Os autores concluem que a realização da imunofixação em conjunto com o ensaio de FLC é essencial para a detecção da proteína M em casos que há níveis de proteína M muito baixos como na doença crônica do fígado, gamopatia policlonal, GM biclonal e GM do tipo IgM, e que os ensaios de detecção de cadeias leves livres (incluindo o teste Freelite ) apresentam papel limitado na clínica para a detecção de GM dependendo do contexto. O demandante afirma que apresentam papel limitado ao serem utilizados isoladamente. Limitações: O estudo compara o teste Freelite com outro teste comercial disponível. Os resultados são apresentados principalmente quanto a essa comparação e as diferenças comparadas com os resultados obtidos com a imunofixação. 13

18 Descrevem a obtenção de 157 amostras de soro e urina, mas não especificam na descrição aos resultados apresentados. Apenas na tabela descrevem que a imunofixação foi realizada em amostras de soro. Justificam que o estudo apresenta dosagens em soro e urina que dependem da disponibilidade destas. Não relata cegamento das pessoas para a realização dos testes índice e de referência, aconselhável nestes estudos. Os autores concluem que os testes para detecção das cadeias leves livres apresentam limitações para sua utilização na clínica para diagnosticar GM. Os autores afirmam ser necessário que estudos de larga escala sejam conduzidos para avaliar as FLC em doenças com baixas taxas de incidência como o Mieloma não secretor, amiloidose e plasmacitoma solitário. López Gomez et al., Estudo descritivo transversal que durante 10 meses avaliou exames séricos de rotina solicitados de diferentes pacientes, aparentemente normais ou durante a avaliação de outros processos não relacionados com GM. Foram selecionadas165 amostras que apresentaram pequenos picos nas frações ß1, ß2 e γ na eletroforese de proteínas séricas e cujo componente monoclonal (ou proteína M CM) foi quantificado por espectrofotometria de UV. A maioria não apresentava características de um pico monoclonal, mas podia-se suspeitar de MGUS. O objetivo foi triar de amostras com CM em baixa concentração que apresentam risco de progressão para um MM. Não foram incluídas amostras que apresentaram caráter monoclonal evidente. A faixa etária dos pacientes foi de anos, sendo 59,6% homens e 40,2% mulheres. A eletroforese de proteínas e a dosagem das FLC (nefelometria) foram realizadas no mesmo dia e a imunofixação realizada em amostras conservadas a 4ºC após 24 hs. Resultados: Das 165 amostras selecionadas pela eletroforese, 82 apresentaram resultado positivo ao serem avaliadas pela imunofixação, realizada para a confirmação de um CM. Dentre as 82 amostras somente 11 apresentaram a razão de FLC κ/λ alterada. As 71 amostras positivas pela imunofixação restantes, estavam dentro do intervalo de normalidade da razão de FLC κ/λ. Dentre as 83 amostras (das 165 analisadas) negativas pela imunofixação, a razão de FLC κ/λ apresentaram valores alterados (entre 1,67 2,28) em 10 amostras, 7 delas de 14

19 pacientes com insuficiência renal crônica e 3 pacientes com aumento policlonal de imunoglobulinas. Os autores afirmam que é recomendado um aumento da razão de FLC κ/λ de até 3,1, devido a processos infecciosos, inflamatórios e/ou taxa de depuração renal reduzida (Hutchinson et al., 2008; Abadie et al., 2009). Foram calculadas a sensibilidade e a especificidade para diagnosticar um componente monoclonal κ a partir de um ponto de corte da razão de FLC κ/λ de 1,65, obtendo-se uma sensibilidade de 20% e uma especificidade de 93,1%. Para o diagnóstico de um componente monoclonal λ com ponto de corte de κ/λ de 0,26, a sensibilidade foi de 4,3% com uma especificidade de 100%. Este estudo demonstra que na triagem do componente monoclonal, uma baixa concentração mediante a eletroforese, cujos picos não mostram um caráter monoclonal evidente, a confirmação deve ser realizada por imunofixação já que a razão das FLC alterada tem uma sensibilidade muito baixa. Amaioria das razões de FLC das amostras positivas na imunofixação estão dentro do intervalo de referência para a população normal. Os resultados não foram analisados de modo a verificar se correspondiam a casos de MGUS. De acordo com os resultados e a baixa sensibilidade do ensaio de FLC apresentados pelo estudo, não há confirmação da utilidade deste ensaio para a avaliação de prognóstico de progressão para paciente com MGUS. Limitações: Não relata cegamento das pessoas para a realização dos testes índice e de referência, aconselhável nestes estudos. Não analisa os resultados quanto ao diagnóstico de pacientes com MGUS, e não apresenta resultadosque confirmem a indicação do ensaio de FLC para a avaliação do prognóstico de progressão da doença para MM. Kraj et al., O estudo foi conduzido para avaliar a quantificação de FLC para as seguintes situações: Substituir a dosagem de proteína M na urina em pacientes com Mieloma Múltiplo (MM), particularmente em MM de cadeia leve (MMCL); Adicionar novas informações sobre o MM não secretor; A correlação com outros critérios de resposta que poderiam melhorar uma completa definição de resposta. 15

20 O estudo incluiu 122 pacientes com variações do MM e em diferentes fases da doença, 2 pacientes com leucemia das células plasmáticas, 1 paciente com a síndrome de POEMS (síndrome caracterizada por polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína M e alterações cutâneas,onde ocorre deposição de gamaglobulina monoclonal)5 pacientes com plasmocitomasolitário extramedular, 10 pacientes com gamopatia monoclonal do tipo IgM, 15 pacientes com MGUS (significado indeterminado)e 9 pacientes com outras desordens hematológicas. Por ocasião do diagnóstico ou para a inclusão no estudo todos os pacientes foram avaliados quanto aos seguintes parâmetros: porcentagem de células plasmáticas na medula óssea, presença de imunoglobulina na urina de 24 horas, concentração sérica de proteína monoclonal, isotipo da proteína monoclonal, cálcio e creatinina e raios-x completo do esqueleto. Os pacientes com MM foram tratados com quimioterapia sistêmica e em 34 casos destes foi realizado também transplante autólogo de medula óssea (MO). Foram realizados os ensaios de eletroforese e imunofixação em soro e urina e o ensaio de FLC em soro para quantificar as cadeias leves livres (kappa e lambda). Também foram quantificadas as cadeias leves em soro fresco e em soro congelado dos pacientes. Um grupo com 10 indivíduos saudáveis foi analisado como grupo controle. Resultados: Entre os 122 pacientes com MM, 38 foram diagnosticados inicialmente com MMCL. Destes, 21 foram positivos para cadeia κ e 17 para λ. Todos esses pacientes tiveram uma cadeia leve detectada por imunofixação na urina e 31 deles também em soro. Vinte e sete pacientes dos 38 com LCMM apresentaram traços de proteína M na urina, mas apenas 9 apresentaram no soro. Destes (com traços de proteína M no soro), 2 estão entre os 21 positivos para cadeia κ e 7 entre os 17 positivos para cadeia λ. Os 38 pacientes foram diagnosticados inicialmente com LCMM, porque tiveram as cadeias leves detectadas no soro e na urina por imunofixação. Todos os 38 foram detectados pela dosagem de FLC na urina e 31 deles também no soro. 21 pacientes foram positivos para cadeia κ e apresentaram a razão das FLC κ/λ aumentada de maneira anormal. Os 17 restantes foram positivos para cadeia λ apresentando as duas cadeias aumentadas e a razão de FLC κ/λ diminuída de maneira anormal no soro.os autores afirmam que o estudo demonstrou excelente sensibilidade para detecção das FLC no soro em pacientes com LCMM, mas não apresentam dados de sensibilidade e especificidade. Oito pacientes foram diagnosticados inicialmente com MM não secretor, MM que produz baixos níveis de proteína M, também denominado doença oligosecretora. Nestes casos 16

21 não foram identificadas proteínas monoclonais por imunofixação em soro e urina. Destes, 5 apresentaram as FLC aumentadas com a realização do ensaio de cadeias leves. Os autores afirmam que o ensaio de dosagem das FLC permite um monitoramento quantitativo destes pacientes, mas não apresentam dados concretos e estatísticos baseados em estudos adequados e evidência de qualidade. Quanto à normalização da razão de FLC sérica em pacientes com MM submetidos ao transplante autólogo de MO, 16 dos 34 pacientes submetidos ao transplante, tiveram a razão das FLC no soro normalizadas. Essa normalização tem sido incorporada à definição de resposta completa rigorosa dos critérios determinados pelo International Myeloma Working Group Uniform Response Criteria 39. Os autores declaram que o período de seguimento dos pacientes foi muito curto para afirmar que a obtenção de resposta completa,avaliando ou não arazão das FLCκ/λ, pode ser um critério para prognóstico de sobrevida livre de progressão ou sobrevida global como descrito em outros estudos 40, 41. Dos 15 pacientes com MGUS ao diagnóstico, 9 apresentavam razão FLC κ/λ alterada após seguimento de 1 a 26 anos (mediana de 12 anos). Quatro destes pacientes desenvolveram Mieloma múltiplo ou progressão para linfoma. De acordo com os autores a razão κ/λ alterada em pacientes MGUS se demonstrou um fator relacionado à progressão da doença, também ocorrida em outros estudos (Rajkumar et al. 2005). Limitações: Há incongruências entre o número de pacientes avaliados descrito no ítem material e métodos, na descrição dos resultados e em algumas tabelas. Não deixa claro se havia amostras de urina e soro de cada paciente e não fica claro a amostra utilizada em cada ensaio. Não apresenta dados de sensibilidade e especificidade se apoiando em dados subjetivos. Não relata cegamento das pessoas para a realização dos testes índice e de referência, aconselhável nestes estudos. Holding et al., O objetivo do estudo foi avaliar a sensibilidade da razão das FLC em relação à proteína de Bence Jones (PBJ) e relatar a comparação dos desfechos obtidos atravésda realização da eletroforese de proteínas e do ensaio de FLC em paralelo. 17

22 Uma coorte de 496 pacientes previamente submetidos à identificação de paraproteínas por eletroforese de proteínas e imunofixação em amostras de soro e urina, foi analisada restrospectivamente para a análise da sensibilidade da detecção da razão das FLC em relação à PBJ. Para comparar a utilização do ensaio de FLC em paralelo à eletroforese de proteínas, uma coorte de 753 amostras de soro coletadas previamente em no máximo 10 semanas testadas. As amostras de urina disponíveis também foram analisadas por eletroforese e quando positivas foram submetidas à imunofixação. As amostras de soro com resultados alterados em ambos os testes (eletroforese e dosagem de FLC) foram posteriormente submetidas à imunofixação. Porém a confirmação com imunofixação, após a quantificação de FLC não se trata do objetivo desta análise. Na disponibilidade de amostras de urina, as mesmas foram analisadas por eletroforese e nos casos alterados foi realizada a imunofixação posteriormente. Resultados: No grupo estudado para a análise da sensibilidade da detecção da razão das FLC em relação à proteinúria de PBJ, a paraproteína monoclonal foi detectada em 98% das amostras por eletroforese no soro. Nos 2% restantes das amostras, a paraproteína foi detectada apenas na urina, por eletroforese. Dentre as amostras de urina utilizadas (que correspondiam aos critérios de inclusão das amostras),em 54% delas a paraproteina foi detectada. Dentre estas, as FLC foram detectadas em 83%, mas em 59% delas as FLC foram as únicas paraproteínas detectadas. A maioria dos pacientes apresentaram resultados da dosagem de FLC alterados Os autores afirmam que o teste apresentou 98% de sensibilidade em relação à proteinúria de Bence Jones, utilizando o intervalo de referência para a razão de FLC de 0,26 1,65. Relata que a sensibilidade apresentada está de acordo com resultados de estudos anteriores Na coorte estudada para a avaliação do ensaio de FLC em comparação à eletroforese de proteínas, foram analisadas 753 amostras de soro e 128 de urina de pacientes com história prévia de GM. 636 pacientes não apresentaram a proteína monoclonal por eletroforese, destes, 46 apresentaram razão de FLC anormal. Acompanhando esses 46 pacientes, foram identificados 2 casos de MM e 3 casos de MGUS (7% de aumento em novos diagnósticos). Entre os pacientes que apresentaram PBJ, a razão de FLC apresentou valores normais. No seguimento de 15 pacientes com urina normal na eletroforese e razão anormal de FLC, 3 18

23 apresentaram MGUS, dois deles com falência renal concomitante, causando aumento policlonal em FLC e na razão de FLC).Através da dosagem de FLC, 5 pacientes com desordem linfoproliferativa monoclonal foram identificados. Estes não tiveram a proteína detectada apenas pela eletroforese sérica.afirmam que estes resultados estão emconcordância com o estudo de Hill e colaboradores (2006) 45. Os autores sugerem a utilização de algoritmo inicial utilizando eletroforese de proteínas séricas e o ensaio de FLC juntos e que a eletroforese de urina proporciona excelente detecção da proteinúria de Bence Jones em pacientes com proteínas monoclonais detectadas no soro. Limitações: Os números absolutos descritos não correspondem às porcentagens apresentadas nos resultados. As amostras com resultados alterados no ensaio de FLC, realizado para a segunda coorte de pacientes, foram submetidas à imunofixação posteriormente. Porém não se trata do objetivo desta análise Não relata cegamento das pessoas para a realização dos testes índice e de referência, aconselhável nestes estudos. Beetham et al., Amostras de soro de 932 pacientes consecutivos que se apresentaram no local de captação, dentro do período do estudo, foram avaliadas por eletroforese de proteínas séricas e pela análise de FLC em soro. Os casos positivos foram submetidos à imunofixação. Após 90 dias foram obtidas amostras de urina de 483 pacientes que foram submetidas à imunofixação com sensibilidade analítica para proteína de Bence Jones (PBJ) de menos de 5 mg/l. A mediana de idade dos pacientes foi 75 anos (19 a 99 anos). O teste de FLC foi avaliado quanto à sua sensibilidade, especificidade e valores preditivos positivos e negativos, paraque em adição à eletroforese sérica, com a posterior análise por imunofixação das amostras positivas, na rotina clínica possa ocorrer a substituição da análise das amostras de urina. Foram excluídos pacientes previamente ou recentemente diagnosticados com gamopatia monoclonal, pacientes dos quais a urina não foi obtida e amostras com resultados que não se encontravam no intervalo analítico determinado para o ensaio de FLC. 19

24 Os resultados foram interpretados por dois observadores independentes que foram cegados para a avaliação da quantificação das FLC. No caso de discordância entre a razão das FLC κ/λ e a concentrac ão da PBJ, a imunofixação em urina foi interpretada por um terceiro observador também cego quanto às discordâncias. Para avaliar a capacidade o ensaio de FLC detectar a proteína de Bence Jones, os pacientes foram divididos em 4 grupos: relação kappa/lambda anormal com positividade ou negatividade para PBJ; relação kappa/lambda normal com positividade ou negatividade para PBJ. Resultados Dentre as 483 amostras de urina, em 105 foram detectadas a paraproteína no soro, na urina ou em ambos. Nas 376 amostras restantes, paraproteína não foi detectada. Em 64 amostras a determinação da razão κ/λ foram inconclusivas. As 312 restantes, que não apresentaram a proteína monoclonal, tiveram suas razões das FLC definidas e destas foram derivados os intervalos de referência na população estudada. Foi definido um intervalo de referência (IR) de 100% (0,21 1,4 com mediana de 0.5), e um intervalo de referência (IR) de 95% (0,29 0,88 com mediana 0,50). Ambos abaixo do intervalo previamente padronizado para o teste diagnóstico (0,26 1,65 com mediana de 0,59). Os autores justificam esse fato devido a prováveis diferenças entre as populações estudadas. Neste estudo, a performance das FLC como alternativa adequada para a analise da PBJ foi avaliada utilizando o intervalo diagnostico padronizado e os IR definidos a partirda população estudada.dentro destes IR foram apresentadas as sensibilidade, a especificidade, o valor preditivo positivo e o valor preditivo negativo do teste para as 483 amostras de soro e urina avaliadas (Tabela 4). TABELA 4 Resumo da sensibilidade do ensaio de FLC (razão κ/λ) quanto às medidas de desempenho, para a substituição da análise das amostras de urina. N Sensibilidade Especificidade VPP VPN 20

25 IR padrão do teste ( ) 0.95 ( ) 0.55 ( ) 0.98 ( ) IR 100% população estudada ( ) 0.96 ( ) 0.59 ( ) 0.98 ( ) IR 95% população estudada ( ) 0.92 ( ) 0.42 ( ) 0.98 ( ) IR intervalo de referência; N número de amostras incluídas; VPP valores preditivos positivos; VPN valores preditivos negativos. Tabela dos autores reproduzida em português. Entre os 483 pacientes, havia 34 que foram positivo para BJP, porém ocorreram discordâncias em relac ão a razão κ/λ das FLC. Oito pacientes (24%) apresentaram a razão κ/λ normal mesmo tendo apresentado PBJ na urina e 21 (42%) apresentaram a razão κ/λ alterada e não apresentaram a PBJ (dados da população IR 100%). Dentre os 8, dois estavam recebendo tratamento para desordem de células B e ocorreu um grande período entre a coleta das amostras de soro e urina. Os autores descrevem que uma das amostras que foram devidamente analisadas por todos os métodos em soro e urina, apresentou a PBJ apenas na urina. Portanto a estratégia proposta de utilizar o ensaio de FLC em conjunto com os métodos tradicionais no soro ao invés de utilizar a urina não teria identificado a presença da proteína monoclonal em um paciente, mas que em outros 5 pacientes a alteração foi encontrada apenas com a razão κ/λ alterada. Concluem que os dados apresentados não embasam a hipótese de que a detecção da razão κ/λ sérica seria mais sensível que a análise das proteínas monoclonais (PBJ) na urina para a triagem diagnóstica, nas suspeitas de gamopatias monoclonais. Limitações: Há incongruências entre o número de amostras descritas em métodos e na descrição dos resultados. A evidência apresentada pelo demandante não inclui todas as indicações solicitadas para a utilização do teste de FLC conforme descrito na pergunta de pesquisa. Além da análise dos estudos apresentados pelo demandante, a SE da CONITEC considerou relevante a realização de nova busca na literatura por artigos científicos (quadro 3), com o objetivo de localizar evidências complementares sobre o tema. A estratégia de busca realizada foi baseada nos critérios estabelecidos no PICO (Tabela 1). 21

26 Foi realizada busca por revisões sistemáticas (RS), avaliações de tecnologias em saúde (ATS) e estudos primários nos idiomas inglês, português e espanhol. A busca foi realizada no dia 19/01/2016. As três referências encontradas na base Cochrane Library foram excluídas por não preencherem os critérios definidos na pergunta de pesquisa, as duas primeiras, a terceira porque estava presente e incluída na seleção do demandante (Kim et al., 2014) 36. A busca na base Medline (via Pubmed) ofereceu 20 referências bibliográficas, excluídas por não responderem à pergunta de pesquisa (13) e por se tratar de dois estudos duplicados, um artigo em francês, um em japonês, um em coreano, um em língua checa e um estudo preliminar. No LILACS (BVS) as três referências encontradas foram excluídas por se tratarem de 2 revisões narrativas e uma por não preencher os critérios definidos na pergunta de pesquisa. QUADRO 2 Busca complementar realizada pela SE da CONITEC Base de dados Termos Encontrados Selecionados Cochrane Library (via Wiley Online Library) Centre for Reviews and Dissemination (CRD) Medline (via Pubmed) LILACS (free light chain [All text]) AND ("monoclonal gammopathies" [All text]) 2 0 Freelite[All text] 1 0 (free light chain [All text]) AND ("monoclonal gammopathies" [All text]) AND Freelite[All text] 0 0 free light chain AND monoclonal gammopathy 1 0 Freelite 0 0 (((Freelite) AND free light chain)) AND monoclonal gammopathy 20 0 Cadeias leves livres 1 0 gamopatias monoclonais cadeias leves livres 0 0 free light chain AND monoclonal gammopathy 3 0 Logo, com base nos critérios de inclusão descritos, na estratégia de busca e nas referências dos artigos selecionados, nenhum estudo adicional foi incluído neste relatório Avaliação Econômica quadro abaixo: As características do estudo elaborado pelo demandante estão apresentadas no 22