Resposta Imune celular

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1 Introdução Resposta Imune celular A maioria dos Ag microbianos são processados pelas APC e apresentados ao linfócito T helper, preferencialmente associados com classe II do MHC Induz linfócito B a produzir Ac, que junto ou não com C pode atacar micróbios extracelulares ou neutralizar produtos tóxicos Esta subdivisão da resposta imune mediada por célula Th é conhecida como imunidade humoral. Introdução Outros micróbios como as micobactérias podem sobreviver e se multiplicar dentro dos macrófagos. CD4+ podem ser ativados por Ag solúveis, atuando sobre os macrófagos induzindo a produção de óxidos e enzimas que fazem a destruição do parasita. Esse tipo de resposta é chamado de resposta imune celular ou imunidade mediada por célula. Introdução Maioria das respostas imunes envolvem ambas vias da resposta imune (humoral e celular), Em alguns casos, podemos ter predomínio de um tipo de mecanismo efetor. Apresentação do Ag O primeiro passo para uma RI adaptativa é a ativação das células T virgens (naïve) antígeno-específicas As RI adaptativa se iniciam nos órgãos linfóides periférico As céls. dendríticas são as mais importantes na ativação do linfócito Th, pela presença de moléculas co-estimulatórias como a B7 Linfócito T As células T vão aos órgãos linfóides secundários Os linfócitos T recirculam entre sangue e tecido linfóide periférico até encontrar seu Ag específico Linfócito T que não encontrou Ag virgem Linfócito T que se liga ao Ag se diferencia e prolifera - células T efetoras armadas 1

2 Apresentação do Ag Moléculas acessórias: Além da interação (TCR complexo MHC classe II e peptídeo Ag), outras moléculas de adesão celular são necessárias para ativação do linfócito (B7 e CD 28, ICAM, LFA, CD2) A expressão das moléculas de adesão (coestimulatórias) são necessárias para expansão clonal. Linfócito T efetoras armadas A ativação da célula T por uma célula apresentadora de Ag leva à sua proliferação e diferenciação dependentes da ação de citocinas A célula T efetora armada pode desempenhar as funções: Citotóxica (matadoras) (CD8) Auxiliar (ativação de outras células) (CD4) Célula T efetoras armadas Se Ag for exposto junto com MHC classe I - estimula produção de linfócito T CD8 citotóxico Se Ag for expresso com MHC classe II estimula linfócito T CD4 (Th0) Dicotomia Th1/Th2 Até 1986 não se conhecia os mecanismos para a dicotomia funcional das células Th Thelper pode se diferenciar em Th1 e Th2 Ag intracelulares estimula Th1 - resposta celular Ag extracelulares estimula Th2 resposta humoral As citocinas produzidas irão determinar qual o clone ativado (Th1 ou Th2) Implicações da diferenciação do Th0 Influencia na apresentação clínica da doença Influencia no tratamento que será dado ao paciente Influencia no prognóstico da doença Em alguns casos, define se a doença irá ou não se instalar. Th0 Na ausência de sinais claros que a resposta seja polarizada Th1 ou Th2, usa-se Th0 Th0 representa uma população heterogênea de células efetoras da RI Para haver dicotomia estímulo constante doença crônica 2

3 Diferenciação Precursor comum para Th1 e Th2 Fatores genéticos e ambientais determinam a diferenciação para Th1 ou Th2 Ainda não é claro como a genética atua Diferenciação Th1 e Th2 Fatores que influenciam TCR Moléculas de adesão ou acessórias Importante papel das Citocinas liberadas pela célula apresentadora do Ag Diferenciação Th1 e Th2 IFN gama e IL 12 produzidas pela APC quando em contato com parasitas intracelulares induzem Th1 IL -4 produzida pela APC quando em contato com alérgenos e helmintos induzem Th2 Linfócitos Th1 Ativa capacidade microbiocida dos macrófagos Induzem produção de IgG opsonizantes de patógenos extra-celulares Principais citocinas produzidas: IFN gama (potente ativadora de macrófago) e IL-2 (estimula células NK) e IL-12 Resposta Imune celular Ativação dos macrófagos por Th1 Os macrófagos ativados produzem grandes quantidades de óxido de Nitrogênio e superóxidos destroem parasitas fagocitados Fazem destruição tissular localizada Permite aos macrófagos atacar bactérias e vermes que não podem ser fagocitados A ativação é controlada pelos linfócitos Th1 para minimizar os danos ao hospedeiro. 3

4 Th1 Macrófagos ativados secretam citocinas que aumentam a inflamação local Também removem tecidos mortos - reparo tissular após infecção estar controlada Por essas razões, Th1 é responsável pela RI dependente de fagócitos. Resposta tipo Th2 Principal função efetora é promover reações imunes mediadas por eosinófilos e mastócitos que protegem contra infecções helmínticas Linfócitos Th2 Induzem produção de IgA e IgE Produção de subclasses de IgG com função neutralizante Ac produzidos não tem função fagocítica e não ativam complemento, mas são capazes de neutralizar toxinas e micróbios Resposta imune humoral Th2 Th2 produz IL-4, IL5, IL-6, IL9, IL10 e IL-13 Estimula proliferação de eosinófilos e basófilos. IL-5 ativa eosinófilos, que degranulam e liberam proteases que são capazes de destruir até o tegumento dos helmintos Degranulação dos mastócitos aumenta a inflamação local Balanço Th1/Th2 em DAI Achados clínicos e experimentais sugerem que as DAÍ resultam de anormalidades na RI mediada por células T A ativação da via Th1 ou Th2 pode implicar uma resposta auto-imune particular e influenciar nos sintomas das doenças Tireoidite de Hashimoto Infiltrado de linfócitos T com destruição das células alvo por atividade citolítica IFN-gama e beta-tnf são as principais citocinas envolvidas Th1 perfil 4

5 DM tipo 1 Dificuldades de se estudar em humanos Experimentalmente, remoção da RI celular através de timectomia neonatal, ciclosporina A e Ac anti linfócitos T inibem o desenvolvimento de DM tipo 1. IFN gama é a principal citocina envolvida RI do indivíduo Th1 ou Th2 vai determinar presença da doença LES Citocinas do tipo Th-2 aumentam possibilidade de doença Aumento da ativação das células B maior produção de autoac Produção de IL-4 é muito alta Alta produção de IL-6 e IL-10 e Poucos clones produzem IFN e IL-2 Mecanismo desconhecido Diferenciação Th0 Ex: Micobacterium leprae - hanseníase Se o indivíduo produz uma RI mediada por Th1 (Ag intracelular), poucas bactérias vivas são encontradas e pouco Ac produzido. Pele e nervos periféricos danificados pela RI citotóxica e macrofágica, clinicamente temos evolução lenta da doença (forma tuberculóide) - doença menos grave. Balanço Th1 e Th2 No entanto, se paciente tem RI mediada por Th2 temos grande produção de Ac Ac não conseguem eliminar a bactéria intracelular e paciente tem a forma lepromatosa, onde o patógeno cresce abundantemente nos macrófagos. grande destruição nos tecidos forma grave da doença Linfócitos T CD8 Linfócitos T citotóxicos Linfócitos T citotóxicos virgens podem ser ativados diretamente pelas APC, porém necessitam da atuação das moléculas acessórias Resposta T citotóxica a alguns vírus e enxertos necessitam da ativação via linfócito Th1 5

6 Linfócitos T CD8 Atuam fazendo a liberação de grânulos de perfurina, granzimas Liberam IFN (impede replicação do vírus e aumenta expressão de MHC-I) Induz apoptose da célula alterada FasL (no linfócito Tc) se liga ao Fas (na célula alvo). Linfócitos T CD8 São essenciais na defesa do hospedeiro contra agentes patogênicos instalados em ambiente intra-celular (mais comum são os vírus) Qualquer célula que exponha MHC-I e peptídeo estranho pode ser morta por linfócito T citotóxico Têm grande precisão e especificidade Referências Janeway CA e cols. Imunobiologia- O sistema imunológico na saúde e na doença,. 5ª ed. 2002, Ed. Artmed cap. 8 pág. 319 a 364. Parslow, Stites e Cols. Imunologia Médica, 10 ed, 2004 Editora Guanabara-Koogan. Capítulo 9, pág 113 a