EBV - Sumário. José Miguel Azevedo Pereira - Virologia Teórica. Características morfológicas e estruturais. Características clínicas (MNI, linfomas)

Transcrição

1 EBV - Sumário Características morfológicas e estruturais Características clínicas (MNI, linfomas) Patogénese da infecção Latência do EBV - controlo da infecção Potencial oncogénico do EBV Diagnóstico da infecção

2 doi: /journal.pbio MNI - Agente causal Vírus Epstein-Barr (EBV) ou HHV-4 José Miguel Azevedo Pereira

3 EBV - características Receptor celular: CD21 (receptor das fracções C3d e C3g do complemento) - induz a activação dos linfócitos B DNA genómico mantém-se na forma epissomal Ciclo replicativo lítico envolve a expressão de 3 tipos de genes: genes muito precoces, precoces e tardios Ciclo latência: expressão de 10 genes: nomeadamente, EBNA (1, 2, 3A, 3B, 3C, LP) e LMP (1, 2A, 2B) Proteína ZEBRA: transactivadora

4 imiweb.ym.edu.tw EBV-DNA epissomal Mecanismo de replicação José Miguel Azevedo Pereira

5 EBV - características Largamente difundido (>90%) Transmissão pela saliva (contacto directo) Tropismo para os linfócitos B e para as células epiteliais (glândulas salivares) Infecção latente após a infecção primária

6 EBV/EBV-Virology.html EBV - Epidemiologia Prevalência de indivíduos infectados José Miguel Azevedo Pereira

7 EBV - Importância clínica A consequência mais comum duma infecção pelo EBV é a activação policlonal dos linfócitos B e a proliferação benigna destes linfócitos (linfoblastos) Nesta situação, a infecção pode assumir os seguintes aspectos clínicos: Assintomática (crianças) Mononucleose infecciosa (MNI) (adolescentes ou adultos jovens) No entanto o EBV é caracterizado pela sua capacidade transformante in vitro e in vivo Daí que em, certas circunstâncias, o EBV esteja relacionado com as seguintes manifestações clínicas: Linfoma de Burkitt Carcinoma da nasofaringe Doença de Hodgkin Linfomas não-hodgkin (imunodeprimidos) Síndroma XLP Tricoleucoplasia da língua

8 EBV - Mononucleose infecciosa 90% dos casos de mononucleose são devidos ao EBV EBV infecta e multiplica-se nas células epiteliais das glândulas salivares Período de incubação: 4-6 semanas Infecção assintomática ou com sintomas incaracterísticos e ligeiros (crianças). MNI em cerca de 35-50% das infecções (adolescentes ou adultos jovens) Sintomas (1-2 meses, por vezes mais): febre, gânglios linfáticos aumentados, faringite, fadiga, eventualmente hepatoesplenomegalia (complicações são raras: coração e SNC) Vírus fica latente (linfócitos B) podendo sofrer reactivações periódicas ao longo da vida do indivíduo (normalmente assintomáticas)

9 10% 93% 75% 47% 38% 82% commons.wikimedia.org Mononucleose Infecciosa 82% 13% 95% 51% 17% 17% Principais sintomas e sinais clínicos José Miguel Azevedo Pereira

10 José Miguel Azevedo Pereira Harrison s Principles of Internal Medicine, 17th Ed; McGraw-Hill Erupção cutânea associada à MNI Frequente em casos de administração de ampicilina

11 Harrison s Principles of Internal Medicine, 17th Ed; McGraw-Hill Tricoleucoplasia da língua José Miguel Azevedo Pereira

12 knol.google.com Carcinoma da Nasofarínge José Miguel Azevedo Pereira

13 Linfoma de Burkitt José Miguel Azevedo Pereira

14 Linfoma de Burkitt Características hematológicas José Miguel Azevedo Pereira

15 EBV - Patogénese da infecção Na maioria dos casos, a infecção pelo EBV é assintomática ou benigna; Noutros conduz a linfomas e outras situações linfoproliferativas In vivo: EBV mantém-se latente nos linfócitos B de memória não activados (diferenciação) In vitro: EBV infecta qualquer tipo de linfócito B, levando-a a um estado de activação linfoblástica (não diferenciação)

16 EBV - Patogénese da infecção In vivo o EBV tem cinco padrões diferentes de expressão dos seus genes: Um que conduz à formação de partículas virais (Ciclo lítico) Quatro que estão associados à manutenção do estado de latência em que nenhum vírus é produzido

17 EBV - Patogénese da infecção Tipos de latência: Padrão de latência 0: só é expresso o gene da proteína LMP-2A (seropositivo imunocompetente) Padrão de latência I: expressão da proteína EBNA-1 (linfoma de Burkitt) Padrão de latência II: os genes EBNA-1, LMP-1, 2A e 2B são expressos (carcinoma da nasofaringe, doença de Hodgkin) Padrão de latência III: todos os genes de latência são expressos ( in vivo: imunodeficiente; in vitro: linhas linfoblatóides)

18 Primo-infecção EBV EBV - Fisiopatologia Transcitose céls epiteliais Prolif cel. (lat II e III) Sangue periférico Linfócitos B EBV Resposta imunológica Linf B de memória (latência 0) Proliferação celular (latência III) Linfoblastos (latência III) Diferenciação

19 EBV Infecção latente O EBV consegue manter-se latente em células não proliferativas e diferenciadas mediante a regulação da expressão dos seus genes A resposta imunológica do hospedeiro (linfócitos citotóxicos e anticorpos neutralizantes) mantêm sob controlo a proliferação das células infectadas e os vírus produzidos

20 EBV Síndromas linfoproliferativos EBV Transcitose céls epiteliais Prolif cel. (lat II e III) Sangue periférico Linfócitos B EBV Resposta imunológica Linf B de memória (latência 0) Proliferação celular (latência III) Linfoblastos (latência III) Diferenciação

21 EBV Síndromas linfoproliferativos EBV Transcitose céls epiteliais Linfócitos B Linfomas e outros sind. linfoproliferativos Sangue periférico EBV Proliferação celular (lat I, II e III) Proliferação celular (latência III) Linfoblastos (latência III)

22 EBV - Mecanismos oncogénicos Em todos os casos não benignos, existe uma situação que impede a diferenciação da célula infectada e/ou uma incapacidade do sistema imunitário de controlar eficazmente as células infectadas e os vírus produzidos

23 EBV Mecanismos oncogénicos Factores genéticos das células infectadas Translocações cromossomais (Linfoma de Burkitt) Mutações que induzem a contínua expressão de factores de activação celular que levam a uma constante proliferação dos linfócitos (Linfoma de Hodgkin) Factores de origem viral Genes que induzem a activação e proliferação celular (EBNA-1 e LMP-1) Genes que evitam a apoptose das células infectadas (LMP-1 e LMP-2A) Imunodeficiência Transplantados Sida Genética (XLP; Ausência de controlo da proliferação dos linfócitos B)

24 EBV-Linfoma de Burkitt factor de transcrição mitoses Translocação entre os cromossomas 8 e 14 José Miguel Azevedo Pereira

25 Virologia - Teóricas EBV - Diagnóstico Clínico: febre faringite linfoadenopatias (1-4 semanas) Hematológico: aumento do número de linfócitos mais de 10% de linfócitos atípicos

26 José Miguel Azevedo Pereira Harrison s Principles of Internal Medicine, 17th Ed; McGraw-Hill Linfócitos atípicos presentes numa MNI

27 EBV - Diagnóstico Serológico: Presença de anticorpos heterófilos (RPB +)!( reacções falsamente + e -) Pesquisa de anticorpos específicos (anti-vca, anti-ea e anti-ebna)

28 EBV - Diagnóstico Susceptibilidade: ausência de anti-vca Infecção primária: anti-vca IgM +/anti-vca IgG + anti-ebna - anti-ea + (80%)

29 EBV - Diagnóstico Infecção antiga (>4-6 meses): Reactivação anti-vca + anti-ebna + anti-ea +/- Títulos dos Acs não são indicadores anti-ebna + aumento do título do anti-ea