UNIVERSIDADE DE CUIABÁ UNIC NÚCLEO DE DISCIPLINAS INTEGRADAS DISCIPLINA DE CIÊNCIAS MORFOFUNCIONAIS IV CMF IV SEMESTRE LETIVO

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1 UNIVERSIDADE DE CUIABÁ UNIC NÚCLEO DE DISCIPLINAS INTEGRADAS DISCIPLINA DE CIÊNCIAS MORFOFUNCIONAIS IV CMF IV SEMESTRE LETIVO 2012/2 RESPOSTA IMUNE ATENÇÃO! ESTA ATIVIDADE É INDIVIDUAL. A LISTA DE EXERCÍCIOS DEVERÁ SER ENTREGUE NO INÍCIO DA AULA TEÓRICA DE RESPOSTA IMUNE. NOME: TURMA:

2 Este material foi elaborado para complementar o estudo de vocês e facilitar a fixação do conteúdo abordado. Ele deve ser levado para a aula teórica de RESPOSTA IMUNE, pois suas atividades e textos serão utilizados durante as aulas. Além do mais, este material deverá ser estudado atentamente após a leitura do livro texto indicado pela disciplina. O conteúdo deste também será objeto de avaliação oficial e parcial, incluindo a discussão de seus textos em sala de aula durante as aulas expositivas dialogadas e realização dos exercícios da lista. A lista de exercícios deverá ser vistada pela professora, portanto fique atento às datas! Esperamos que seu estudo seja aprimorado e facilitado com este material. Bom estudo! Conteúdo ÓRGÃOS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE... 3 CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE... 3 Linfócitos... 3 Células apresentadoras de antígeno... 2 Neutrófilos... 3 Eosinófilos... 4 Basófilos... 4 Mastócitos... 4 IMUNIDADE NATURAL... 4 COMPONENTES DO SISTEMA IMUNOLÓGICO NATURAL... 4 OS FAGÓCITOS E A RESPOSTA INFLAMATÓRIA... 5 IMUNIDADE ADQUIRIDA OU ADAPTATIVA... 6 RESPOSTA IMUNE CELULAR... 6 RESPOSTA IMUNE HUMORAL... 7 RESPOSTA IMUNE PRIMÁRIA E RESPOSTA IMUNE SECUNDÁRIA... 7 CITOCINAS... 8 LISTA DE EXERCÍCIOS... 9 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS CMF IV A RESPOSTA IMUNE Página 2

3 ÓRGÃOS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE O sistema imunológico é responsável pela defesa do organismo contra agentes patogênicos, substâncias estranhas, microorganismos e toxinas. Sua habilidade depende de tecidos especializados que concentram os antígenos que são introduzidos por meio dos portais comuns de entrada e de células que migram através desses órgãos linfóides e reconhecem os antígenos e iniciam as respostas imunológicas. O sistema imune é constituído por vários órgãos e tecidos que são distribuídos por todo o organismo. Esses órgãos podem ser classificados funcionalmente em dois grandes grupos: órgãos linfóides primários e órgãos linfóides secundários. Os órgãos linfóides primários provêem um microambiente favorável para a produção, desenvolvimento e maturação de células imunes. A medula óssea e o timo são os dois órgãos linfóides primários. Os órgãos linfóides secundários são formados de tecidos especializados e responsáveis pela captação de antígenos de tecidos e órgãos específicos ou de espaços vasculares e são sítios onde ocorre a interação entre as células imunes e os antígenos. Assim sendo os órgãos linfóides periféricos concentram os antígenos que são introduzidos por meio de portais comuns de entrada: a pele e os tratos gastrointestinal, urogenital e respiratório. Os linfonodos, baço, linfonodos associados a mucosas (MALT Mucosal Associated Lymphoid Organs), linfonodos associados ao intestino (GALT Gut Associated Lymphoid Organs) são órgãos linfóides secundários. O timo é o local de maturação dos linfócitos T. É um órgão bilobulado localizado acima do coração, no mediastino anterior. As células T são produzidas na medula óssea e migram para o timo a fim de passarem pelo processo de maturação que torná-las há capazes de realizarem as respostas imunes. Os linfócitos B, em humanos, assim como as demais células do sistema imune são produzidas e maturadas na medula óssea. A partir do processo de maturação as células imunes tornam-se imunocompetentes, ou seja, capazes de gerar e participar de respostas imunológicas. Os linfonodos e o baço são os órgãos linfóides secundários melhor organizados. Nesses órgãos existem regiões especificas de células T e células B. outros tecidos menos organizados são os MALT, que compreendem: placas de Peyer, tonsilas, apêndice, folículos linfóides encontrados ao longo dos intestinos, do trato respiratório superior, brônquios e trato genitourinário. CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE As células do sistema imune são os leucócitos ou glóbulos brancos. Neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monócitos e linfócitos são tipos de leucócitos. Outras células também fazem parte do sistema imune como, por exemplo, as células Natural killer (NK), células dendríticas, e os macrófagos, sendo essas duas últimas fagócitos profissionais. Linfócitos Os linfócitos são as células imunes responsáveis por conferir ao sistema imune a capacidade de gerar memória imunológica, reconhecimento de antígenos, especificidade, distinção de moléculas próprias e não próprias. São células de extrema importância para o sistema imunológico. Possuem capacidade de reconhecer microorganismos ou toxinas no organismo. Sua capacidade de reconhecimento torna-as capazes de distinguir as células e moléculas do próprio organismo das células e moléculas dos microorganismos causadores de doenças. Algumas doenças denominadas doenças auto-imunes, surgem de falhas nesse mecanismo de reconhecimento fazendo com que os linfócitos iniciem respostas imunes contra o próprio organismo. Os linfócitos consistem em populações distintas que diferem quanto às funções e a seus produtos protéicos, mas que são indistintos morfologicamente. O tamanho da população de linfócitos inativos se mantém constante mediante o equilíbrio entre a geração de novas células pelos progenitores da medula óssea e a morte das células que não entram em contato com nenhum antígeno. A princípio, os linfócitos ao saírem CMF IV A RESPOSTA IMUNE Página 3

4 da medula óssea e do timo são chamados linfócitos naives, inativos ou virgens. Eles se tornam ativados apenas após se encontrarem com os antígenos para os quais são específicos. a) Linfócito B São derivados da medula óssea e seus estágios de desenvolvimento iniciam-se também na medula óssea, são produtoras de anticorpos (plasmócitos). Estes linfócitos são produzidos e maturados na medula óssea. Ao serem ativados, se diferenciam em plasmócitos, dando início à produção de anticorpos. O primeiro isotipo produzido é o IgM. b) Linfócito T São mediadores da imunidade celular, derivados da medula óssea e migram para o timo a fim de completarem sua maturação. Os linfócitos T podem ser agrupados em linfócitos T auxiliares ou CD4, linfócitos T citotóxicos, citolíticos, CTL ou CD8. Os linfócitos TCD4 e CD8 são as duas populações maiores de linfócitos T. Entretanto ainda existem outras classes de linfócitos: os linfócitos T supressores e T regulatórios. As proteínas da membrana podem ser usadas como marcadores fenotípicos para distinguir populações de linfócitos funcionalmente distintos. Nesse caso, a Célula T auxiliar expressa CD4 (Cluster of Differentiation 4 - grupo de diferenciação 4), CTL (linfócito T citotóxico ou citolítico) expressa CD8 (Cluster of Differentiation 8 - grupo de diferenciação 8). São as únicas células do corpo capazes de reconhecer e distinguir de modo específico diversos determinantes antigênicos, e são, consequentemente responsáveis por duas características definidoras da resposta imunológica específica: memória e especificidade. Na resposta imunológica adquirida, os linfócitos inativos são ativados por antígenos e outros estímulos para se diferenciarem em células efetoras ou células de memória. Para tanto, as células T expressam proteínas em sua superfície que interagem com ligantes de outras células ( macrófagos, linfócito B). Os CTL (linfócitos TCD8) desenvolvem grânulos que contém proteínas (perfurina e granzima) que destroem células infectadas por vírus e células tumorais. Os linfócitos B se diferenciam em células que secretam anticorpos, denominadas plasmócitos. Uma parte da prole dos linfócitos T e B estimulados se diferencia em células de memória, que agem como intermediários das respostas rápidas e acentuadas a exposições subseqüentes ao mesmo antígeno (respostas imunes secundárias). Os linfócitos B de memória expressam determinadas classes de Ig de membrana (IgG, IgE ou IgA) enquanto os linfócitos B inativos: expressam somente IgM ou IgD. Células Natural Killer (NK): compreendem cerca de 5 a 10% dos linfócitos circulantes. São células relacionadas com a primeira linha de defesa do organismo contra vírus, células tumorais, em um braço da imunidade chamado imunidade inata. Possuem grânulos citoplasmáticos que possuem proteínas denominadas perfurinas e granzimas que são responsáveis respectivamente por perfurar a membrana da célula-alvo e iniciar uma cascata de reações que culmina com a morte da célula-alvo. Células apresentadoras de antígeno São especializadas em captar microorganismos e outros antígenos e apresentá-los aos linfócitos e fornecer sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos.os linfócitos T reconhecem antígenos apenas quando estes estão fixados nas superfícies dos APCs. Funções: Capturam o antígeno, a) Transportam-no para os órgãos linfóides periféricos e induzem respostas dos linfócitos T às proteínas antigênicas. São encontradas sob o epitélio da maioria dos órgãos. b) Conversão de antígenos protéicos em peptídeos menores e exibem em complexos peptídeo- MHC. c) Processamento e Apresentação de Antígenos. d) Fornecimento de estímulos além dos iniciados pelo reconhecimento: presença de moléculas co-estimulatórias. Desse modo, podemos evidenciar duas características principais das células apresentadoras de antígeno: CMF IV A RESPOSTA IMUNE Página 2

5 Capacidade de processamento de antígeno e Apresentar antígenos processados em MHC classe II. São 3 as principais células apresentadoras de antígeno: células dendríticas, macrófagos e linfócitos B. a) Células dendríticas As células dendríticas desempenham um papel importante na imunidade natural aos microorganismos, na captura de antígenos e na indução de respostas dos linfócitos T às proteínas antigênicas. Originam-se de precursores da medula óssea, principalmente da linhagem monocítica, e são encontradas em muitos órgãos, inclusive nos tecidos de barreira epitelial, onde sua função é a captura de antígenos estranhos e seu transporte para os órgãos linfóides periféricos. Elas possuem longas projeções citoplasmáticas, o que aumenta eficazmente sua área de superfície, e colhem e interiorizam ativamente componentes do ambiente tecidual extracelular. Alem disso, as células dendríticas apresentam em sua superfície vários receptores que reconhecem padrões moleculares associados a patógenos. Ao encontrarem com antígenos as DC se tornam ativadas, e uma vez ativadas elas se tornam moveis e migram para tecidos linfóides regionais onde darão inicio as respostas imunes através da apresentação antigênica. Portanto, as células dendríticas imaturas residentes nos epitélios e tecidos, estrategicamente localizadas nos locais de entrada de microrganismos e nos órgãos que podem ser colonizados por patógenos capturam antígenos protéicos e os transportam aos linfonodos e caracterizam-se como as mais eficazes para iniciar as respostas de células T. É importante ressaltar três características das DC: a. Expressam receptores que permitem capturar microrganismos; b. Migram preferencialmente para as regiões de LT nos linfonodos; c. Expressam co-estimuladores que ativam as células T virgens. b) Fagócitos mononucleares Compreendem os monócitos circulantes no sangue e os macrófagos teciduais. As células fagocitárias mononucleares desempenham o papel de APCs nas respostas imunológicas adquiridas mediadas por células T e também são células importantes na imunidade natural, onde fagocitam os microorganismos e produzem citocinas que recrutam e ativam outras células do sistema imune. No contexto da imunidade adquirida, os macrófagos contendo microorganismos fagocitados apresentam os antígenos microbianos às células T e essas, por sua vez ativam os macrófagos para eliminar os patógenos. Na imunidade humoral, os anticorpos recobrem ou opsonizam os microorganismos e promovem a sua captura pelos macrófagos. Os macrófagos são derivados dos monócitos. O monócito é produzido na medula óssea e liberado na corrente sanguínea, na qual permanecem por aproximadamente 8 horas e migram para os tecidos onde se diferenciam em macrófagos. A diferenciação dos monócitos em macrófagos envolve uma série de alterações morfológicas na célula: aumento de volume e tamanho de 5 a 10 vezes, aumento da quantidade e complexidade das organelas celulares, aumento na capacidade fagocítica, produção de maiores quantidades de enzimas hidrolíticas e secreção de vários fatores solúveis imunocompetentes. Os macrófagos possuem grande capacidade de fagocitar antígenos, microorganismos e toxinas. Após a captura do antígeno os macrófagos se tornam ativados, e passam a produzir substâncias que vão atuar em outras células do sistema imune. Neutrófilos São os leucócitos mais abundantes no sangue circulante. São chamados leucócitos polimorfonucleares e medeiam as fases mais iniciais das respostas inflamatórias. Possuem núcleo multilobulado, grânulos específicos e inespecíficos assim como capacidade fagocítica. São produzidos pela medula óssea e após sua liberação na corrente sanguínea circulam por aproximadamente 7 a 10 horas e migram para os tecidos. Um ser humano adulto produz mais de 1 x neutrófilos por dia, e cada um circula no sangue por apenas 7 a 10. Os neutrófilos podem migrar para os locais de infecção dentro de poucas horas após a entrada do microorganismo. Se um neutrófilo circulante não for recrutado para um local de inflamação dentro desse período, ele sofre morte celular programada (apoptose) e é fagocitado por macrófagos residentes no fígado ou baço. Mesmo depois de entrar nos tecidos os neutrófilos CMF IV A RESPOSTA IMUNE Página 3

6 funcionam durante algumas horas e a seguir morrem. Em infecções, principalmente bacterianas, a medula óssea libera uma grande quantidade de neutrófilos para a corrente sanguínea. Esse aumento transiente da concentração de neutrófilos leucocitose é indicativo de processos infecciosos ou inflamatórios. Eosinófilos Assim como os neutrófilos, os eosinófilos também são células fagocíticas móveis, entretanto sua capacidade de fagocitose é bem menos importante do que a dos neutrófilos. Possuem grânulos contendo substâncias capazes de danificar a membrana de microorganismos. Os eosinófilos estão envolvidos principalmente com a defesa contra helmintos e em reações alérgicas. Por esse motivo, aumento na concentração de eosinófilos na corrente sanguínea é indicativo de parasitas helmínticos ou processos alérgicos. Basófilos São células não-fagocíticas que desempenham papel importante em processos alérgicos. Possuem grânulos que contem substâncias farmacologicamente ativas, tais como histamina e heparina que se relacionam diretamente com alguns tipos de alergias. Mastócitos Não possuem capacidade fagocítica. Os mastócitos possuem grande quantidade de grânulos citoplasmáticos contendo substâncias vasoativas e farmacologicamente ativas como, por exemplo, histamina, heparina e leucotrienos, e do mesmo modo que os basófilos estão intimamente associados a processos alérgicos. IMUNIDADE NATURAL A imunidade natural ou inata é a primeira linha de defesa contra as infecções. Os mecanismos da imunidade natural existem mesmo antes do encontro com os microorganismos, e são rapidamente ativados por eles antes do desenvolvimento das respostas imunes adquiridas. Em termos evolutivos, a imunidade inata foi a primeira a surgir, abrangendo desde plantas até mamíferos. É caracterizada pela rapidez na resposta (ocorre em poucas horas), devido ao fato de seus componentes já estarem preparados para combater a infecção, mesmo quando esta se encontra ausente. Além disso, alguns constituintes da imunidade inata estão situados em locais estratégicos de constante contato com agentes provenientes do meio externo, como a pele e superfície das mucosas do trato respiratório, gastrointestinal e geniturinário. A imunidade inata desempenha duas funções importantes: a. A imunidade natural é a resposta inicial aos microorganismos que impede, controla ou elimina a infecção do hospedeiro. Muitos microorganismos patogênicos desenvolveram estratégias para resistir à imunidade natural, e essas estratégias são cruciais para a virulência dos microorganismos. b. A imunidade inata aos microorganismos estimula as respostas imunológicas adquiridas e pode influenciar na natureza das respostas adaptativas para torná-las otimamente eficazes contra os diferentes tipos de patógenos. A imunidade natural não realiza somente funções defensivas logo após a entrada do microorganismo ou toxina, mas também proporciona o aviso de que uma infecção está presente contra a qual uma resposta específica deverá ser montada. Além disso, os componentes da imunidade inata reagem de maneira diferente aos diversos antígenos, e desse modo influenciam no tipo de resposta imune adquirida que se desenvolve. Alguns componentes da imunidade inata estão funcionando todo o tempo, mesmo antes da infecção; esses componentes incluem as barreiras de entrada de microorganismos representadas pelas superfícies epiteliais, tais como a pele e o revestimento dos tratos gastrointestinal e respiratório. Outros componentes estão normalmente inativos, mas prontos para responder rapidamente a presença de microorganismos; esses componentes incluem os fagócitos e o sistema do complemento. COMPONENTES DO SISTEMA IMUNOLÓGICO NATURAL CMF IV A RESPOSTA IMUNE Página 4

7 O sistema imunológico inato consiste de barreiras epiteliais, células circulantes e teciduais e proteínas plasmáticas. As principais células efetoras da imunidade natural são os neutrófilos, os fagócitos mononucleares e as células natural Killer (NK). Algumas das células da imunidade natural, especialmente os macrófagos secretam citocinas que ativam os fagócitos e estimulam a reação celular da imunidade inata, chamada inflamação. a) Barreiras epiteliais Superfícies epiteliais intactas formam barreiras físicas entre os microorganismos no ambiente externo e os tecidos do hospedeiro. As três principais interfaces entre o ambiente e o hospedeiro são a pele e as superfícies mucosas dos tratos gastrointestinal e respiratório. Todas as três são protegidas por epitélios contínuos que evitam a entrada de microorganismos e a perda de integridade desses epitélios comumente predispõe a infecção. Os epitélios, como alguns leucócitos, produzem peptídeos que possuem função de antibiótico natural. Alem disso, os epitélios de barreira e as cavidades serosas possuem respectivamente populações de células T intraepiteliais e a subpopulação B-1 de células B, e essas células podem reconhecer e responder a microorganismos comumente encontrados. Uma terceira população de células presentes sob muitos epitélios e cavidades são os mastócitos. Eles produzem citocinas e mediadores que estimulam a inflamação. b) Células da imunidade inata Fagócitos polimorfonucleares: Neutrófilos Fagócitos mononucleares: Monócitos e Macrófagos Células dendríticas Células Natural Killer Eosinófilos Basófilos OS FAGÓCITOS E A RESPOSTA INFLAMATÓRIA Os fagócitos, incluindo os neutrófilos, monócitos e os macrófagos são células cuja função principal é identificar, ingerir e destruir microorganismos. As respostas funcionais dos fagócitos na defesa do hospedeiro consistem em passos seqüenciais: recrutamento das células para os locais de infecção, reconhecimento dos micróbios, ingestão dos micróbios por fagocitose e destruição dos micróbios fagocitados. Além disso, essas células produzem citocinas que servem a muitos papeis importantes na imunidade natural e na adquirida e também na reparação tecidual. APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS Os linfócitos T desempenham papéis centrais em todas as respostas imunes adquiridas contra antígenos protéicos. Na imunidade celular, as células TCD4 ativam macrófagos para destruir microorganismos fagocitados, e os linfócitos TCD8 destroem as células infectadas por antígenos intracelulares. Na imunidade humoral as células TCD4 interagem com os linfócitos B e estimulam a proliferação e diferenciação destas células. Tanto a fase de indução quanto a fase efetora das respostas imunes são desencadeadas pelo reconhecimento específico do antígeno. As células que exibem peptídeos associados ao MHC são chamadas de células apresentadoras de antígeno (APCs). Certas APCs apresentam antígenos às células naives durante a fase de reconhecimento das respostas imunes para dar início a estas respostas, e algumas APCs apresentam antígenos às células T já diferenciadas durante a fase efetora para desencadear os mecanismos que eliminam os invasores. As células T reconhecem antígenos peptídicos estranhos e respondem a eles somente quando estes estão fixados na superfície de células APCs, enquanto os linfócitos B e anticorpos secretados se ligam aos antígenos solúveis nos líquidos corporais, bem como antígenos da superfície celular. As células T de um indivíduo reconhecem peptídeos somente quando eles estão ligados às moléculas de MHC e são exibidos por elas nas células deste indivíduo. CMF IV A RESPOSTA IMUNE Página 5

8 As células T auxiliares reconhecem peptídeos associados a moléculas de MHC classe II, enquanto os CTL reconhecem peptídeos ligados à moléculas de MHC classe I. assim as células TCD4 são restritas ao MHC classe II, e as células CD8 restritas ao MHC I. As células CD4 restritas ao MHC II reconhecem os peptídeos derivados principalmente de proteínas extracelulares que são interiorizadas em vesículas das APCs, enquanto os linfócitos TCD8 reconhecem os peptídeos derivados de proteínas citosólicas, em geral sintetizadas endogenamente. As vias de processamento de antígenos convertem antígenos protéicos derivados do especo extracelular ou do citosol em peptídeos e transportam estes peptídeos em moléculas MHC para exibi-los aos linfócitos T. os antígenos que se apresentam em compartimentos vesiculares ácidos de APCs geram peptídeos associados ao MHC II, enquanto que aqueles que se apresentam no citosol geram peptídeos ligados ao MHC I. IMUNIDADE ADQUIRIDA OU ADAPTATIVA Em contraste com a imunidade inata existem tipos de respostas imunes que são estimuladas pela exposição a agentes infecciosos cuja magnitude e capacidade defensiva aumentam com exposições subseqüentes a um mesmo microorganismo. Como este tipo de imunidade se desenvolve em resposta a infecções e se adapta à infecção, é chamada de adaptativa ou adquirida. As características que definem a imunidade adquirida incluem uma especificidade extraordinária para distinguir as diferentes moléculas e uma habilidade de se lembrar e responder com mais intensidade a exposições subseqüentes ao mesmo antígeno. O sistema imune adaptativo é capaz de reconhecer e reagir a um grande número de substâncias, microbianas ou não. Além disso, tem a incrível capacidade de distinguir entre os microorganismos e moléculas, incluindo até mesmo aqueles com grande semelhança, sendo por isso, chamada de imunidade específica. Ele também é chamado adquirido para enfatizar o fato de que as intensas respostas protetoras são adquiridas por experiência. Os principais componentes da imunidade adquirida são os linfócitos e seus produtos, como os anticorpos. As substâncias que induzem respostas imunes específicas ou são o alvo de tais respostas são chamadas antígenos. A imunidade adquirida é capaz de reconhecer e eliminar seletivamente microorganismos e moléculas estranhas, chamados coletivamente de antígenos. Diferentemente das respostas imunes inatas, a resposta imune adquirida não é a mesma para os diferentes antígenos ou indivíduos, mas há reações específicas para cada desafio. As propriedades do sistema imune especificidade, memória, reconhecimento do próprio e não próprio, diversidade e autotolerância são dadas pelas propriedades da própria imunidade adquirida. A especificidade permite ao sistema imune diferenciar dois antígenos que possuam apenas um ou dois aminoácidos diferentes, tamanha sua especificidade. A diversidade possibilita o reconhecimento de diversos microorganismos, toxinas e proteínas estranhas. A imunidade adquirida não é de forma alguma independente da imunidade inata. As células fagocíticas, cruciais para a imunidade natural, são intimamente envolvidas na ativação da resposta imune adquirida, do mesmo modo que produtos secretados pelas células da imunidade adaptativa são ativadoras da imunidade inata. A resposta imune adquirida pode ser dividida em dois componentes: celular e humoral. Ambos componentes são ativados durante a exposição a antígenos, entretanto uma delas pode ser mais predominante em relação a outra devido a características do próprio antígeno e de cada uma das imunidades, celular e humoral. Na imunidade celular, os principais atores serão os linfócitos TCD4 e TCD8, apesar do linfócito TCD4 possuir papel importante também na ativação de linfócitos B, portanto, na ativação de respostas humorais. A imunidade celular leva à produção de uma célula efetora o linfócito TCD8 que produz enzimas citotóxicas denominadas granzima e perfurina, responsáveis por promover a morte da célula alvo. A ativação dos CTL é feita por citocinas produzidas pelo linfócito TCD4. RESPOSTA IMUNE CELULAR A imunidade celular é mediada por linfócitos TCD4 e TCD8 e sua função fisiológica é a defesa contra microorganismos intracelulares que vivem no citoplasma das células hospedeiras CMF IV A RESPOSTA IMUNE Página 6

9 ou se replicam no interior de vesículas de fagocitose. Assim, na imunidade celular temos a produção de uma célula efetora, o CTL. A fase efetora da resposta imune celular é iniciada pelo reconhecimento do antígeno por células T. os linfócitos T reconhecem antígenos protéicos de microorganismos intracelulares. A resposta imunológica adquirida a microorganismos que residem dentro de fagossomos é mediada por linfócitos TCD4 efetores, que reconhecem os antígenos microbianos apresentados no exterior da célula infectada e ativam os fagócitos a destruírem os microorganismos fagocitados. A resposta imune adquirida contra microorganismos que infectam e se replicam no citoplasma das células hospedeiras é mediada por linfócitos TCD8, que eliminam as células infectadas e os reservatórios de infecção. Os CTLs são o principal mecanismo de defesa contra vírus que infectam vários tipos celulares e se replicam no citoplasma. Se as células infectadas não são capazes de eliminar o invasor, então a infecção só poderá ser erradicada pela morte da própria célula infectada. RESPOSTA IMUNE HUMORAL A imunidade humoral é mediada por anticorpos secretados, e sua função fisiológica é a defesa contra microorganismos extracelulares e toxinas microbianas. Este tipo de imunidade contrasta com a imunidade celular, que é mediada por linfócitos T e atua para erradicar microorganismos intracelulares, que infectam e sobrevivem no interior das células do hospedeiro. Na imunidade humoral temos a produção de uma molécula efetora: o anticorpo, que desempenhará papéis importantes na erradicação da infecção. Os tipos de microorganismos combatidos pela imunidade humoral são as bactérias extracelulares, fungos e até mesmo os vírus que antes de entrarem nas células e quando são liberados das células hospedeiras são alvos da ação dos anticorpos. A fase efetora da resposta imune humoral é desencadeada pelo reconhecimento do antígeno pelos anticorpos secretados; desse modo a imunidade humoral é eficaz para neutralizar e eliminar microorganismos e substâncias que são acessíveis aos anticorpos, mas não é eficiente contra aquelas que sobrevivem no interior das células, pois estes não podem ser alcançados pelos anticorpos. As principais funções da imunidade humoral são a neutralização e a eliminação de microorganismos infecciosos e toxinas. Os anticorpos são produzidos por linfócitos B que se diferenciaram em plasmócitos. A função dos anticorpos será vista com mais detalhes no assunto: Anticorpos: estrutura e função. RESPOSTA IMUNE PRIMÁRIA E RESPOSTA IMUNE SECUNDÁRIA O primeiro contato com um antígeno, por exposição natural ou vacinação, leva à ativação de LB virgens, que se diferenciam em plasmócitos produtores de anticorpos e em células de memória, resultando na produção de anticorpos específicos contra o antígeno indutor. Após o início da resposta, observase uma fase de aumento exponencial dos níveis de anticorpos, seguida por uma fase denominada platô, na qual os níveis não se alteram. Segue-se a última fase da resposta primária, a fase de declínio, na qual ocorre uma diminuição progressiva dos anticorpos específicos circulantes. Ao entrar em contato com o antígeno pela segunda vez, já existe uma população de LB capazes de reconhecer esse antígeno devido à expansão clonal e células de memória geradas na resposta primária. A resposta secundária difere da primária nos seguintes aspectos: a dose de antígeno necessária para induzir a resposta é menor; a fase de latência é mais curta e a fase exponencial é mais acentuada; a produção de anticorpos é mais rápida e são atingidos níveis mais elevados; a fase de platô é alcançada mais rapidamente e é mais duradoura e a fase de declínio é mais lenta e persistente. A magnitude da resposta secundária depende também do intervalo de tempo desde o contato inicial com o antígeno. A resposta será menor se o intervalo CMF IV A RESPOSTA IMUNE Página 7

10 for muito curto ou muito longo. Se for muito curto, os anticorpos ainda presentes formam complexos Ag/Ac que são rapidamente eliminados; se for muito longo, é possível que as células de memória tenham diminuído gradualmente com o tempo, embora a capacidade para deflagrar uma resposta secundária possa persistir por meses ou anos. O período ótimo para a indução de resposta secundária é logo após a queda do nível de anticorpos da resposta primária abaixo dos limites de detecção. Nos dois tipos de resposta, primária e secundária, há a produção dos isótipos IgM e IgG, porém, na resposta primária IgM é a principal Ig e a produção de IgG é menor e mais tardia. Na resposta secundária, a IgG é a imunoglobulina predominante. Nas duas respostas, a concentração de IgM sérica diminui rapidamente de maneira que, após uma ou duas semanas, observa-se queda acentuada enquanto a produção de IgG é persistente. CITOCINAS As citocinas são proteínas secretadas pelas células da imunidade inata e adaptativa que medeiam muitas das funções das células imunes. As citocinas são produzidas em resposta a microrganismos e outros antígenos, e diferentes citocinas estimulam respostas diversas das células envolvidas na imunidade e na inflamação. Na fase de ativação das respostas imunes adquiridas, as citocinas estimulam o crescimento e a diferenciação de linfócitos, e nas fases da imunidade natural e adquirida elas ativam diferentes células. Propriedades gerais das citocinas As citocinas são polipeptídeos produzidos em resposta a microorganismos e outros antígenos, que medeiam e regulam reações imunológicas e inflamatórias. Embora as citocinas sejam estruturalmente diferentes, elas compartilham várias propriedades. A secreção de citocinas é um evento breve e autolimitado. Uma vez sintetizadas as citocinas são repidamente liberadas, ou seja, não são geralmente armazenadas no interior das células produtoras. As ações das citocinas são frequentemente pleiotrópicas e redundantes, e ainda as citocinas podem interagir de modos antagônicos ou sinérgicos. Pleiotropismo: se refere à habilidade de uma citocina agir em diferentes tipos celulares; Redundância: múltiplas citocinas possuírem os mesmos efeitos funcionais; Antagonismo: citocinas com efeitos opostos, contrários, uma citocina inibindo o efeito de outra; Sinergismo: duas ou mais citocinas exercendo um efeito maior do que os efeitos aditivos. As citocinas frequentemente influenciam a síntese e as ações de outras citocinas e suas ações podem ser locais ou sistêmicas. As citocinas podem agir de três formas: Ação autócrina: ação na mesma célula que a secreta; Ação parácrina: ação em uma célula próxima; Ação endócrina: são produzidas em grandes quantidades, entram na circulação e atuam à distância do local de produção. As respostas celulares para a maioria das citocinas consistem em alterações na expressão gênica em células-alvo, resultando na expressão de novas funções e, algumas vezes, na proliferação das células-alvo. CMF IV A RESPOSTA IMUNE Página 8

11 NOME: TURMA: LISTA DE EXERCÍCIOS 01. O que é imunidade inata? 02. Explique duas propriedades das respostas imunes: 03. O que consiste uma célula apresentadora de antígeno e que células possuem esta função? Quais são as funções exercidas pelas APCs? 04. O que são citocinas? 05. Compare a imunidade inata e a imunidade adaptativa com relação aos quesitos memória e diversidade. 06. Diferencie funcionalmente Linfócitos B, Linfócitos TCD4, Linfócitos TCD Diferencie resposta imune celular e resposta imune humoral. Inclua em sua resposta as células efetoras e o tipo de antígeno capaz de induzi-la. 08. Comente a seguinte afirmação: A imunidade inata e a imunidade adaptativa (ou adquirida) são completamente independentes uma da outra. Os mecanismos de imunidade inata não interagem com aqueles da imunidade adaptativa. 09. Diferencie apresentação de antígenos aos linfócitos TCD4 e TCD ENADE 2010 A dengue é uma doença febril aguda, de etiologia viral, de evolução benigna na forma clássica e grave quando se apresenta na forma hemorrágica. É uma CMF IV A RESPOSTA IMUNE Página 9

12 importante arbovirose (doença transmitida por artrópodes) que afeta o homem e constitui sério problema de saúde pública, especialmente nos países tropicais, inclusive no Brasil. O principal vetor do vírus da dengue é o mosquito Aedes aegypti. No que tange à suscetibilidade e imunidade à dengue, assinale a opção incorreta: A) A susceptibilidade ao vírus da dengue é universal. B) A imunidade não é permanente para um mesmo sorotipo. C) A resposta primária se dá em pessoas não expostas anteriormente ao flavivírus e o título de anticorpos se eleva lentamente. D) A resposta secundária se dá em pessoas com infecção aguda por dengue, mas que tiveram um contato prévio com o flavivírus e o título de anticorpos se eleva rapidamente em níveis altos. E) A suscetibilidade à febre hemorrágica da dengue não está totalmente esclarecida. 11. CONCURSO MÉDICO HEMATOLOGISTA (NCE UFRJ 2006) - No Rio de Janeiro ocorreram duas grandes epidemias de dengue. A primeira, em , foi causada pelo tipo 1. A segunda, em 1990/91, foi provocada pelos tipos 1 e 2. A circulação de um novo vírus (o tipo 3) no Rio de Janeiro significa que: A) O Aedes aegypti não transmite esse tipo de vírus; B) Aqueles que tiveram a doença em estão imunes ao tipo 3; C) Toda a população está sob risco de adquirir esta infecção; D) Somente aqueles que tiveram dengue do tipo 2 tem risco de desenvolver a forma grave; E) Todos que se reinfectarem por outro sorotipo desenvolverão a forma grave 12. Observe o quadro abaixo e assinale a alternativa CORRETA: CITOCINA TGF-β IL-4 IL-2 FUNÇÃO Inibição da proliferação de células T Inibição da proliferação de macrófagos Proliferação de células T A) IL-2 e IL-4 possuem funções redundantes. B) IL-2, IL-4 e TGF- β exemplificam a propriedade sinergismo das citocinas. C) TGF-β e IL-4 possuem funções pleiotrópicas. D) TGF-β e IL-2 possuem funções antagônicas. E) IL-4 e IL-2 são citocinas de ação endócrina. 13. PUC-RJ - A reação do corpo humano a doenças infectocontagiosas é influenciada pelo sistema imunológico. Assinale a alternativa que apresenta CORRETAMENTE elementos relacionados a esse sistema: A) Linfócitos e hemácias B) Plaquetas e leucócitos C) Plaquetas e hemácias D) Macrófagos e linfócitos E) Macrófagos e hemácias 14. Assinale a alternativa que preenche corretamente as lacunas (1) e (2) do texto: Os...(1)... são células fagocíticas presentes no sangue, derivadas da medula óssea. Estas células ao saírem da corrente sanguinea e entrarem nos tecidos se diferenciam em..(2)... que podem receber diferentes nomes de acordo com sua nova localização, por exemplo células de langerhans na pele, células de kupfer no fígado, osteoclastos no tecido ósseo. A) Hemácias e plaquetas B) Megacariócitos e plaquetas C) Linfoblastos e linfócitos D) Monócitos e macrófagos E) Fagócitos polimorfonucleares e fagócitos mononucleares 15. Cite uma aplicação útil do conhecimento das propriedades da resposta imune secundária: > 16. A propriedade do sistema imune que se refere à capacidade do sistema imune de reconhecer e eliminar diversos tipos de microorganismos é a: CMF IV A RESPOSTA IMUNE Página 10

13 A) Autotolerância B) Diversidade C) Memória D) Especificidade E) Discriminação entre próprio e não próprio 17. Leia atentamente as características abaixo: I. Gera memória II. É específica III. É a primeira linha de defesa do organismo Das afirmativas acima, podemos atribuir corretamente à imunidade Inata: A) Apenas I B) Apenas II C) I e II somente D) III somente E) Todas elas 18. No texto abaixo, as células que apresentam o inimigo ao exército do sistema imune são: Células do sistema imune são altamente organizadas como um exército. Cada tipo de célula age de acordo com sua função. Algumas são encarregadas de receber ou enviar mensagens de ataque, ou mensagens de supressão (inibição), outras apresentam o inimigo ao exército do sistema imune, outras só atacam para matar, outras constroem substâncias que neutralizam os inimigos ou neutralizam substâncias liberadas pelos inimigos. A) células apresentadoras de antígeno, por exemplo: Macrófagos e células dendríticas B) células apresentadoras de antígeno, por exemplo: Linfócitos TCD4 e mastócitos C) células da linhagem linfóide, por exemplo: Macrófagos e neutrófilos D) células polimorfonucleares residentes do tecido conjuntivo, por exemplo: Células NK, linfócitos TCD8 E) células mediadoras da inflamação aguda, por exemplo: Monócitos e mastócitos REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS MESQUITA JUNIOR, Danilo et al. Sistema imunitário - parte II: Fundamentos da resposta imunológica mediada por linfócitos T e B. Rev. Bras. Reumatol., São Paulo, v. 50, n. 5, out Disponível em < acesso em 25 jan SOUZA, Alexandre Wagner Silva de et al. Sistema imunitário: parte III. O delicado equilíbrio do sistema imunológico entre os pólos de tolerância e autoimunidade. Rev. Bras. Reumatol., São Paulo, v. 50, n. 6, dez Disponível em < acessos em 25 jan CRUVINEL, Wilson de Melo et al. Sistema imunitário: Parte I. Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória. Rev. Bras. Reumatol., São Paulo, v. 50, n. 4, ago Disponível em < acessos em 25 jan ABBAS, AK; LICHTMAN, A; POBER, JS. Imunologia Celular e Molecular. 6ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, JANEWAY, CA; AL, E.T. Imunobiologia: o sistema imunológico na saúde e na doença. 4ª edição, Porto Alegre: Artes Médicas, KINDT, TJ; OSBORN, BA; GOLDSBY, RA. Imunologia de Kuby. 6ª edição, Editora Artmed, CMF IV A RESPOSTA IMUNE Página 11