TEORIAS DO ENVELHECIMENTO. Dra Silvana de Araújo Médica Geriatra Doutoranda CLM - UFMG Março/2008

Transcrição

1 TEORIAS DO ENVELHECIMENTO Dra Silvana de Araújo Médica Geriatra Doutoranda CLM - UFMG Março/2008

2 Particularidades do envelhecimento Variável nos diversos indivíduos Variável entre os sistemas de um mesmo indivíduo

3 Condições fundamentais nas mudanças do envelhecimento - Devem ser deletérias: reduzir a funcionalidade - Devem ser progressivas: estabelecer gradualmente - Devem ser intrínsecas: o ambiente tem forte influência sobre o aparecimento e velocidade dessas mudanças, apesar de não ser a sua causa - Devem ser universais: dentro de uma mesma espécie

4 BIOLOGIA DO ENVELHECIMENTO Poucos estudos Poucos autores Estudos muito recentes Grande variedade de abordagens Organismos vivos são sistemas complexos, hierárquicos e não lineares

5 Dificuldades do estudo Envelhecimento = sem uma definição clara e de aceitação geral Testagem das teorias demanda alto custo e técnicas muito sofisticadas O envelhecimento é um aspecto complexo, mutifatorial

6 Classificação de Arking (1998) Teorias intracelulares X intercelulares Teorias estocásticas X sistêmicas

7 Teorias estocásticas Os efeitos postulados por cada uma das teorias (intracelulares e intercelulares) ocorrem acidentalmente, de forma aleatória Baseada na idéia de que danos moleculares que ocorrem ao acaso provocariam a deterioração encontrada no envelhecimento

8 Teorias sistêmicas Resultado das cascatas de retroalimentação hierárquicas Eventos seqüenciais e coordenados que constituem o desenvolvimento dos organismos Envolve participação genética e ambiental

9 Princípio básico: Nenhuma das teorias explica tudo sobre o envelhecimento e nenhuma delas pode ser rigorosamente descartada

10 TEORIAS ESTOCÁSTICAS

11 Tipos: Teorias de Uso e Desgaste Proteínas Alteradas Mutações Somáticas Erro Catastrófico Desdiferenciação Dano Oxidativo e Radicais Livres Lipofuccina e o Acúmulo de Detritos Mudanças Pós-tradução em Proteínas

12 Teoria de Uso e Desgaste o acúmulo de agressões ambientais no dia-a-dia levaria ao decréscimo gradual da eficiência do organismo e, por fim, à morte Críticas: teoria defasada, desatualizada.

13 Proteínas Alteradas 1. Modificações nas moléculas proteínas após tradução,dependentes do tempo,provocam: alterações conformacionais reversíveis ou irreversíveis alterações na atividade enzimática (ex: proteínas da hemácia e do cristalino) Modificações oxidativas Acúmulo de proteínas alteradas com a idade

14 Mutações Somáticas Alteração da informação genética Redução da eficiência da célula Taxas de danos aleatórios que poderiam tornar cromossomos inativos Cromossomos de humanos idosos mais frágeis que de jovens Afeta genes da reparação de DNA e do ciclo celular e a inativação gênica Crítica: pouco suporte experimental

15 Erro catastrófico - Processos incorretos de transcrição e/ou tradução de ac. nucléicos reduziriam a eficiência celular - Erro incide sobre outras moléculas que não o DNA - Críticas: resultados inconclusivos com cobaias; preservação da transcrição e translação com a idade; constância da seqüência de aminoácidos de proteínas fisiologicamente importantes

16 Desdiferenciação Mecanismos errôneos de ativação e repressão gênica fariam a célula sintetizar proteínas desnecessárias, reduzindo a eficiência celular. Crítica : ausência de comprovação experimental

17 Dano Oxidativo e radicais livres Danos intracelulares produzidos pelos radicais livres (O2 maior fonte de radicais livres) Produção incontrolada poderia dar origem a lesão celular longevidade com antioxidantes

18 Dano Oxidativo e radicais livres Crítica : Oxidação X Antioxidantes X Envelhecimento : Sem comprovação definitiva Há necessidade de evidências mais diretas para se afirmar que os radicais livres possam exercer papel central como causa de envelhecimento.

19 Lipofuccina e o acúmulo de detritos Lipofuccina: pigmento catanhoamarelado que se acumula nos neurônios e cels. cardíacas Acúmulo intracelular de produtos do metabolismo que não podem ser destruídos ou eliminados Crítica : falta de evidência

20 Mudanças pós-tradução em proteínas Mudanças em macromoléculas importantes (colágeno e elastina) comprometeriam as funções dos tecidos e reduziriam a eficiência celular Repercussões importantes em praticamente todos os aspectos morfológicos e fisiológicos do organismo

21 Mudanças pós-tradução em proteínas Subgrupo desta teoria : Ligações cruzadas entre moléculas de DNA e deste com proteínas. Ex: reação não enzimática de proteínas (colágeno) com a glicose (glicosilação) formando produtos que aumentam com a idade Ex: Hemoglobina + glicose

22 TEORIAS SISTÊMICAS

23 Tipos: Teorias metabólicas 1. Teoria da taxa de vida 2. Teoria do dano mitocondrial Teorias genéticas Apoptose Fagocitose Teorias neuroendócrinas Teorias imunológicas Hormese e resistência ao estresse

24 Teorias metabólicas Taxa metabólica inversamente proporcional ao peso do corpo Alterações da taxa metabólica induzidas por temperatura ou dieta produziriam mudanças correspondentes na longevidade Taxa metabólica declina com a idade

25 Teoria da taxa de vida: Relação inversa entre quantidade de calorias consumidas e duração máxima de vida. consumo calorias longevidade Crítica : potencial metabólico difere entre espécies e entre populações diferentes da mesma espécie

26 Teorias do dano mitocondrial: Danos cumulativos do oxigênio sobre a mitocôndria levariam ao declínio no desempenho fisiológico das células A produção de energia seria comprometida devido à lesão das estruturas da membrana mitocondrial pelo dano oxidativo

27 Teorias Genéticas Mudanças na expressão gênica causariam modificações senescentes nas células Mecanismos básicos: enzimas de defesa antioxidante, sistemas de controle da síntese protéica e mudanças na expressão gênica induzidas pela restrição calórica Avaliação experimental complexa

28 Apoptose Morte celular programada induzida por sinais extracelulares Os sinais parecem dirigir-se a um gene ou conjunto de genes A falha em reprimir ou em induzir apoptose parece ser responsável por diversas doenças

29 Fagocitose Células senescentes apresentariam proteínas de membrana típicas, que as identificariam e as marcariam como alvo, para destruição por outras células como os macrófagos

30 Teorias neuroendócrinas A falência progressiva de células com funções integradoras específicas levaria ao colapso da homeostasia corporal, à senescência e à morte Eixo hipotalâmico-hipofisário e sistema límbico Regulação genética

31 Teorias Imunológicas Redução quantitativa e qualitativa de linfócitos (resposta imune) pode ser devida á involução e envelhecimento do timo Timo: involução durante os primeiros 50 anos de vida. Perda de 95% de sua massa Maior incidência de doenças infecciosas e neoplásicas associadas às alterações da imunidade

32 Hormese e Resistência ao Estresse Baseia-se na perda de resistência a agentes exógenos e endógenos (extremos de temperatura, toxinas naturais, agentes patogênicos) no envelhecimento A exposição branda e regular ao estresse seria capaz de estimular mecanismos de reparação, proteção e manutenção das céls., contribuindo para o aumento da longevidade

33 Hormese e Resistência ao Estresse Ex: Restrição calórica e exercício físico Exercício físico é positivo na sobrevivência das células Ex: camundongos de 14 meses que exercitavam tinham maior eficiência em testes de evasão ativa, menor dano oxidativo, maior taxa de reparação de DNA em músculo esquelético