PART 1. INCRETIN HORMONES IN THE MANAGEMENT OF TYPE 2 DIABETES

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1 PART 1. INCRETIN HORMONES IN THE MANAGEMENT OF TYPE 2 DIABETES Philip Home, DM, DPhil: Olá e bem-vindos à atividade da Medscape Agonistas do Receptor do GLP-1: Uma Peça Fundamental no Gerenciamento Moderno do Diabetes. Eu sou Philip Home, Professor de Medicina do Diabetes da Universidade Newcastle, no Reino Unido. Nessa série de entrevistas, discutiremos a necessidade de um controle mais adequado da glicose sanguínea em pessoas com diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), as diferenças clínicas entre os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) injetáveis e as terapias por via oral para baixar a glicose, dados de estudos clínicos contemporâneos sobre o uso dos agonistas de receptor do GLP-1 em pessoas com DMT2 e o efeito das terapias GLP-1 em marcadores de riscos cardiovasculares (CV), tais como peso corporal e pressão arterial sistólica (PAS). O primeiro segmento do programa tem como título Hormônios Incretina no Gerenciamento do Diabetes Tipo 2. Para essa discussão, estou com Michael Nauck, Professor de Medicina e Chefe do Diabeteszentrum de Bad Lauterberg im Harz, Alemanha. Seja bem-vindo, Michael. Dr. PhD Michael Nauck: Olá, Philip. Dr. Home: Michael, você pode nos atualizar sobre o efeito incretina reduzido em pessoas com DMT2? Dr. Nauck: Em pacientes com DMT2, o efeito incretina é reduzido ou nulo. Em indivíduos saudáveis, o efeito incretina é um mecanismo prominente, que leva à secreção de insulina após o estímulo gerado pela refeição. Se uma carga de glicose é dada por via oral a indivíduos saudáveis e, depois, em uma ocasião separada, é dada uma carga de glicose por via intravenosa, serão observados níveis de peptídeo-c muito mais baixos após a administração da glicose por via intravenosa. A diferença nos níveis do peptídeo-c após uma carga de glicose por via oral em relação à intravenosa é chamada de efeito incretina. Em pessoas com DMT2, quando a glicose plasmática de jejum atinge níveis superiores a 126 mg/dl, o efeito incretina é reduzido. Dr. Home: Esse efeito reduzido ocorre em graus baixos de hipoglicemia? Dr. Nauck: Sem dúvida. Ele pode ser desencadeado por hiperglicemia ou por alguma outra anomalia metabólica que acompanhe a glicose de jejum em ascensão. Dr. Home: Você poderia especular para nós, fora a glicose de jejum ou a hiperglicemia, quais outros mecanismos poderiam atuar nesse caso? Dr. Nauck: Poderiam ser, por exemplo, mudanças na Ilhota de Langerhans afetando a função das células beta. Poderiam ser depósitos amiloides. Poderiam ser respostas inflamatórias. Poderia ser lipo-glicotoxicidade acompanhando esse estágio inicial de diabetes. É necessário fazer mais pesquisas para determinar os vários mecanismos. Dr. Home: Alguns dos mecanismos são reversíveis; outros, não. O que pode ser feito, terapeuticamente, para tratar o efeito incretina em pessoas com DMT2? Dr. Nauck: Em indivíduos saudáveis, o hormônio incretina, GIP, peptídeo insulinotrópico dependente de glicose, é o principal e mais importante hormônio incretina. Em pessoas com DMT2, ele interrompe a obtenção de respostas à insulina. Um segundo hormônio incretina,

2 chamado GLP-1, que é menos importante fisiologicamente, em altas doses pode resgatar o efeito incretina. Ao repor o GLP-1 em pacientes com DMT2, pode-se obter respostas terapeuticamente valiosas. Infelizmente, o hormônio intestinal GLP-1 não pode ser usado terapeuticamente, porque sua meia-vida é muito curta; ele desaparece sistemicamente em minutos. Foram desenvolvidas duas estratégias para se fazer uso terapêutico do GLP-1. Uma abordagem é inibir uma peptidase (dipeptidil peptidase-4 [DPP-4]) que normalmente degrada e inativa o GLP-1; esses agentes são chamados de inibidores da DPP-4. Se a degradação do GLP-1 endógeno é inibida, as concentrações plasmáticas podem ser aumentadas, o que tem efeitos terapêuticos. A segunda abordagem é administrar análogos do GLP-1 que não são degradados pela DPP-4 e que têm uma meia-vida mais longa, quando comparados com o GLP-1 endógeno; esses agentes são chamados de agonistas do receptor do GLP-1 ou miméticos de incretina. O exenatide e o liraglutide são agonistas do receptor do GLP-1 disponíveis no mercado. Dr. Home: A redução do estado inflamatório no DMT2 ou a redução agressiva da hiperglicemia também poderiam ser úteis na recuperação do efeito incretina? Dr. Nauck: Essa, certamente, é uma possibilidade, mas não temos boas evidências. Quando a glicemia normal é recuperada, observa-se um pequeno aumento na resposta ao GIP e ao GLP- 1 em indivíduos com DMT2, mas a incretina não chega ao grau normal visto em indivíduos saudáveis. Dr. Home: E aumentar a massa de células beta das ilhotas, a fim de fornecer mais material funcional para que os hormônios incretina continuem a funcionar? Dr. Nauck: Sempre houve a esperança de que a terapia baseada em incretinas (como, por exemplo, os inibidores da DPP-4 ou os agonistas do receptor do GLP-1) demonstrasse potencial para melhorar a função das células beta, a massa de células beta ou a saúde das células beta (como, por exemplo, um marcador composto que indique quão bem as células beta funcionam em seu ambiente). Quando o GLP-1, os agonistas do receptor do GLP-1 ou inibidores da DPP-4 são administrados em animais jovens (como roedores), pode-se observar um aumento na massa de células beta. Esses roedores respondem de forma normal ao estímulo glicêmico. Entretanto, não se sabe se os resultados vistos em estudos com animais pode ser traduzido para estudos de pacientes humanos com DMT2; várias perguntas continuam sem resposta. Por exemplo, em roedores jovens, é relativamente fácil aumentar a massa de células beta, em um ambiente dominado por altas concentrações de GLP-1 ou estímulo do receptor do GLP-1; porém, em roedores mais velhos, não se observam os mesmos efeitos (como aumento na massa de células beta). Em geral, os pacientes com DMT2 fazem parte de um grupo etário mais velho, que é mais semelhante aos roedores mais velhos. Na prática clínica, tem sido difícil encontrar efeitos duradouros na saúde das células beta quando se administram terapias baseadas em incretinas. Dr. Home: Você acha que algum dos estudos mais longos que estão sendo realizados com as terapias baseadas em incretinas poderia nos dar uma ideia melhor quanto à possibilidade de preservarmos a massa de células beta em humanos?

3 Dr. Nauck: Sim, há um exemplo. Foi testado com injeções de exendin. Após 1 ano de tratamento, não se observou nenhuma melhora na massa de células beta; entretanto, após 3 anos, foi obtida uma melhora confusa na função das células beta. Foi uma melhora no índice de disposição, não nas respostas à secreção de insulina medidas diretamente. Talvez, isso indique que o período mínimo de exposição dos pacientes a esses agentes seja de 3 anos e, portanto, são necessários estudos de 4 ou 5 anos para confirmar as observações. Além disso, também pode ser importante considerar a população de pacientes estudada. Se forem dados agentes baseados em incretinas aos pacientes no estágio inicial de sua doença (ou até mesmo num estágio pré-diabético), pode ser que se observem benefícios maiores na função das células beta, em comparação com a administração de agentes baseados em incretinas num estágio mais avançado do DMT2. Dr. Home: Essa será outra razão para o adágio moderno no tratamento do DMT2 começar cedo e continuar por muito tempo com todas as terapias. Dr. Nauck: Se você me perguntar qual seria a população que poderia mostrar que essa melhora na função das células beta com esses agentes é possível, seria a população com a doença em sua fase inicial, bem antes do diabetes se desenvolver plenamente. Dr. Home: Obrigado por essa discussão excelente e intelectual. PART 2. CARDIOMETABOLIC EFFECTS OF GLP-1 THERAPIES: WHAT DO THE DATA TELL US? Dr. Home: O título de nosso próximo segmento é Efeitos Cardiometabólicos das Terapias com GLP-1: O que os dados nos mostram? Discutiremos o benefício cardiovascular potencial dos agonistas do receptor do GLP-1 além do controle glicêmico. Eu estou com John Petrie. John é Professor de Medicina do Diabetes no Instituto de Ciências Cardiovasculares e Médicas da Universidade de Glasgow, na Escócia. Seja bem-vindo, John. Dr. PhD John R. Petrie: Bom dia. Dr. Home: Você poderia, por gentileza, discutir alguns dos efeitos dos agonistas do receptor do GLP-1 sobre fatores de risco CV, como peso corporal e controle da pressão arterial? Dr. Petrie: Esses efeitos no peso corporal e na pressão arterial são propriedades muito importantes dos agonistas do receptor do GLP-1. Foram observadas reduções de peso em um grande número de estudos de fase 3 com esses agentes. As reduções no peso e na pressão arterial são fundamentais para a redução da resistência à insulina e para a glicose sanguínea; entretanto, podem ser também efeitos independentes. Dr. Home: Você acredita que a redução no peso corporal é importante em termos de resultados CV de longo prazo? Dr. Petrie: Sim, isso faz sentido para mim. Recordando a fisiologia básica, as pessoas mais magras são mais saudáveis. Na verdade, eu acho que alguns dos estudos feitos na Inglaterra referentes à reversibilidade do DMT2 com perda de peso são interessantes. Dr. Home: Foi demonstrada redução do peso corporal com todos os agentes receptores do GLP-1 disponíveis atualmente?

4 Dr. Petrie: Foi observada redução do peso com todos os agentes receptores do GLP-1 disponíveis no mercado (como, por exemplo, exenatide, exenatide LAR e liraglutide). A perda de peso observada nos estudos clínicos de fase 3 com esses agentes foi bem consistente. Dr. Home: Se o agonista do receptor do GLP-1 é usado com a metformina ou como parte de uma terapia tripla, também se observa a perda de peso? Dr. Petrie: Sim. Por exemplo, nos estudos clínicos LEAD (Efeito e Ação do Liraglutide no Diabetes) 1-5, observou-se a redução no peso quando o liraglutide foi usado em combinação com vários agentes anti-hiperglicêmicos diferentes. Seja usado como monoterapia ou em combinação com a metformina ou com uma sulfonilureia, observam-se reduções significativas. Dr. Home: A redução do peso é sustentável em pessoas com DMT2? Dr. Petrie: Embora as evidências sejam bem limitadas nessa fase, existem bons dados de até 1 ano. Esses estudos sugerem que a perda de peso pode ser sustentada em pessoas com DMT2 por até 1 ano. Depois de 1 ano, os dados publicados são limitados. Dr. Home: Uma das coisas que me interessou foi a redução da pressão arterial com a terapia com agonistas do receptor do GLP-1. Foram observadas reduções na pressão arterial nos estudos clínicos? Dr. Petrie: Sim. Nos estudos LEAD, foram observadas reduções na pressão arterial de aproximadamente 3 ou 4 mmhg sistólica. Embora eu tenha dito que a redução do peso é um componente importante na redução do risco CV, algumas evidências sugerem que observa-se redução na pressão arterial antes da redução no peso corporal. Isso sugere que outros fatores, além da redução do peso corporal, podem levar a melhoras no perfil de risco CV visto com a administração de agonistas do receptor do GLP-1. Dr. Home: Você acha que uma redução de 4 mmhg na pressão arterial é clinicamente significativa? Dr. Petrie: Em termos de pacientes individuais, às vezes mal notamos esse tipo de redução. Porém, quando as evidências dos testes de pressão arterial foram muito altas, em relação a resultados de longo prazo, as evidências sugeriam que essa redução poderia resultar em uma diferença importante, embora seja bem pequena para medir. Dr. Home: Houve outras medições. Os estudos mediram concentrações lipídicas (como triglicérides) e marcadores inflamatórios (proteína C-reativa). O que esses estudos mostraram? Dr. Petrie: Essas medições precisam ser consideradas dentro de um contexto. Embora tenham sido reportados sinais positivos, outros estudos precisam ser realizados antes que se possa fazer afirmações definitivas. Dr. Home: O que significam todos esses dados em pacientes com DMT2? O risco CV está sendo clinicamente reduzido? Dr. Petrie: Só saberemos isso depois que forem realizados estudos de resultados CV de longo prazo. Estão sendo realizados, atualmente, vários grandes estudos de longo prazo com agentes baseados em incretinas (como, por exemplo, o ELIXA [Avaliação de Resultados Cardiovasculares em Pacientes com Diabetes Tipo 2 após Síndrome Coronária Aguda durante o Tratamento com AVE0010 (Lixisenatide)], EXSCEL (Estudo do Exenatide para Baixar Eventos Cardiovasculares], LEADER [Efeito e Ação do Liraglutide no Diabetes: Avaliação de

5 Resultados Cardiovasculares Uma Avaliação de Longo Prazo], e REWIND [Pesquisando Eventos Cardiovasculares com Incretina Dose Semanal no Diabetes]). Espera-se que os dados do primeiro estudo de resultados CV estejam disponíveis em Dr. Home: Estamos todos muito interessados, mas vamos ter de esperar outros 3 ou 4 anos até que os primeiros dados sejam disponibilizados. Dr. Petrie: Sim. Dr. Home: Voltando a alguns dos benefícios mecanísticos dos agonistas do receptor do GLP-1, você pode analisar alguns dos efeitos sobre o endotélio e o miocárdio? Dr. Petrie: Existem estudos bem interessantes em animais e culturas de células sobre os efeitos do receptor do GLP-1 em tecidos vasculares. Por exemplo, estudos mostram que o receptor do GLP-1, que é um receptor acoplado à proteína G, pode sinalizar enzimas como óxido nítrico sintetase. Eu acho que essa é uma área pouco explorada em termos de pesquisa, considerando-se a importância da redução de riscos CV. Em termos de tradução para testes em humanos, muitas evidências demonstram que o GLP-1 nativo mostra efeitos positivos no endotélio; porém, existem evidências limitadas utilizando os agonistas do receptor do GLP-1 terapêuticos comercializados atualmente. Dr. Home: Estão sendo realizadas pesquisas na área de pós-infarto do miocárdio? Dr. Petrie: Existem estudos com infusões de GLP-1 nativo, que tem uma meia-vida muito curta e, por essa razão, não é um agente terapêutico útil. Outros estudos avaliaram o benefício da administração de exenatide em lesão de isquemia e reperfusão. Nesses estudos, a área em risco, medida por IRM, se reduziu após o tratamento com exenatide no momento do infarto agudo do miocárdio. Há dados também sobre a preservação da função sistólica com agonistas do receptor do GLP-1 pós-infarto do miocárdio. Dr. Home: Podemos esperar vários estudos clínicos interessantes nos próximos anos. Dr. Petrie: Espero que sim. Dr. Home: Obrigado por essa discussão tão informativa e interessante. PART 3. GLP-1 RECEPTOR AGONISTS: ADVANTAGES AND DISADVANTAGES IN CLINICAL PRACTICE Dr. Home: O título de nosso próximo segmento é Agonistas do Receptor do GLP-1: Vantagens e Desvantagens na Prática Clínica. Discutiremos a importância dos agonistas do receptor do GLP-1 no gerenciamento da hiperglicemia em pessoas com DMT2. Estou aqui com Eduard Montanya, Professor de Ciências Clínicas da Universidade de Barcelona e Chefe do Departamento de Diabetes do Hospital Universitário Bellvitge, em Barcelona. Seja bem-vindo, Eduard. Diretrizes publicadas recomendam iniciar o tratamento da hiperglicemia com metformina, visto que medidas referentes ao estilo de vida não tenham dado certo. Uma vez que as pessoas estejam sendo tratadas com metformina, qual é sua abordagem para alcançar um melhor controle da glicose sanguínea?

6 Dr. PhD Eduard Montanya: O posicionamento da Associação Americana de Diabetes (ADA)/Associação Europeia de Estudo do Diabetes (EASD) fornece orientações com relação à escolha de agente(s) anti-hiperglicêmico(s) em pacientes com DMT2. O posicionamento oferece um alto grau de liberdade na escolha de um segundo agente anti-hiperglicêmico para pacientes com DMT2 que já estão usando metformina. É relevante lembrar que os agentes anti-hiperglicêmicos tradicionais ainda são importantes no tratamento de pessoas com DMT2, mas também estão associados com algumas dificuldades, inclusive com o risco de hipoglicemia, aumento do peso corporal, retenção de líquidos e a possibilidade de induzir ao edema periférico com glitazonas. Os agonistas do receptor do GLP- 1 têm as vantagens de estar associados com um baixo risco de hipoglicemia e de reduzir o peso corporal. Os agonistas do receptor do GLP-1 podem ser uma boa opção inicial para combinar com a metformina, quando a monoterapia com metformina não der certo. Além disso, em pacientes que já estão usando uma combinação de duas drogas (por exemplo, sulfonilureia + metformina ou metformina + glitazona), adicionar insulina é uma estratégia de tratamento comum; porém, há alguns pacientes que podem se beneficiar do uso de um agonista do receptor do GLP-1, ao invés da insulina. Os agonistas do receptor do GLP-1 também têm uma importância clara nessa etapa de evolução da doença. Dr. Home: Em que tipo de paciente você consideraria o uso de um agonista do receptor do GLP-1, ao invés de outro agente anti-hiperglicêmico como terapia de segunda linha? Você pode nos dar algum conselho em relação a quando se poderia usar um agonista do receptor do GLP-1, ao invés de uma sulfonilureia, por exemplo? Ou quando você usaria um agonista do receptor do GLP-1 como uma terapia de terceira linha, ao invés da insulina? Dr. Montanya: Em termos de escolha de um agonista do receptor do GLP-1, ao invés de uma sulfonilureia, deve-se considerar se o paciente já é obeso. A maioria dos pacientes com DMT2 é obesa e está preocupada com o fato de ganhar mais peso. As sulfonilureias estão comumente associadas com ganho de peso, enquanto os agonistas do receptor do GLP-1 reduzem o peso corporal. Portanto, em um paciente obeso ou preocupado com ganho de peso, um agonista do receptor do GLP-1 seria uma escolha terapêutica apropriada. Além disso, em pacientes preocupados com a possibilidade de ter hipoglicemia, por causa de um emprego ou outra condição comórbida, usar um agente anti-hiperglicêmico com baixo risco de hipoglicemia seria vantajoso. Os agonistas do receptor do GLP-1, geralmente, não causam hipoglicemia, a menos que usados em combinação com uma sulfonilureia. A insulina é uma opção de tratamento para hiperglicemia muito boa em pessoas com DMT2; entretanto, está comumente associada com hipoglicemia, pode causar ganho de peso e está associada com um regime de tratamento mais complexo; essas são as desvantagens de usar a insulina. Dr. Home: Os agonistas do GLP-1 são eficazes em todos os níveis de base de HbA1c (como, por exemplo, significativamente elevados ou levemente elevados)? Dr. Montanya: O que se demonstrou com os agonistas do receptor do GLP-1 é que eles funcionam muito bem em várias concentrações de base de HbA1c. São eficazes quando o HbA1c está baixo. E também são eficazes com um HbA1c levemente elevado (por exemplo, 7%-8%). Os agonistas do receptor do GLP-1, em média, reduzem o HbA1c de um paciente em aproximadamente 1,0%-1,5%; portanto, são agentes eficazes quando se tenta alcançar uma meta de HbA1c de menos de 7%. Dr. Home: Quais são as vantagens e desvantagens dos agonistas do receptor do GLP-1?

7 Dr. Montanya: Foram demonstradas várias vantagens dos agonistas do receptor do GLP-1. Entre elas está uma eficácia clara e comprovada na redução do HbA1c, uma redução considerável no peso corporal e um baixo risco de hipoglicemia, a menos que utilizados com sulfonilureias. Além disso, existem dados interessantes que demonstram que os agonistas do receptor do GLP-1 podem fornecer efeitos benéficos em termos de redução de riscos CV. Já mencionei o peso corporal, mas também foi claramente demonstrado que o uso da terapia com agonistas do receptor do GLP-1 está associado com reduções na pressão arterial sistólica, assim como com leves efeitos benéficos no perfil lipídico. Não sabemos, entretanto, se isso se traduzirá em uma redução de mortalidade ou morbidade CV. São necessários estudos de resultados de longo prazo mais estensos e mais aprofundados. Esses efeitos iniciais no perfil de riscos CV fornecem outra vantagem dos agonistas do receptor do GLP-1. Dr. Home: Os agonistas do receptor do GLP-1 são administrados por injeção subcutânea. A via de administração é uma barreira significativa para o uso dos agonistas do receptor do GLP- 1? Dr. Montanya: Agora estamos tratando mais das desvantagens potenciais dos agonistas do receptor do GLP-1. Os agonistas do receptor do GLP-1 estão associados com efeitos colaterais gastrointestinais (GI), e alguns dados sugerem que podem estar associados com um aumento no risco de pancreatite. Em termos de via de administração, no entanto, a terapia injetável é uma maneira menos conveniente de administrar uma droga, quando comparada com drogas administradas por via oral. Porém, estudos analisando a satisfação de pacientes com DMT2 aos quais foram dados agonistas do receptor do GLP-1 ou inibidores da DPP-4 reportaram um grau mais alto de satisfação com um agonista do receptor do GLP-1 do que com um inibidor da DPP-4. Esses resultados provavelmente ocorreram devido à maior redução de HbA1c, assim como redução do peso corporal, que se alcançam com os agonistas do receptor do GLP-1. Dr. Home: É possível comparar as terapias por via oral baseadas em incretinas (por exemplo, inibidores da DPP-1) com as terapias injetáveis baseadas em incretinas (por exemplo, os agonistas do receptor do GLP-1)? Nesse caso, como você compararia esses agentes? Dr. Montanya: Sim, na verdade, ambos são tratamentos baseados na ação do GLP-1, mas há diferenças claras entre os agonistas do receptor do GLP-1 e os inibidores da DPP-4. A maioria das diferenças resulta dos diferentes níveis de concentrações de GLP-1 endógeno que eles atingem. Com os agonistas do receptor do GLP-1, o nível de concentração de GLP-1 atingido após a administração é farmacológico (ou supra-fisiológico), enquanto os inibidores da DPP-4 são limitados pela produção de GLP-1 endógeno; então, as concentrações de GLP-1 que podem ser atingidas após a administração da DPP-4 são muito mais baixas. A diferença nas concentrações de GLP-1 que podem ser atingidas resulta em uma eficácia mais alta dos agonistas do receptor do GLP-1 (como, por exemplo, maiores reduções de HbA1c), em comparação com os inibidores da DPP-4. Além disso, essas diferenças podem explicar os efeitos benéficos sobre a redução do peso corporal vista com os agonistas do receptor do GLP-1, e não com os inibidores da DPP-4. Em contraste, entretanto, as concentrações mais altas de GLP-1 atingidas com os agonistas do receptor do GLP-1, provavelmente, explicam os efeitos colaterais GI transitórios ou passageiros dos agonistas do receptor do GLP-1, que os pacientes tratados com inibidores da DPP-4 não têm. Dr. Home: Há um equilíbrio entre os riscos e os benefícios de agentes anti-hiperglicêmicos.

8 Dr. Montanya: Sim. Há muitas opções para o médico e o paciente considerarem juntos ao determinarem qual a melhor escolha para aquele paciente. Dr. Home: Eduard, muito obrigado por seu tempo hoje. PART 4. A SAFETY UPDATE ON GLP-1 RECEPTOR AGONISTS IN PEOPLE WITH TYPE 2 DIABETES Dr. Home: O título de nosso próximo segmento é Uma Atualização de Segurança sobre os Agonistas do Receptor do GLP-1 em Pessoas com Diabetes Tipo 2. Discutiremos alguns dos dados atuais referentes à segurança e à tolerabilidade do agonistas do receptor do GLP-1. Estou aqui com Jack Leahy, Professor de Medicina e Chefe da Unidade de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo da Universidade de Vermont, Faculdade de Medicina de Vermont, em Burlington, Vermont. Seja bem-vindo, Jack. Dr. Jack L. Leahy: É um prazer, Philip. Dr. Home: Os agonistas do receptor do GLP-1 estão se integrando cada vez mais ao tratamento de pessoas com DMT2. Você pode discutir sua experiência com relação à tolerabilidade desses agentes? Dr. Leahy: Essa classe de medicamentos chegou até nós com uma reputação muito boa em relação à segurança. Hipoglicemia é uma das maiores questões de segurança com respeito à terapia anti-hiperglicêmica, e os agonistas do receptor do GLP-1 estão associados com um baixo risco de hipoglicemia. Outros agentes anti-hiperglicêmicos (como as sulfonilureias) estão associados com um alto risco de hipoglicemia. O baixo risco de hipoglicemia é uma boa distinção para os agonistas do receptor do GLP-1. Sabe-se que os agonistas do receptor do GLP-1 estão associados com efeitos colaterais GI. Náusea e vômito são efeitos colaterais comuns; ocorrem em aproximadamente 35% dos pacientes em estudos clínicos. Há também outros efeitos colaterais GI, que não são bem conhecidos por muitos profissionais da saúde. Dr. Home: Os outros efeitos colaterais, como diarreia e desconforto abdominal, são importantes para as pessoas para as quais você prescreve esses agentes? Dr. Leahy: Eu acho que isso é realmente extremamente importante. Vejo muitos pacientes que estão sendo tratados com metformina e têm diarreia. Eles podem estar sendo tratados com agonistas do receptor do GLP-1, e a questão é começar ou não com insulina. É interessante para mim observar como a diarreia melhora nesses pacientes quando se interrompe o uso do agonista do receptor do GLP-1. Diarreia não é o efeito colateral mais comum, mas, assim como qualquer efeito colateral GI, pode ser incômodo para os pacientes. É importante estar ciente de que se observam muitos tipos de efeitos colaterais GI com esses agentes. Dr. Home: Os diferentes agonistas do receptor do GLP-1, com diferentes perfis farmacocinéticos, demonstram diferentes taxas de efeitos colaterais GI? Dr. Leahy: Em média, os agentes de ação mais prolongada provocam menos náusea, em comparação com o agente de ação mais curta administrado duas vezes ao dia; evidências de estudos clínicos apoiam essa observação. Quando se comparam os perfis de tempo de náusea por exenatide e liraglutide do estudo LEAD-6 (Efeito e Ação do Liraglutide no Diabetes), os

9 pacientes tomando o agente de ação mais prolongada, liraglutide, tiveram náusea no início e, depois, ela parou muito mais rápido do que no caso do agente de ação mais curta, exenatide. Dr. Home: Com os agentes de ação mais prolongada, pode-se esperar que a náusea passe mais rápido? Dr. Leahy: Isso é o que nos dizem os dados do estudo clínico. Apenas como observação, em meu estado, podemos mudar do agente administrado duas vezes ao dia para o agente administrado uma vez ao dia, se a náusea oferecer preocupação. As empresas de seguros apoiam a mudança, porque há menos náusea com a fórmula administrada uma vez ao dia. Dr. Home: Como os médicos podem ajudar as pessoas que têm náusea ou vômito? Dr. Leahy: Náusea chega a ser um termo difícil para muitas pessoas entenderem. É comum que algumas pessoas reportem um desconforto estomacal. Depois de um pouco mais de conversa, descobre-se que essas pessoas estão, na verdade, sentindo estufamento, e não náusea. Portanto, é importante definir com os pacientes o que é realmente náusea e qual a sensação que ela provoca. Se os pacientes estão tendo náusea, há muitos truques que os médicos podem tentar para ajudá-los; por exemplo, reduzir a dose do agonista do receptor do GLP-1, titular as doses mais lentamente, reduzir a porção de comida e reduzir a quantidade de comidas gordurosas consumidas, o que pode, muitas vezes, tornar a motilidade gástrica mais lenta. Até mesmo mudar o horário da dose, no caso da fórmula administrada duas vezes ao dia, para mais perto das refeições pode ajudar. Vômito não é um efeito colateral que meus pacientes têm sentido. Dr. Home: Outra questão que tem causado preocupação é o risco de pancreatite. Qual é sua opinião a respeito desse risco? Dr. Home: Essa é uma pergunta muito importante. Começou com uma nota da Food and Drug Administration (FDA) aos médicos nos Estados Unidos, de que havia relatos de pacientes sendo tratados com exenatide, o agente naquele tempo, que estavam desenvolvendo pancreatite. Essas notas da FDA se transformaram nessa reputação de todos os agonistas do GLP-1, assim como os inibidores da DPP-4 por via oral, de que os agentes baseados em incretinas estão associados com pancreatite. Na verdade, houve muita preocupação com relação a esse risco potencial de pancreatite, sem se saber realmente muito sobre a pancreatite propriamente dita, em pessoas com DMT2. A taxa de referência de pancreatite é mais alta em pessoas com DMT2, independentemente do tratamento, em comparação com pessoas sem DMT2. Os relatos de pancreatite, agora tentando avaliar se a mesma está ligada a esses agentes, são um pouco variáveis. Mediante a análise de várias bases de dados, não parece que haja um risco se o tamanho da população for adequado. Atualmente, acho que a opinião predominante é a de que o risco de pancreatite é realmente muito, muito baixo. Um comentário que eu faria é que, se um de seus pacientes reclama de dor abdominal, devese considerar pancreatite em seu diagnóstico diferencial. Se se confirmar que o paciente tem pancreatite, o tratamento com agonista do receptor do GLP-1 não deve ser reiniciado. Se o paciente tiver um histórico de pancreatite, o tratamento com agonista do receptor do GLP-1 não seria a primeira opção de terapia. Dr. Home: Outra questão particular com respeito aos agonistas do receptor do GLP-1 tem a ver com carcinoma medular de tireoide. Qual é sua perspectiva?

10 Dr. Leahy: A questão com respeito ao carcinoma medular de tireoide é realmente muito complicada, em parte, porque há uma biologia diferente em mamíferos diferentes. Em roedores que receberam agonistas do receptor do GLP-1, há claramente algum problema com carcinoma medular de tireoide e com alguma hiperplasia de células C, que são precursores desse tipo de câncer. As células C de roedores expressam muitos receptores do GLP-1. Em mamíferos maiores, como primatas não humanos e humanos, esses animais não expressam números altos de receptores do GLP-1 nas células C. Na verdade, até se discute se expressam qualquer um desses receptores. Quando se começa a analisar testes feitos em primatas não humanos ou as informações que temos em humanos, o risco de carcinoma medular de tireoide, se existe com esses agentes, é extremamente pequeno. Dr. Home: Essas informações vêm das medições de calcitonina em estudos clínicos em humanos? Dr. Leahy: Em parte, vêm da experiência. Para ser franco, esses agentes não estão sendo comercializados há muito tempo. As medições de calcitonina mudam de mínimas a nulas em estudos clínicos. O teste de calcitonina é difícil de ser feito; muitas vezes, há algum ruído de fundo no teste, que confunde os pesquisadores. Com alguns desses agentes, uma mudança muito pequena no teste pode ser observada, mas ainda está bem dentro dos limites normais. Com respeito à preocupação com o carcinoma medular de tireoide, é razoável estar ciente da questão, mas, em minha opinião, a preocupação parece ser exagerada. Dr. Home: Na prática clínica, se um paciente tem um nódulo na tireoide ou histórico familiar de síndrome da neoplasia endócrina múltipla tipo 2, o que você recomenda? Dr. Leahy: Se um paciente tem um histórico familiar de carcinoma medular de tireoide ou síndrome da neoplasia endócrina múltipla tipo 2, eu não prescreveria agonistas do receptor do GLP-1. Para ser franco, esses pacientes são extremamente raros. Entretanto, é razoável perguntar ao paciente, quando considerar o tratamento com agonistas do receptor do GLP-1. Com respeito ao nódulo na tireoide, quando os dados estavam sendo gerados para envio desses agentes aos órgãos reguladores, observaram-se alguns relatos de câncer na tireoide. Embora esses eventos adversos tenham sido relatados também na população de fundo, ele ainda era reconhecido. Portanto, se um paciente desenvolve um nódulo na tireoide, o mesmo deve ser avaliado, como de costume, por um endocrinologista para determinar se há um risco de câncer na tireoide e se o risco está relacionado ao medicamento. Dr. Home: Em resumo, com respeito à segurança e tolerabilidade, você se sente confortável prescrevendo agonistas do receptor do GLP-1? Dr. Leahy: A vantagem dos agonistas do receptor do GLP-1 é que estão associados com baixo risco de hipoglicemia. Além disso, há vários benefícios metabólicos associados com o uso desses agentes. As precauções são que algumas pessoas têm efeitos colaterais GI. Esses efeitos colaterais podem ser gerenciados. As outras questões de fundo de que os profissionais da saúde precisam estar cientes são pancreatite, câncer de tireoide e carcinoma medular de tireoide; porém, os riscos para os mesmos são extremamente raros. Dr. Home: Jack, obrigado por compartilhar seus conhecimentos conosco. PART 5. INJECTABLE THERAPIES IN TYPE 2 DIABETES: KEY CONSIDERATIONS Dr. Home: Em nosso segmento final, Terapias Injetáveis no Diabetes Tipo 2: Considerações Chave, discutiremos alguns dos desafios associados com o uso de diferentes terapias injetáveis no gerenciamento dos altos níveis de glicose sanguínea em pessoas com DMT2.

11 Estou aqui com Marc Evans, médico consultor do Hospital Universitário de Llandough, Cardiff, no País de Gales. Seja bem-vindo, Marc. Muitas pessoas com DMT2 precisam da terapia com insulina. Quais desafios existem, tanto para os pacientes quanto para os profissionais da saúde, ao iniciar o tratamento com insulina? Dr. Marc Evans: A terapia com insulina é reconhecida como o tratamento mais usado para o controle da glicose sanguínea; muitas pessoas precisam da terapia com insulina exógena para manter níveis ideais de controle glicêmico. Entretanto, há dificuldades com o uso da insulina exógena. Essas estão, particularmente, relacionadas com problemas referentes ao ganho de peso e ao risco de hipoglicemia. Esses desafios representam considerações, não só do ponto de vista do paciente, mas também do ponto de vista do desfecho clínico, além da perspectiva da economia da saúde. É claro que, agora, nós temos uma geração de terapias injetáveis que não são baseadas na insulina, os análogos do receptor do GLP-1. Os dados que temos em relação ao uso desses agentes são muito encorajadores. Uma análise observacional de dados recente demonstrou que a insulina exógena está associada com um ganho de peso de aproximadamente 5% após o início, enquanto os agonistas do receptor do GLP-1 estão associados com uma redução de peso aproximada de 5% após o início do tratamento. Dr. Home: Essas mudanças se mantêm com o passar do tempo na análise observacional? Dr. Evans: Sim, a análise observacional se estende por 12, 18, 24 meses, demonstrando uma redução de peso sustentada. O que não sabemos é qual influência os agonistas do receptor do GLP-1 terão no longo prazo com relação ao histórico natural da doença e a manutenção a longo prazo da redução de peso. Claramente, a redução de peso é uma característica clínica positiva muito importante dos agonistas do receptor do GLP-1 e direciona grande parte das análises de economia da saúde demonstrando que esses agentes podem se traduzir em uma boa relação custo-benefício em termos de opção de tratamento. Dr. Home: Os desafios associados à terapia com insulina existem com outras terapias injetáveis, como os agonistas do receptor do GLP-1? Dr. Evans: Hipoglicemia e ganho de peso são questões particularmente pertinentes com respeito à insulina exógena. Há dados que ilustram a relevância da hipoglicemia quanto à sua relação com a baixa na qualidade de vida, com respeito a seu impacto na utilização de recursos e sua relação com a diminuição na aderência ao tratamento. Com respeito aos agonistas do receptor do GLP-1, uma meta-análise de dados do programa de estudos clínicos do liraglutide demonstrou que um número significativamente maior de pacientes alcançará a meta desejada de HbA1c de menos de 7%, sem ganho de peso e sem hipoglicemia, em comparação com qualquer outro tratamento ativo utilizado durante esses estudos. Dr. Home: O desfecho composto triplo favorece algum desses análogos do GLP-1 de ação prolongada? Dr. Evans: Sim, esse desfecho composto (por exemplo HbA1c de menos de 7% mais nenhum ganho de peso e nenhuma hipoglicemia) é clinicamente centrado no paciente e economicamente significativo. Melhoras no controle glicêmico podem ser obtidas, enquanto

12 diminuem ou mitigam as dificuldades potenciais relacionadas com ganho de peso e hipoglicemia. Dr. Home: Outras questões, como automonitoramento e titulação da dose, são dificuldades para se iniciar uma terapia injetável? Dr. Evans: Além do risco de hipoglicemia e ganho de peso, existem outras considerações com respeito à escolha de um agente injetável. Uma das maiores vantagens dos agonistas do receptor do GLP-1 é sua relativa simplicidade de uso. Não são necessários regimes de titulação da dose complexos e não é necessário o automonitoramento da glicose sanguínea, porque o risco de hipoglicemia é muito baixo com os agonistas do receptor do GLP-1. É muito mais simples usar os agonistas do receptor do GLP-1, em comparação com a insulina, ao se iniciar um regime terapêutico injetável. Dr. Home: O regime simples com os agonistas do receptor do GLP-1 está permitindo que os clínicos gerais recomendem e discutam iniciar o uso desses agentes com seus pacientes? Dr. Evans: Cada vez mais, os agonistas do receptor do GLP-1 são considerados uma terapia injetável que pode ser implementada fácil e eficientemente no cenário da clínica geral. É relativamente simples começar a utilizá-los, não é necessário automonitoramento da glicose sanguínea, e eles estão associados com uma taxa baixa de hipoglicemia na ausência de terapia com sulfonilureia concomitante. Na clínica geral, esses agentes proporcionam um uso ideal nessa situação, já que são clinicamente eficientes, economicamente eficazes e podem ser implementados de uma maneira relativamente simples e rápida. Dr. Home: Você pode, por favor, discutir alguns dos dados auditados com respeito ao uso dos agonistas do receptor do GLP-1 no cenário da clínica geral do Reino Unido? Dr. Evans: Informações do mundo real foram obtidas desde que os agonistas do receptor do GLP-1 passaram a ser comercializados. Várias auditorias de larga escala têm sido realizadas no Reino Unido, analisando o uso do exenatide e do liraglutide nos cenários práticos, clínicos. Uma questão importante com respeito à insulina é seu uso em pessoas que são motoristas profissionais, embora normas recentes mudaram para mitigar essa consideração potencial. No Reino Unido, a orientação do Instituto Nacional de Saúde Clínica e Excelência (NICE) sugere que os agonistas do receptor do GLP-1 podem ser usados como uma alternativa à insulina exógena. Em uma auditoria recente realizada no Reino Unido, o uso do exenatide foi explorado em cerca de pacientes de mais de 120 centros, enquanto o uso do liraglutide foi explorado em mais de pacientes de mais de 60 centros. Indivíduos nessas auditorias que começaram a usar um agonista do receptor do GLP-1 demonstraram reduções significativas no HbA1c (aproximadamente 1%), com reduções no peso corporal de aproximadamente 4-5 kg. Vale a pena notar que, nesses dados auditados, o HbA1c de base, no qual a terapia com agonistas do receptor do GLP-1 foi iniciada, era de 9,5%. Infelizmente, isso reflete a prática no Reino Unido de quando o uso de agentes injetáveis é iniciado (isto é, tarde no decorrer do tratamento). Os agonistas do receptor do GLP-1 são agentes simples de usar, com benefícios potenciais, inclusive controle da glicose sanguínea, reduções no peso corporal e baixo risco de hipoglicemia. Os profissionais da saúde devem considerar iniciar o uso desses agentes rapidamente, dentro do histórico natural do controle glicêmico em pessoas com DMT2.

13 Dr. Home: Você tem alguma informação em relação à aceitabilidade de agentes injetáveis por parte dos pacientes? Dr. Evans: Terapias injetáveis estão associadas com barreiras potenciais em relação à adoção. As barreiras podem estar divididas, principalmente, em barreiras do profissional da saúde e barreiras do paciente. Do ponto de vista do profissional da saúde, essas barreiras estão relacionadas à complexidade do início de um regime com insulina, custos relacionados à terapia com insulina, assim como preocupações em relação ao ganho de peso potencial e hipoglicemia. Do ponto de vista do paciente, há considerações referentes a um senso de fracasso, medo potencial de injeções e uma carga excessiva de cuidados. Dr. Home: Essa barreiras podem ser mitigadas, até certo ponto, por injeções de dose diária, com um sistema simples e uma agulha fina? Dr. Evans: Quando se trata do uso de insulina exógena, precisamos discutir com os pacientes estratégias potenciais que podem ser usadas para superar as barreiras. Também pode valer a pena conversar com os pacientes sobre a necessidade de avançar para uma terapia com insulina em algum ponto do histórico natural de sua condição, a fim de manter um bom controle glicêmico. Com respeito a quaisquer barreiras relacionadas à terapia com receptor do GLP-1 injetável, nós recentemente realizamos uma análise para estudar as preferências dos pacientes entre a terapia com inibidores da DPP-4 por via oral e a terapia com agonistas do receptor do GLP-1 injetável. Ao apresentar aos pacientes os diferentes perfis clínicos desses agentes, muitas pessoas escolhiam a abordagem terapêutica baseada em agonistas do GLP-1 injetável, em detrimento da terapia com inibidores da DPP-4. Isso pode estar relacionado com os benefícios clínicos que os agonistas do receptor do GLP-1 têm com respeito à redução do peso corporal. Dr. Home: Obrigado por essa excelente discussão e por esses pontos práticos, Marc. Neste programa, ouvimos 5 especialistas discutirem sobre uma série de temas diferentes, inclusive a deficiência de incretina em pessoas com DMT2 e como pode ser revertida; o uso dos agonistas do receptor do GLP-1 em combinação com vários agentes anti-hiperglicêmicos e em vários níveis de hiperglicemia; e o efeito dos agonistas do receptor do GLP-1 nos fatores de risco CV e a redução do risco potencial que está sendo avaliada em grandes estudos de resultados CV. Tivemos uma boa discussão sobre questões de segurança e tolerabilidade dos agonistas do receptor do GLP-1 na prática clínica, assim como o uso de agentes injetáveis no tratamento de pessoas com DMT2 e a mitigação das barreiras à terapia injetável. Baseado nessas discussões, tenho uma mensagem bem simples para deixar. Acho que os agonistas do receptor do GLP-1 já estão entre o armamentário para tratar pessoas com DMT2. Estamos aprendendo, cada vez mais, como utilizá-los de maneira eficaz. Eles têm algumas vantagens únicas, e alguns desafios também, mas com mais potencial por vir. Obrigado por assistir a esse programa. Esperamos que vocês o tenham achado interessante. Esperamos que as informações sejam úteis para usar os agonistas do receptor do GLP-1 como uma peça fundamental do gerenciamento moderno, particularmente, para ajudar as pessoas com DMT2 tratadas por vocês.

14 Essa transcrição foi editada em termos de estilo e clareza.