LINFÓCITOS T CD4+ E A RESPOSTA IMUNE CD4+ T LYMPHOCYTES AND THE IMUNE RESPONSE. Referenciar assim:

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1 Scire Salutis, Aquidabã, v.2, n.1, Out, Nov, Dez 2011, Jan, Fev, Mar RESUMO LINFÓCITOS T CD4+ E A RESPOSTA IMUNE Nesta revisão, são abordados os aspectos mais importantes relacionados às funções dos diferentes linfócitos T, que são as células mais estudadas do sistema imunológico. Existem diversas formas polarizadas de resposta mediada por células T CD4+ auxiliares efetoras, porém abordaremos as formas clássicas do tipo 1 (Th1) e tipo 2 (Th2). As células Th1 produzem principalmente Interferon gama (IFN-γ) e protegem contra microrganismos intracelulares, ao passo que as células Th2 produzem IL-4, IL-5, IL-9 e IL- 13 e protegem contra nematódeos gastrintestinais, além de serem responsáveis por alergias. A resposta imune adaptativa baseada em linfócitos T CD8+ citolíticos baseia-se na produção de grânulos citoplasmáticos cuja função é destruir as células-alvo, ativar fagócitos e induzir a inflamação. Outra população abordada é a reguladora formada pelas células T reguladoras (Tregs), que atuam impedindo o desenvolvimento de doenças autoimunes, por meio da secreção de citocinas imunossupressoras tais como IL10, TGF-β e IL35. Dessa forma buscamos mostrar nessa revisão a grande diversidade de função mediada pelos diferentes linfócitos T. PALAVRAS-CHAVE: Resposta imune; Linfócitos T. CD4+ T LYMPHOCYTES AND THE IMUNE RESPONSE ISSN SEÇÃO: Artigos TEMA: Biomedicina DOI: /ESS Júlio César Cetrulo Lorenzi julioclorenzi@usp.br Valéria Cintra Barbosa Lorenzi vabarbosa@usp.br Dalila Lucíola Zanette zanette@usp.br ABSTRACT In this review we will cover the most important aspects related to the different functions of T lymphocytes, which are the most studied cells of the immune system. There are several ways of polarized response mediated by CD4+ helper effector, but will discuss the classic forms of type 1 (Th1) and type 2 (Th2). Th1 cells produce primarily interferon gamma (IFN-γ) and protects against intracellular microbes, whereas Th2 cells produce IL-4, IL- 5, IL-9 and IL-13 and protects against gastrointestinal nematodes, and be responsible for allergies. The adaptive immune response based on CD8+ cytolytic T lymphocytes based on the production of cytoplasmic granules whose function is to destroy the target cells, phagocytes enable and induce inflammation. Another population addressed is the regulator formed by regulatory T cells (Tregs), which act by preventing the development of autoimmune diseases through the secretion of immunosuppressive cytokines such as IL10, IL35 and TGF-β. Thus we try to show the great diversity of this review function mediated by different T lymphocyte. KEYWORDS: Imune response, T Lymphocytes. Recebido: 15/01/2012 Aprovado: 30/03/2012 Avaliado anonimamente em processo de pares cegas. Referenciar assim: LORENZI, J. C. C.; BARBOSA LORENZI, V. C.; ZANETTE, D. L.. Linfócitos T CD4+ e a resposta imune. Scire Salutis, Aquidabã, v.2, n.1, p.5 9, Scire Salutis é uma publicação da Escola Superior de Sustentabilidade Rua Dr. José Rollemberg Leite, 120, Bairro Bugio, CEP , Aquidabã, Sergipe, Brasil Site: Contato: contato@arvore.org.br Telefone (79)

2 LORENZI, J. C. C.; BARBOSA LORENZI, V. C.; ZANETTE, D. L. INTRODUÇÃO A resposta imune realizada por linfócitos T pode ser dividida em três pilares: ativação, regulação e memória. Esses três papéis são desempenhados por diferentes subpopulações de linfócitos T, sendo que uma resposta imune funcional depende da perfeita interação entre essas células. A ativação da resposta imune é iniciada pela interação das células apresentadoras de antígenos (APCs) com antígenos protéicos circulantes. Após o processamento desse antígeno pelas APCs ocorre a apresentação do mesmo aos linfócitos T por meio da interação do complexo MHC/peptídeo com os receptores dos linfócitos T (TCR). Dependendo da origem desse peptídeo (intra ou extracelular) ocorre a escolha do sistema imune pelo tipo de resposta a ser desempenhada. Quando a origem é intracelular, por exemplo, a partir de uma infecção por Mycobacterium tuberculosis ocorrerá uma resposta primária citotóxica, isto é, baseada em linfócitos T CD8+. Já quando o peptídeo tem origem extracelular, por exemplo, em uma infecção por Clostridium tetani ocorre uma resposta baseada em linfócitos T CD4+ auxiliares (ABBAS, LICHTMAN et al., 2007). DISCUSSÃO TEÓRICA Linfócitos T CD4 + Após o processo de apresentação de antígeno os linfócitos T CD4+ naïves se diferenciam e podem seguir distintos caminhos dependendo dos co-estímulos recebidos na apresentação antigênica. A resposta imune adaptativa mediada por células T CD4+ auxiliares efetoras (Th) é muito heterogênea. Inicialmente, duas formas polarizadas de respostas Th efetoras foram identificadas, tipo 1 (Th1) e tipo 2 (Th2) (MOSMANN, CHERWINSKI et al., 1986). Células Th1 produzem principalmente interferon gamma (IFN)-γ e seu principal papel é o de proteger contra microorganismos intracelulares, em contraste, células Th2 produzem IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 e estão envolvidos na proteção contra nematódeos gastrintestinais, mas são também responsáveis por alergias (ABBAS, MURPHY et al., 1996; ROMAGNANI, 1997) Células Th1 e Th2 se desenvolvem através da ativação de vários fatores de transcrição, sendo os mais importantes STAT-4 e T-bet em células Th1, e STAT-6 e GATA-3 em células Th2 (RENGARAJAN, SZABO et al., 2000). A rápida produção de IFN-γ, IFN-α, ou IL-12 por células do sistema imune inato direciona a diferenciação Th1, enquanto que a produção precoce de IL-4, em a ausência de IL-12, é relacionada com a diferenciação Th2 (CHTANOVA, MACKAY, 2001). A citocina mais poderosa na polarização Th1 é a IL-12, produzida principalmente por DCs mielóides após a ativação de receptores do tipo Toll, ou NOTCH por patógenos (AMSEN, BLANDER et al., 2004). Já quando ocorre expressão da proteína Jagged1 em DCs ocorre o favorecimento da polarização Th2, Scire Salutis v.2 n.1 Out, Nov, Dez de 2011, Jan, Fev, Mar de 2012 Página 6

3 Linfócitos T CD4+ e a resposta imune mesmo independente da produção IL-4 (LIOTTA, FROSALI et al., 2008). Um terceiro tipo de célula TCD4+ foi detectado e é essencialmente caracterizado pela produção da citocina IL-17 e, por isso, foi chamado 'Th17' [13-19]. O gene regulador do programa de diferenciação Th17 é o RORγt [29]. Foi verificado que células Th17 expressam altos níveis de outro receptor nuclear conhecido com RORα dependente do STAT-3, induzido por TGF-β e IL-6 [30]. As principais funções das citocinas produzidas por células Th17 são relacionadas à quimioatração de diferentes tipos de células, através da indução de outras citocinas e quimiocinas. Tanto a citocina IL-17 quanto IL-17F agem sobre uma ampla gama de tipos de células a fim de induzir a expressão de citocinas (como IL-6, GMSF e GCSF) e quimiocinas (tais como IL-8, CXC quimiocina ligante 1 e 10, e CC quimiocina ligante 20), bem como metaloproteinases. Assim, ambas IL-17 e IL-17F são citocinas chave para o recrutamento, ativação e migração de neutrófilos e macrófagos. Células Th17 também produzem IL-21, que é um poderoso fator diferenciação de células B [31], e que também desempenha efeito autócrino amplificando as respostas Th17 [26,27]. Porém o fato mais interessante em relação as células Th17 foi a descoberta de sua grande ligação com as doenças autoimunes. Foi descrito que a citocina IL-23 produzida em grande quantidade por essas células estava ligada diretamente a presença de doenças autoimunes (LANGRISH, CHEN et al., 2005). Camundongos que tiveram deletada a subunidade p19 da IL-23 não desenvolveram encéfalomielite autoimune experimental (CUA, SHERLOCK et al., 2003) ou artrite induzida por colágeno (MURPHY, LANGRISH et al., 2003). Esse dois trabalhos demonstram a necessidade da presença da IL-23 para a ocorrência dessas doenças autoimunes possivelmente devido a capacidade da IL-23 em ativar macrófagos e motivar a produção de citocinas pró-inflamatórias pelos mesmos. Como dito anteriormente a resposta imune liderada por linfócitos T CD4+ são muito heterogêneas e tem uma grande potência em eliminar invasores ou até mesmo lesar próprio organismo como mostrado acima. Linfócitos T CD8 + A resposta imune adaptativa baseada em linfócitos T CD8+ citolíticos é menos heterogênea e está baseada na aquisição de uma maquinaria para executar a morte da célula alvo. Após o processo de apresentação antigênica os linfócitos T CD8+ desenvolvem grânulos citoplasmáticos ligados a membrana que contém proteínas, incluindo perforinas e granzimas, cuja função é destruir outras células. Além disso, esses linfócitos são capazes de secretar IFN-γ, linfotoxinas e TNF as quais atuam na ativação de fagócitos e na indução e inflamação (ABBAS, LICHTMAN et al., 2007). A morte das células infectadas por microorganismos intracelulares se dá pela ação das células TCD8+ de uma maneira antígeno específica (JOSHI, KAECH, 2008). Após a ativação dos linfócitos T na resposta imune e a eliminação de organismos invasores ocorre a apoptose da maioria dessas células, porém algumas sobrevivem e se Scire Salutis v.2 n.1 Out, Nov, Dez de 2011, Jan, Fev, Mar de 2012 Página 7

4 LORENZI, J. C. C.; BARBOSA LORENZI, V. C.; ZANETTE, D. L. transforma em linfócitos de memória gerando a imunidade do indivíduo ante ao invasor recém eliminado. Os linfócitos T de memória são divididos em dois tipos básicos. Sendo eles memória central, designado pela baixa expressão do receptor CD62L e memória periférica com alta expressão do mesmo receptor, além disso, ambas tem baixa expressão do CD45RA, um marcador encontrado em células ativadas (ABBAS, LICHTMAN et al., 2007). Recentemente dois fatores de transcrição (ANAX1 e LGALS1) foram demonstrados como altamente expressos nesses tipos celulares em humanos, porém a função dos mesmos ainda não é conhecida (HAINING, ANGELOSANTO et al., 2008). Essas células têm como principal função a rápida resposta proliferativa a um novo encontro com o antígeno ao qual a célula é específica possibilitando assim a imunidade a esse antígeno. CONSIDERAÇÕES FINAIS Todo tipo de resposta imune, seja ela primária ou baseada em células de memória pré existente, tem mecanismos muito potentes de ataque a invasores, porém algumas vezes ocorre um descontrole dessa resposta podendo ocorrer dano tecidual do indivíduo ou mesmo uma doença autoimune. Para que esses danos não ocorram o sistema imune desenvolveu uma subpopulação de linfócitos T que tem função de regular a resposta imune. São as chamadas células T reguladoras (Tregs). Essas células são identificadas pela expressão dos marcadores CD4 CD25 além da expressão do fator de transcrição FOXP3, vital para a diferenciação e ação dessas células (VIGNALI, COLLISON et al., 2008). Embora as Treg desempenhem um papel fundamental na prevenção doenças auto-imune, como o diabetes tipo 1 e doenças inflamatórias crônicas, tais como asma e doença inflamatória do intestino (XYSTRAKIS, BOSWELL et al., 2006), elas também podem bloquear respostas benéficas, prevenindo a imunidade esterilizante a certos patógenos (BELKAID, 2007) ou mesmo limitando a imunidade antitumoral (KRETSCHMER, APOSTOLOU et al., 2006). O mecanismo de supressão imune mediado pelas Tregs é ligado principalmente à produção das citocinas imunossupressoras IL10, TGF-β e IL35 por essas células. Outro mecanismo de supressão é a indução direta de citólise das células ativadas pelas Tregs. Outras ações regulatórias desempenhadas pelas Tregs tem sido descritos como a supressão de DCs ativadas e consumo de citocinas nos microambientes ativados (BLUESTONE, TANG, 2005). REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ABBAS, A. K., A. H. LICHTMAN, et al. Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders Elsevier ABBAS, A. K., K. M. MURPHY, et al. Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature, v.383, n.6603, Oct 31, p Scire Salutis v.2 n.1 Out, Nov, Dez de 2011, Jan, Fev, Mar de 2012 Página 8

5 Linfócitos T CD4+ e a resposta imune AMSEN, D., J. M. BLANDER, et al. Instruction of distinct CD4 T helper cell fates by different notch ligands on antigen-presenting cells. Cell, v.117, n.4, May 14, p BELKAID, Y.. Regulatory T cells and infection: a dangerous necessity. Nat Rev Immunol, v.7, n.11, Nov, p BLUESTONE, J. A. E Q. TANG.. How do CD4+CD25+ regulatory T cells control autoimmunity? Curr Opin Immunol, v.17, n.6, Dec, p CHTANOVA, T. E C. R. MACKAY.. T cell effector subsets: extending the Th1/Th2 paradigm. Adv Immunol, v.78, p CUA, D. J., J. SHERLOCK, et al. Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain. Nature, v.421, n.6924, Feb 13, p HAINING, W. N., J. ANGELOSANTO, et al. High-throughput gene expression profiling of memory differentiation in primary human T cells. BMC Immunol, v.9, p JOSHI, N. S. E S. M. KAECH.. Effector CD8 T cell development: a balancing act between memory cell potential and terminal differentiation. J Immunol, v.180, n.3, Feb 1, p KRETSCHMER, K., I. APOSTOLOU, et al. Making regulatory T cells with defined antigen specificity: role in autoimmunity and cancer. Immunol Rev, v.212, Aug, p LANGRISH, C. L., Y. CHEN, et al. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. J Exp Med, v.201, n.2, Jan 17, p LIOTTA, F., F. FROSALI, et al. Human immature myeloid dendritic cells trigger a TH2-polarizing program via Jagged-1/Notch interaction. J Allergy Clin Immunol, v.121, n.4, Apr, p e MOSMANN, T. R., H. CHERWINSKI, et al. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J Immunol, v.136, n.7, Apr 1, p MURPHY, C. A., C. L. LANGRISH, et al. Divergent pro- and antiinflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation. J Exp Med, v.198, n.12, Dec 15, p RENGARAJAN, J., S. J. SZABO, et al. Transcriptional regulation of Th1/Th2 polarization. Immunol Today, v.21, n.10, Oct, p ROMAGNANI, S. The Th1/Th2 paradigm. Immunol Today, v.18, n.6, Jun, p VIGNALI, D. A., L. W. COLLISON, et al. How regulatory T cells work. Nat Rev Immunol, v.8, n.7, Jul, p XYSTRAKIS, E., S. E. BOSWELL, et al. T regulatory cells and the control of allergic disease. Expert Opin Biol Ther, v.6, n.2, Feb, p Scire Salutis v.2 n.1 Out, Nov, Dez de 2011, Jan, Fev, Mar de 2012 Página 9