Jenifer Carolina Roda Ingrid Fatima Zattoni

Transcrição

1 Controle do ciclo celular e a carcinogênese Jenifer Carolina Roda Ingrid Fatima Zattoni

2 Relembrando: O Ciclo Celular Composto basicamente por 4 fases: - G1 - S - G2 - M

3 Controlado por Ciclinas e Quinases dependentes de ciclina (CDK).

4 Pontos de Checagem Garantem a transição de uma fase a outra sem que haja erros. Sinalização para que o ciclo seja interrompido Oncogenes e antioncogenes.

5 Ponto de Checagem em G1 Controla a passagem de G1 para S. Ciclina/CDK e proteínas Rb são responsáveis pela continuidade do ciclo. Detecta erros no DNA.

6 Ação do complexo Ciclina/CDK

7 Proteína p53 libera fator p21. Inativação do complexo ciclina/cdk. Permanência da célula em G1. Mutações no gene p53.

8 Fase S Controle da duplicação de DNA. Metilações no material genético já replicado. MPF (Fator promotor de mitose) inativado até o final de G2.

9 Fase G2 Ação da p53. Inativação do complexo ciclina/cdk responsável pela entrada na fase M.

10 Fase M Mitose Ponto de Checagem do Fuso Mitótico

11 Cinetócoros ligados a uma cromátide irmã e a um microtúbulo. Segregação. Cinetócoros não ligados ou tensão inadequada geram sinais que impedem a mitose.

12 A Segregação normal: Início pela ativação de CDK1, que vai desencadear processos característicos da mitose. Ativação do APC (anaphase promoting complex) ao final da metáfase por cdc20. Inibidores da anáfase degradados (M-Ciclina) Finalização da mitose.

13 Funcionamento do Checkpoint Proteínas MAD (mitotic arrest deficient) acoplam-se a cinetócoros não ligados. Associação de MAD a proteínas BUB (budding uninhibited by benzimidazole) inativam cdc20 APC inativado por déficit de cdc20.

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15 Erros no checkpoint Mutações nos genes que codificam MAD, BUB, APC Inatividade de MAD Resultado: segregação errônea das cromátides irmãs

16 Carcinogênese - definição Crescimento autônomo das células que não respondem ao controle celular.

17 Carcinogênese - definição

18 Carcinogênese - definição Alterações principais: Aumento da proliferação. Perda da diferenciação. Angiogênese local. Capacidade de invasão.

19 Carcinogênese - definição

20 Carcinogênese aspectos moleculares 1. Protoncogenes; 2. Genes supressores de tumores; 3. Regulação do ciclo celular.

21 1) Protoncogenes Genes cujos produtos regulam o ciclo celular Protoncogene Proteína normal Mutação Oncogene Proteína anormal

22 1) Protoncogenes Receptores de fatores de crescimento superexpressos ou mutados. Família do receptor EGF - produção anormal de receptor, passagem de sinal independente da ligação do fator de crescimento. Síntese de fatores de crescimento. Formação de um circuito autócrino.

23 1) Protoncogenes Codificação de proteínas transdutoras de sinais alteradas. Proteínas RAS. Membro das famílias das proteínas G. Mutações interferem na hidrólise do GTP.

24 1) Protoncogenes: proteína RAS

25 2) Genes supressores de tumores Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento. Gene supressor de tumor RB. Função: controle do ciclo celular na transição da fase G1 para S. Outras proteínas podem impedir a hipofosforilação.

26 2) Genes supressores de tumores

27 2) Genes supressores de tumores Gene supressor de tumor p53 Função: ativação da quiescência celular, senescência celular e apoptose. Quando mutado, perde a capacidade de de ativação de genes específicos.

28 2) Genes supressores de tumores

29 3) Regulação do ciclo celular Fatores de transcrição nuclear. Conseqüência do aumento de transdutores de sinal. Proteína MYC ativada ao receber sinal para divisão. Função: ativar as quinases dependentes de ciclinas (CDKs) e reprimir a expressão os inibidores de CDK s. Superexpressão ocorre por uma translocação.

30 3) Regulação do ciclo celular

31 Epidemiologia Terceira causa de morte no mundo (6,0 milhões de mortes/ ano). No Brasil, segunda causa de morte (dados de 2002).

32 Epidemiologia

33 Referências WARD, L. S. Entendendo o processo molecular da tumorigênese. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. Vol. 46, n. 4. São Paulo, Disponível em: < Acesso em: 16/10/2010. DIAS, E. M. Checkpoint (Adaptação do texto de Niara Oliveira). Genética Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre. Disponível em: < heckpoint.pdf>. Acesso em 17/10/2010.

34 Referências PASCHOAL, A. S.; OSS, D.A. Ciclo Celular Estudo Dirigido. Genética Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre. Disponível em: < to_ciclocelular_2007.pdf>. Acesso em: 17/10/2010. ALBERTS, B.; BRAY, D.; HOPKIN, K.; JOHNSON, A.; LEWIS, J.; RAFF, M.; ROBERTS, K.; WALTER, P. Fundamentos de Biologia Celular. 2. Ed. Porto Alegre, RS: Artmed, pp e pp

35 Referências ALMEIDA, Vera Lúcia de et al. Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular específicos e ciclo-celular não específicos que interagem com o DNA: uma introdução. Quím. Nova [online]. 2005, vol.28, n.1, pp Disponível em: OLIVEIRA, Paula A. et al. Chemical carcinogenesis. An. Acad. Bras. Ciênc. [online]. 2007, vol.79, n.4, pp Disponível em: