A dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do doente (ver secção 4.4) e a resposta da pressão arterial.

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1 1. NOME DO MEDICAMENTO Enalapril Azevedos 5 mg Comprimidos Enalapril Azevedos 20 mg Comprimidos 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Enalapril Azevedos 5 mg Comprimidos: Cada comprimido contém 5 mg de maleato de enalapril. Enalapril Azevedos 20 mg Comprimidos: Cada comprimido contém 20 mg de maleato de enalapril. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido Enalapril Azevedos 5 mg Comprimidos: redondos, brancos, com o bordo em bisel e ranhura num dos lados. Enalapril Azevedos 20 mg Comprimidos: redondos, laranja-pálido, com o bordo em bisel e ranhura num dos lados. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1. Indicações terapêuticas - Tratamento da hipertensão; - Tratamento da Insuficiência Cardíaca Sintomática; - Prevenção da Insuficiência Cardíaca Sintomática em doentes com disfunção do ventrículo esquerdo assintomática (fracção de ejecção 35%) (Ver secção 5.1) Posologia e modo de administração A absorção de enalapril não é afectada pelos alimentos. A dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do doente (ver secção 4.4) e a resposta da pressão arterial. Hipertensão A dose inicial de enalapril é de 5 mg até ao máximo de 20 mg, dependendo do grau de hipertensão e do estado do doente (ver a seguir), administrada uma vez ao dia. Na hipertensão ligeira, a dose inicial recomendada é de 5 a 10 mg. Doentes com o sistema renina-angiotensina-aldosterona fortemente activado (por exemplo, hipertensão

2 renovascular, depleção de electrólitos e/ou volume, descompensação cardíaca, ou hipertensão grave) podem sentir uma diminuição excessiva da pressão arterial após a dose inicial. É recomendada nestes doentes uma dose inicial de 5 mg ou inferior, e o início do tratamento deve ter o supervisionamento médico. O tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode provocar uma depleção de volume e um risco de hipotensão aquando da terapia com enalapril. Nestes doentes é recomendada a dose inicial de 5 mg ou inferior. Se possível, a terapêutica diurética deve ser interrompida 2-3 dias antes do início da terapêutica com enalapril. A função renal e o nível de potássio sérico devem ser monitorizados. A dose de manutenção habitual é de 20 mg por dia. A dose máxima de manutenção é de 40 mg por dia. Insuficiência Cardíaca / Disfunção do Ventrículo Esquerdo Assintomática No tratamento da insuficiência Cardíaca Sintomática o enalapril é utilizado em combinação com diuréticos e, quando apropriado, com digitálicos ou bloqueadores beta. A dose inicial de enalapril em doentes com insuficiência Cardíaca Sintomática ou Disfunção do Ventrículo Esquerdo Assintomática é de 2,5 mg por dia e deve ser administrada sob supervisão médica rigorosa para determinar o efeito inicial sobre a pressão arterial. Na ausência de, ou após o tratamento eficaz da hipotensão sintomática consequente ao início da terapêutica com enalapril na insuficiência cardíaca, a dose deve ser aumentada gradualmente até à dose de manutenção habitual de 20 mg, administrada numa única dose ou dividida em duas doses, conforme for tolerado pelo doente. É recomendado que este ajustamento da dose seja realizado num período de 2 a 4 semanas. A dose máxima é de 40 mg por dia administrada em duas doses. Titulação da dose de enalapril sugerida em doentes com Insuficiência Cardíaca / Disfunção do Ventrículo Esquerdo Assintomática. Semanas Dosagem mg/dia 1ª Semana 1º ao 3º dia: 2,5 mg/dia* em dose única 4º ao 7º dia: 5 mg/dia em duas doses 2ª Semana 10 mg/dia em dose única ou em duas doses 3ª e 4ª Semanas 20 mg/dia em dose única ou em duas doses *Devem ser tomadas precauções especiais em doentes que sofram de insuficiência renal ou que estejam a tomar diuréticos (Ver secção 4.4)

3 A pressão arterial e a função renal devem ser rigorosamente monitorizadas antes e após o início do tratamento com enalapril porque têm sido relatados casos de hipotensão e (mais raramente) insuficiência renal associada (Ver secção 4.4). Em doentes tratados com diuréticos, a dose deve ser reduzida se possível antes do início do tratamento com enalapril. O aparecimento de hipotensão após a dose inicial de enalapril não implica que a hipotensão ressurja durante o tratamento crónico com enalapril e não exclui a continuação do uso do fármaco. O potássio sérico e a função renal também deverão ser monitorizados. Posologia na Insuficiência Renal Geralmente, os intervalos entre a administração de enalapril devem ser prolongados e/ou a posologia reduzida. Depuração da creatinina (Clcr) em ml/min Dose inicial (mg/dia) 30<Clcr<80 ml/min 10<Clcr 30 ml/min Clcr 10 ml/min 5 10 mg 2,5 mg 2,5 mg nos dias de diálise* Ver secção 4.4 Doentes em Hemodiálise. O enalapril é dialisável. Nos dias em que não seja feita a hemodiálise a dose deve ser ajustada em função da resposta da pressão arterial. Uso nos idosos A dose deve estar adaptada à função renal de um doente idoso (Ver secção 4.4, Insuficiência Renal). Uso em pediatria A experiência em doentes pediátricos hipertensos é limitada (Ver secção 4.4, 5.1 e 5.2) Para doentes que possam engolir comprimidos, a dose deverá ser individualizada de acordo com o perfil do doente e a resposta da pressão arterial. A dose inicial recomendada é de 2,5 mg em doentes com 20 a <50 kg e 5 mg em doentes com peso 50 kg. O enalapril é administrado uma vez por dia. A posologia deverá ser ajustada de acordo com as necessidades do doente para um máximo de 20 mg por dia em doentes com peso de 20 a < 50 kg e 40 mg em doentes com peso 50 kg (ver secção 4.4).

4 O enalapril não é recomendado em recém-nascidos e em doentes pediátricos com taxa de filtração glomerular <30 ml/min/1,73 m 2 porque não existe informação disponível Contra-indicações - Hipersensibilidade ao enalapril ou a qualquer dos excipientes ou a outros inibidores da ECA. - História de edema angioneurótico associado a tratamento prévio com inibidor da ECA. - Edema angioneurótico hereditário ou idiopático. - Segundo e terceiro trimestre da gravidez (ver secção 4.6) 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização Hipotensão Sintomática A hipotensão sintomática raramente é observada em doentes com hipertensão não complicada. Em doentes hipertensos que estão a receber enalapril, a hipotensão sintomática é mais provável de ocorrer em doentes hipovolémicos, por exemplo em resultado de terapêutica diurética, restrição de sal na dieta, diálise, diarreia ou vómitos (Ver secção 4.5 e 4.8). Em doentes com insuficiência cardíaca, associada ou não a insuficiência renal, foi observada hipotensão sintomática. Esta ocorre mais facilmente em doentes com graus de insuficiência cardíaca mais graves, que obrigue ao emprego de doses elevadas de diuréticos da ansa, ou que apresentam hiponatremia ou insuficiência renal. Nestes doentes, a terapêutica deve ter início sob supervisão médica e os doentes devem ser seguidos rigorosamente sempre que a dose de enalapril e/ou diuréticos é ajustada. Considerações similares podem ser aplicadas aos doentes com isquémia cardíaca ou doença cerebrovascular, nos quais uma descida excessiva da pressão arterial pode provocar um enfarte do miocárdio ou um acidente vascular cerebral. Se se desenvolveu hipotensão, o doente deve ser colocado em posição de decúbito e, se necessário, deve receber uma perfusão intravenosa de soro fisiológico. Uma resposta hipotensiva transitória não é uma contra-indicação para a administração de novas doses, sem dificuldade, uma vez que a pressão arterial aumentou após a expansão do volume. Em alguns doentes com insuficiência cardíaca que têm a pressão arterial normal ou baixa, podem ocorrer com a administração de enalapril, baixas adicionais da pressão arterial sistémica. Este efeito é esperado, e normalmente não constitui uma razão para se interromper o tratamento. Se a hipotensão se torna sintomática, a redução da dose e/ou a interrupção do diurético e/ou enalapril podem vir a ser necessárias. Estenose da Válvula Mitral ou Aórtica /Cardiomiopatia hipertrófica Tal como com todos os vasodilatadores, os inibidores da ECA devem ser administrados com precaução a doentes com obstrução da válvula ventricular esquerda e no volume de

5 ejecção do tracto e evitados em casos de choque cardiogénico e obstrução hemodinamicamente significativa. Insuficiência Renal Nos casos de insuficiência renal (depuração da creatinina <80 ml/min) a posologia inicial de enalapril deverá ser ajustada de acordo com a depuração da creatinina do doente (ver secção 4.2) e em seguida em função da resposta do doente ao tratamento. A monitorização de rotina do potássio e da creatinina são medidas clínicas normais para estes doentes. Foram descritos casos de insuficiência renal associada ao enalapril principalmente em doentes com insuficiência cardíaca grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose arterial renal. Se diagnosticada precocemente e tratada adequadamente, a insuficiência renal relacionada com a terapêutica com enalapril é normalmente reversível. Alguns doentes hipertensos, sem aparente doença renal pré-existente, apresentaram aumentos da uremia e creatinina quando é administrado enalapril concomitantemente com um diurético. Pode ser necessária a redução da posologia de enalapril e/ou a interrupção do diurético. Esta situação pode revelar uma possível estenose arterial renal subjacente (ver secção 4.4, Hipertensão Renovascular). Hipertensão Renovascular O risco de hipotensão e de insuficiência renal está aumentado quando os doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose da artéria de um único rim funcional são tratados com inibidores da ECA. A perda da função renal pode ocorrer com apenas ligeiras alterações da creatinina sérica. Nestes doentes o tratamento deve ter início sob vigilância médica apertada, com doses baixas, ajustamento cauteloso da dose, e monitorização da função renal. Transplante renal Não existe nenhuma experiência relativa à administração de enalapril em doentes com transplante renal recente. Não é, por isso, recomendado o tratamento com enalapril. Insuficiência Hepática Raramente, os inibidores da ECA têm sido associados a uma síndroma que começa com icterícia colestática ou hepatite e evolui para uma necrose hepática fulminante e (por vezes) a morte. O mecanismo desta síndroma não é conhecido. Os doentes que se encontram a receber inibidores da ECA que apresentem icterícia ou aumentos acentuados das enzimas hepáticas devem interromper o tratamento com inibidores da ECA e receber um acompanhamento médico apropriado.

6 Neutropenia / Agranulocitose Foram identificados casos de neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia em doentes a receber inibidores da ECA. Em doentes com função renal normal e sem outras complicações, a neutropenia ocorre raramente. O enalapril deve ser usado com extrema precaução em doentes com doença colagénica vascular, terapêutica imunossupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida, ou uma combinação destes factores, especialmente se existir previamente insuficiência da função renal. Alguns destes doentes desenvolveram infecções graves que em algumas circunstâncias não responderam a uma terapêutica intensiva com antibióticos. Se o enalapril é usado nestes doentes, estes devem ser submetidos a monitorização periódica de glóbulos brancos e os doentes devem ser instruídos para relatar qualquer sinal de infecção. Hipersensibilidade / Edema angioneurótico Tem sido relatado edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe, em doentes tratados com inibidores da ECA, entre eles o enalapril. Esta situação pode ocorrer em qualquer altura, durante o tratamento. Nestes casos a terapêutica com enalapril deve ser imediatamente interrompida, e deve ser instituída uma monitorização adequada para garantir a completa resolução dos sintomas antes de dar alta ao doente. Até nessas circunstâncias quando o edema ficou confinado à face e lábios, sem perturbações respiratórias associadas, os pacientes podem requerer uma observação prolongada pois o tratamento com antihistamínicos e corticosteróides pode não ser suficiente. Muito raramente, foram notificados casos fatais devido a edema angioneurótico associado a edema da laringe ou edema da língua. Quando há um envolvimento da língua, glote ou laringe, os doentes podem experienciar obstrução das vias aéreas, deve ser administrada de imediato terapêutica apropriada, que pode incluir a administração subcutânea de uma solução de epinefrina (0,3 ml a 0,5 ml) e/ou medidas para garantir a desobstrução das vias respiratórias. Em doentes de raça negra que recebem inibidores da ECA tem sido relatada uma incidência superior de angioedema em comparação com os doentes que não pertencem à raça negra. Doentes com história de angioedema não relacionado com a terapêutica com inibidores da ECA apresentam um risco acrescido de angioedema enquanto recebem inibidores da ECA (ver também secção 4.3). Reacções do Tipo Anafiláctico durante a Dessensibilização por himenópteros Doentes que estão a receber inibidores da ECA durante a dessensibilização com veneno de himenópteros, raramente, experimentaram reacções do tipo anafiláctico potencialmente fatais. Essas reacções foram evitadas com suspensão temporária da terapêutica com inibidores da ECA antes de cada dessensibilização.

7 Reacções do Tipo Anafiláctico durante Aférese das LDL Doentes que estão a receber inibidores da ECA durante a aférese das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrano, raramente, sofreram reacções do tipo anafilático, com risco de vida. Estas reacções podem ser evitadas com suspensão temporária da terapêutica com inibidores da ECA antes de cada aférese. Doentes em Hemodiálise Foram relatadas reacções do tipo anafilático em doentes dializados com membranas de fluxo elevado (exemplo, AN 69) e tratados concomitantemente com inibidores da ECA. Nestes doentes, deve ser considerada a utilização de diferentes tipos de membranas de diálise ou uma classe diferente de agentes antihipertensores. Hipoglicemia Doentes diabéticos tratados com fármacos antidiabéticos orais ou insulina, que iniciam um inibidor da ECA, devem ser alertados para o controlo rigoroso da glicemia, especialmente durante o primeiro mês de tratamento concomitante(ver secção 4.5, Antidiabéticos). Tosse Tem sido relatada a ocorrência de tosse com a utilização de inibidores da ECA. Caracteristicamente, a tosse não é produtiva, é persistente, e desaparece com a interrupção do tratamento. A tosse induzida pelos inibidores da ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse. Cirurgia / Anestesia Em doentes submetidos a grande cirurgia, ou durante a anestesia com agentes que produzam hipotensão, o enalapril bloqueia a formação de angiotensina II, secundária à libertação compensatória de renina. Se ocorrer hipotensão e esta for considerada como sendo devida a este mecanismo, ela pode ser corrigida por expansão de volume. Hipercaliemia Elevações do potássio sérico foram observadas em alguns doentes tratados com inibidores da ECA, incluindo enalapril. Os factores de risco de desenvolvimento de hipercaliemia incluem insuficiência renal, agravamento da função renal, idade (> 70 anos), diabetes mellitus, casos recorrentes, em particular, desidratação, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica e uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio; ou outros fármacos associados com o

8 aumento do potássio sérico (por exemplo, heparina). O uso de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, em particular, em doentes com insuficiência renal pode levar a um aumento significativo do potássio sérico. A hipercaliemia pode provocar arritmias graves, por vezes fatais. Se o uso concomitante de enalapril com algum dos agentes acima mencionados for considerado apropriado, os mesmos devem ser usados com precaução e com uma monitorização regular do potássio sérico (ver secção 4.5). Lítio Normalmente a combinação de lítio e enalapril não é recomendada (ver secção 4.5). Lactose Os comprimidos de enalapril contêm lactose. Doentes com problemas hereditários de intolerância à galactose, de deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucosegalactose não devem tomar este medicamento. Uso Pediátrico Há uma limitada experiência acerca da eficácia e segurança em crianças hipertensas com idade superior a 6 anos, e não existem experiências noutras indicações. Está disponível informação farmacocinética limitada em crianças com idade superior a 2 meses. (ver secção 4.2, 5.1 e 5.2). O enalapril não está indicado em crianças a não ser no tratamento da hipertensão. Como não há informação disponível o enalapril não é recomendado em recém-nascidos e em doentes pediátricos com taxa de filtração glomerular <30 ml/min/1,73 m 2. (ver secção 4.2). Gravidez Os inibidores da ECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A menos que a terapia com inibidores da ECA seja considerada essencial, as pacientes que planeiam engravidar devem mudar para tratamentos anti-hipertensores alternativos que tenham um perfil estabelecido de segurança para uso na gravidez.o enalapril não deverá ser utilizado durante o primeiro trimestre de gravidez. Quando é detectada a gravidez, o tratamento com enalapril deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deve ser iniciada uma terapia alternativa (ver secções 4.3 e 4.6). Diferenças Étnicas Como com os outros inibidores das enzimas conversoras da angiotensina, o enalapril é aparentemente menos eficaz na diminuição da pressão arterial em doentes negros do que em doentes de outras etnias, possivelmente devido à alta prevalência de estados de renina baixa na população negra hipertensa.

9 4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Diuréticos poupadores de potássio ou suplementos de potássio Os inibidores da ECA atenuam a perda de potássio induzida por diuréticos. Os diuréticos poupadores de potássio (esperinolactona, eplerenona, triamtereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos de sal contendo potássio podem conduzir a um aumento significativo do potássio sérico. Se for indicada a sua utilização concomitante, devido a hipercaliemia demonstrada, devem ser utilizados com precaução e com monitorização frequente do potássio sérico. (ver secção 4.4) Diuréticos (tiazídicos ou diuréticos da ansa) O tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode causar depleção do volume e risco de hipotensão quando se inicia a terapêutica com enalapril (ver secção 4.4). Os efeitos hipotensores podem ser reduzidos com a interrupção do diurético, pelo aumento do volume ou ingestão de sal ou pela iniciação de uma terapêutica com uma dose baixa de enalapril. Outros agentes anti-hipertensores A utilização concomitante destes fármacos pode aumentar os efeitos hipotensores do enalapril. A utilização concomitante de nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores, pode provocar uma redução adicional da pressão arterial. Lítio O aumento reversível nas concentrações séricas do lítio e toxicidade foram descritas durante a administração concomitante de lítio com inibidores da ECA. O uso concomitante de diuréticos tiazídicos com os inibidores ECA pode levar a aumento adicional dos valores de lítio e potenciar o risco de toxicidade do lítio. Não é recomendada a utilização de enalapril com lítio mas se a combinação for necessária, uma monitorização cuidadosa dos níveis de lítio sérico deve ser efectuada (ver secção 4.4). Antidepressivos tricíclicos / Antipsicóticos / Anestésicos / Narcóticos O uso concomitante de certos produtos medicinais anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com inibidores da ECA pode resultar numa redução adicional da pressão arterial (ver secção 4.4).

10 Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINEs) A administração crónica de AINEs pode reduzir o efeito anti-hipertensor de um inibidor da ECA. Os AINEs e os inibidores da ECA apresentam um efeito aditivo no aumento do potássio sérico, e podem provocar a deterioração da função renal. Estes efeitos são normalmente reversíveis. Raramente ocorre a insuficiência renal aguda, especialmente em doentes com a função renal comprometida, tais como os doentes idosos ou desidratados. Ouro Foram relatadas raramente reacções nitritoides (os sintomas incluem rubor facial, náuseas, vómitos e hipotenção) em doentes tratados com solução injectável de ouro (aurotiomalato de sódio) ou em terapia concomitante com inibidores da ECA, incluindo o enalapril. Antidiabéticos Estudos epidemiológicos têm sugerido que a administração concomitante de inibidores da ECA e medicamentos antidiabéticos (insulina, fármacos antidiabéticos orais), pode potenciar o efeito de diminuição da glicemia com risco de hipoglicemia. Este fenómeno parece ser possível de ocorrer durante as primeiras semanas do tratamento combinado e em doentes com insuficiência renal. (ver secções 4.4; Hipoglicemia e 4.8; Doenças do metabolismo e da nutrição). Álcool O álcool aumenta o efeito hipotensor dos inibidores da ECA. Ácido acetilsalicílico, trombolíticos e bloqueadores β O enalapril pode ser administrado em segurança em combinação com ácido acetilsalicílico (em doses cardiológicas), trombolíticos e bloqueadores beta Gravidez e aleitamento Gravidez O uso de inibidores da ECA não é recomentadado durante o primeiro trimestre da gravidez (ver secção 4.4). O uso de inibidores da ECA está contra-indicado durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4). Evidência epidemiológica referente ao risco de teratogenicidade após a exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre da gravidez não foi conclusiva; no entanto, um pequeno incremento do risco não pode ser excluído. A menos que o

11 tratamento continuado com os inibidores da ECA seja considerado fundamental, as doentes que planeiam engravidar devem mudar para tratamentos anti-hipertensores alternativos que tenham um perfil estabelecido de segurança para uso na gravidez. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com inibidores da ECA deve ser imediatamente suspenso e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa. É conhecido que a expoição à terapêutica com inibidores da ECA, durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez, induz a fetotoxicidade humana (função renal diminuída, oligohidrâmnios, retardamento da ossificação da caixa craniana) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3). Se a exposição aos inibidores da ECA ocorrer a partir do segundo trimestre de gravidez, são recomendados exames de ultrassons à função renal e ao crânio. Os recém-nascidos cujas mães tenham tomado inibidores da ECA devem ser cuidadosamente observados pelo risco de hipotensão (ver também as secções 4.3 e 4.4). Aleitamento Dados farmacocinéticos limitados demonstraram que há peqenas concentrações no leite materno (ver secção 5.2). Apesar destas concentrações serem clinicamente irrelevantes, o uso de Enalapril Azevedos na amamentação não é recomendado em prematuros e primeiras semanas depois do parto, devido ao hipotético risco cardiovascular e efeito renal e porque não há experiência clínica suficiente. No caso de bebés mais velhos, no uso de Enalapril Azevedos na amamentação, a mãe pode considerar se o uso é necessário e se não for observado qualquer efeito adverso na criança Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Deve ter-se em consideração que ao conduzir veículos ou utilizar máquinas existe a possibilidade de ocorrência ocasional de tonturas ou cansaço Efeitos indesejáveis Os efeitos indesejáveis relatados para o enalapril incluem: Muito frequentes (>1/10); Frequentes (>1/100, <1/10); Pouco frequentes (>1/1.000, < 1/100); Raros (>1/10.000, <1/1.000); Muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência:

12 Exames complementares de diagnóstico Frequentes: hipercaliemia, aumento da creatinina sérica. Pouco frequentes: aumento da uremia, hiponatremia. Raros: aumento das enzimas hepáticas, aumento da biliburrina sérica. Cardiopatias Muito frequentes: tonturas. Frequentes: síncope, dor no peito, alterações do ritmo, angina de peito, taquicardia. Pouco frequentes: palpitações, enfarte do miocárdio*, possivelmente secundário a excessiva hipotensão em doentes de alto-risco (ver secção 4.4). Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco frequentes: anemia (incluindo aplásica e hemolítica). Raros: neutropenia, diminuição da hemoglobina, diminuição do hematócrito, trombocitopenia, agranulocitose, depressão medular, pancitopenia, linfoadenopatia, doenças auto-imunes. Doenças do sistema nervoso Frequentes: cefaleia. Pouco frequentes: parestesia, vertigens. Raros: distúrbios do sono. Afecções oculares Muito frequentes: visão turva. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito frequentes: tosse. Frequentes: dispneia. Pouco frequentes: rinorreia, adinofagia e rouquidão, broncoespasmo/asma. Raros: infiltrados pulmonares, rinite, pneumonia eosinófila/alveolite alérgica. Doenças gastrointestinais Muito frequentes: náuseas Frequentes: diarreia, dor abdominal, alteração no paladar. Pouco frequentes: íleos, pancreatite, vómitos, dispepsia, obstipação, anorexia, irritação gástrica, xerostomia, úlcera péptica. Raros: estomatite/úlcera aftosa, glossite.

13 Muito raros: angioedema intestinal. Doenças renais e urinárias: Pouco frequentes: disfunção renal, insuficiência renal, proteinúria. Raros: oligúria. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes: exantema, hipersensibilidade/angioedema: foi registado angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe (ver secção 4.4) Pouco frequentes: diaforese, prurido, urticária, alopecia. Raros: eritema multiforme, síndroma de Stevens-Johnson, dermatite exfoliativa, necrólise epidérmica tóxica, pênfigo, eritrodermatite. Foi relatada uma sintomatologia complexa que pode incluir alguns ou todos os seguintes sintomas: febre, serosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, ANA positivo, elevações da VS, eosonofilia e leucocitose. Pode ocorrer exantema, fotosensibilidade ou outras manifestações dermatológicas. Doenças do metabolismo e da nutrição Pouco frequentes: hipoglicemia (ver secção 4.4, Doentes Diabéticos Hipoglicemia). Vasculopatias Frequentes: hipotensão (incluindo hipotensão ortostática). Pouco frequentes: hipotensão ortostática. Raros: doença de Raynaud. Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequentes: astenia. Frequentes: fadiga. Pouco frequentes: cãibras musculares, rubor, acufenos, mal-estar, febre. Afecções hepatobiliares Raros: insuficiência hepática, hepatite hepatocelular ou colestática, hepatite incluindo necrose, colestase (incluindo icterícia). Doenças dos órgãos genitais e da mama: Pouco frequentes: impotência.

14 Raros: ginecomastia. Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes: depressão. Pouco frequentes: confusão, sonolência, insónia, nervosismo. Raros: distúrbios do sono. * As taxas de incidência foram comparáveis às do placebo e grupos de controlo activo nos ensaios clínicos Sobredosagem Existem poucos dados disponíveis sobre a sobredosagem nos seres humanos. Os sintomas mais evidentes de sobredosagem registados até ao presente foram hipotensão acentuada com início aproximadamente 6 horas após a ingestão dos comprimidos, com bloqueio concomitante do sistema da renina-angiotensia e letargia. Os sintomas associados a sobredosagem de inibidores ECA podem incluir choque circulatório, distúrbios electrolíticos, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tonturas, ansiedade e tosse. Os níveis de enalaprilato sérico 100 e 200 vezes superiores aos usualmente vistos após doses terapêuticas, foram relatados, após a ingestão de 300 mg e 440 mg de enalapril, respectivamente. O tratamento recomendado para a sobredosagem é uma perfusão intravenosa de soro fisiológico. Se ocorrer hipotensão, o doente deve ser colocado em posição de choque. Se estiver disponível, o tratamento com uma perfusão de angiotensina II e/ou catecolaminas intravenosas pode também ser considerado. Se a ingestão é recente, devem-se tomar medidas para a eliminação do maleato de enalapril (exemplo, vómito, lavagem gástrica, administração de adsorventes e sulfato de sódio). O enalaprilato pode ser removido da circulação geral por hemodiálise (ver secção 4.4). A terapêutica com pacemaker é indicada para bradicardia resistente à terapêutica. Os sinais vitais, os electrólitos séricos e as concentrações da creatinina devem ser continuamente monitorizados. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: : Inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Código ATC: C09A A02. O maleato de enalapril é o sal maleato de enalapril, um derivado de dois aminoácidos, L- alanina e L-prolina. A enzima de conversão da angiotensina (ECA) é uma

15 peptidildipeptidase que cataliza a conversão da angiotensina I na substância pressora angiotensina II. Após a absorção, o enalapril é hidrolisado em enalaprilato, que inibe a ECA. A inibição da ECA resulta numa diminuição da angiotensina II plasmática, que conduz a um aumento da actividade da renina plasmática (devido à remoção do feedback negativo da libertação da renina), e a uma diminuição da secreção de aldosterona. A ECA é idêntica à quininase II. Assim, o enalapril pode também bloquear a degradação da bradiquinina, um péptido vasodilatador potente. Contudo, continua por esclarecer o papel que esta acção desempenha no efeito terapêutico de enalapril. Embora se acredite que o mecanismo através do qual o enalapril baixa a pressão arterial esteja principalmente relacionado com a supressão do sistema renina-angiotensinaaldosterona, o qual desempenha um papel principal na regulação da pressão arterial, o enalapril é anti-hipertensor mesmo em doentes hipertensos com renina baixa. A administração de enalapril a doentes com hipertensão resulta numa redução da pressão arterial tanto em decúbito como na posição vertical sem um aumento significativo do ritmo cardíaco. Não é frequente a hipotensão postural sintomática. Nalguns doentes, a redução da pressão arterial para níveis óptimos pode necessitar de várias semanas de terapêutica. A retirada abrupta de maleato de enalapril não está associada a um rápido aumento da pressão arterial. A inibição eficaz da actividade da ECA ocorre normalmente 2 a 4 horas após a administração oral de uma dose individual de enalapril. O início da actividade antihipertensora foi geralmente verificado ao fim de uma hora, atingindo o pico de redução da pressão arterial 4 a 6 horas após a administração. A duração do efeito está relacionada com a dose. Contudo, nas doses recomendadas, os efeitos anti-hipertensores e hemodinâmicos demonstram manter-se durante, pelo menos, 24 horas. Nos estudos hemodinâmicos de enalapril em doentes com hipertensão essencial, verificou-se que a redução da pressão arterial foi acompanhada por uma redução da resistência arterial periférica com um aumento do débito cardíaco e alteração fraca ou inexistente da frequência cardíaca. Após administração de maleato de enalapril verificouse um aumento do fluxo sanguíneo renal; a taxa de filtração glomerular permaneceu inalterada. Não houve evidência de uma retenção de sódio ou água. Contudo, em doentes com taxas de filtração glomerular baixas antes do tratamento, as taxas apresentaram-se habitualmente aumentadas. Em estudos clínicos de curta duração, em doentes diabéticos e não diabéticos com insuficiência renal, após a administração de enalapril, foi observada a diminuição na albuminúria, na excreção urinária de IgG e da proteinúria total.

16 Quando administrado em conjunto com diuréticos tiazídicos, os efeitos redutores do enalapril sobre a pressão arterial são, pelo menos, aditivos. O enalapril pode reduzir ou prevenir o desenvolvimento da hipocaliémia induzida pelas tiazidas. Em doentes com insuficiência cardíaca medicados com digitálicos e diuréticos, o tratamento com enalapril está associado a uma diminuição da resistência periférica e da pressão arterial. O débito cardíaco aumentou, embora a frequência cardíaca (habitualmente elevada em doentes com insuficiência cardíaca) diminuísse. A pressão capilar pulmonar também foi reduzida. A tolerância ao exercício e a gravidade da insuficiência cardíaca, classificada segundo os critérios da NYHA (New York Heart Association), melhoraram. Estas acções mantiveram-se durante a terapêutica crónica. Em doentes com insuficiência cardíaca ligeira a moderada, o enalapril retardou a dilatação/aumento cardíaco e insuficiência cardíaca progressivas (medido pela redução dos volumes diastólico e sistólico do ventrículo esquerdo, tendo também melhorado a fracção de ejecção). Um estudo multicêntrico aleatório duplamente cego, controlado com placebo (Ramo terapêutico SOLVD) estudou uma população com disfunção ventricular esquerda assintomática (LVEF < 35%) doentes foram distribuídos aleatoriamente para receber placebo (n= 2117) ou enalapril (n= 2111). No grupo do placebo, 818 doentes apresentaram insuficiência cardíaca ou morreram (38,6%) quando comparado com 630 no grupo de enalapril (29,8%) (redução de risco: 29%; 95% IC; 21-36%; p<0,001). 518 doentes no grupo de placebo (24,5%) e 434 no grupo de enalapril (20,6%) morreram ou foram hospitalizados devido a novos casos ou a agravamento da insuficiência cardíaca (redução de risco de 20%; 95% IC; 9-30%; p< 0,001). Um estudo multicêntrico aleatório duplamente cego, controlado com placebo (teste de tratamento SOLVD) estudou uma população com insuficiência cardíaca congestiva sintomática devido a disfunção sistólica (fracção injecção < 35%) doentes que receberam tratamento convencional para insuficiência cardíaca foram distribuídos aleatoriamente para receber placebo (n= 1284) ou enalapril (n= 1285). Registaram-se 510 mortes no grupo de placebo (39,7%) em comparação com 452 no grupo de enalapril (35,2%) (redução de risco, 16%; 95 % IC; 5-26%; p= 0,0036). Registaram-se 461 mortes cardiovasculares no grupo placebo em comparação com 399 no grupo de enalapril (redução de risco 18%; 95% IC; 6-28%, p< 0,002), principalmente devido a uma diminuição das mortes devidas a insuficiência cardíaca progressiva (251 no grupo de placebo vs 209 no grupo de enalapril, redução do risco 22%; 95% IC, 6-35%). Menos doentes morreram ou foram hospitalizados por agravamento da insuficiência cardíaca (736 no grupo de placebo e 613 no grupo de enalapril, redução de risco 26%; 95% IC, 18-34%; p < 0,0001). Globalmente no estudo SOLVD, em doentes com disfunção ventricular esquerda, o enalapril reduziu o risco de enfarte do miocárdio em cerca de 23% (95 % IC,

17 11-34 %; p< 0,001) e reduziu o risco de hospitalização devido a angina de peito instável em cerca de 20% (95% IC, 9-29%; p<0,001). A experiência de utilização em doentes hipertensos pediátricos com idade > 6 anos é limitada. Num estudo clínico envolvendo 110 doentes pediátricos hipertensos, com 6 a 16 anos de idade, com o peso corporal 20 kg e taxa de filtração glomerular >30 ml/min/1,73m 2, doentes com peso < 50 kg receberam 0,625; 2,5 ou 20 mg de enalapril por dia e doentes com peso 50 kg receberam 1,25, 5 ou 40 mg de enalapril por dia. A diminuição da pressão arterial no vale com a administração de enalapril uma vez por dia, foi dependente da dose. A eficácia anti-hipertensiva dependente da dose do enalapril foi consistente em todos os sub-grupos (idade, estadio de Tanner, sexo e raça). No entanto, as doses mais baixas estudadas, 0,625 mg e 1,25 mg, que correspondem a uma média de 0,02 mg/kg por dia, não apresentaram uma consistente eficácia anti-hipertensora. A dose máxima estudada foi de 0,58 mg/kg (até 40 mg) por dia. O perfil dos efeitos adversos para doentes pediátricos não é diferente do que foi observado nos doentes adultos Propriedades farmacocinéticas Absorção O enalapril é absorvido rapidamente por via oral, com concentrações séricas máximas de enalapril ocorrendo em cerca de uma hora. Baseado na recuperação urinária, a absorção do comprimido de enalapril por via oral é de, aproximadamente 60%. A absorção de enalapril por via oral não é influenciada pela presença de alimentos no tracto gastrointestinal, Após a absorção oral, o enalapril é rápida e extensamente hidrolisado em enalaprilato, um potente inibidor da enzima de conversão da angiotensina. Concentrações séricas máximas de enalaprilato ocorreram 4 horas após uma dose oral de comprimidos de enalapril. A semi-vida efectiva da acumulação de enalaprilato, após doses múltiplas orais de enalapril, é de 11 horas. Em indivíduos com função renal normal, o estado estacionário das concentrações séricas de enalaprilato foi alcançado após 4 dias de tratamento. Distribuição Acima do intervalo de concentrações que são terapeuticamente relevantes, a ligação do enalaprilato às proteínas plasmáticas humanas, não ultrapassa os 60%. Biotransformação

18 Excepto a conversão em enalaprilato, não há evidência de metabolismo significativo do enalapril. Eliminação A excreção de enalaprilato é essencialmente renal. Os principais componentes na urina são o enalaprilato, responsável por 40% da dose e o enalapril intacto (cerca de 20%). Insuficiência Renal A exposição ao enalapril e ao enalaprilato está aumentada em doentes com insuficiência renal. Em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada, (depuração da creatinina ml/min), após a administração de 5 mg, uma vez por dia, a AUC do enalaprilato no estado estacionário foi aproximadamente duas vezes maior do que em doentes com função renal normal. Na insuficiência renal grave (depuração da creatinina 30 ml/min), a AUC aumentou aproximadamente 8 vezes. Neste nível de insuficiência renal a semi-vida efectiva do enalaprilato após doses múltiplas de maleato de enalapril prolonga-se e a obtenção do estado de equilíbrio é mais demorada. (Ver 4.2 Posologia e modo de administração ). O enalaprilato pode ser removido da circulação geral por hemodiálise. A depuração por diálise é de 62 ml/min. Crianças e Adolescentes Um estudo farmacocinético de dose múltipla foi realizado em 40 doentes pediátricos hipertensos, do sexo masculino e feminino, com idades entre os 2 meses e 16 anos, após a administração oral diária de 0,07 a 0,14 mg/kg de maleato de enalapril. Não houve grandes diferenças na farmacocinética do enalaprilato em crianças em comparação com dados históricos nos adultos. Os dados indicam um aumento na AUC (normalizados para a dose por peso corporal) com o aumento da idade, no entanto, não se observa um aumento na AUC quando os dados são normalizados por área de superfície corporal. No estado de equilíbrio, a semi-vida média efectiva da acumulação do enaprilato foi de 14 horas. Aleitamento Após uma única dose de 20 mg por via oral em cada cinco mulheres no pós-parto, o pico de nível médio de enalapril no leite foi 1.7µg / L (intervalo de 0,54-5,9 mg / L) em 4 a 6 horas após a dose. O nível médio do pico de enalaprilato foi 1.7µg / L (intervalo de 1,2 a 2.3µg / L); os picos ocorreram em vários momentos durante o período de 24 horas. Usando os resultados dos níveis do pico no leite, o consumo máximo estimado de um bebé alimentado exclusivamente com leite materno seria de cerca de 0,16% da dosagem acertada ao peso materno. Uma mulher que tomou enalapril 10 mg, via oral, por dia durante 11 meses teve pico do nível de enalapril no leite de 2 mg / L, 4 horas após uma

19 dose, e um pico dos níveis de enalaprilato de 0,75 mg / L, aproximadamente 9 horas após a dose. A quantidade total do enalapril e enalaprilato medida no leite durante o período de 24 horas foi 1.44µg / L e 0,63 mg / L de leite, respectivamente. Níveis de enalaprilato no leite foram indetectáveis (<0.2µg / L) 4 horas após uma única dose de 5 mg de enalapril numa mãe e 10mg em duas mães; níveis de enalapril não foram determinadas Dados de segurança pré-clínica Os dados pré-clínicos não revelaram perigo potencial para os humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Estudos de toxicidade reprodutiva sugerem que o enalapril não interfere com a fertilidade e a capacidade reprodutiva em ratos, e não é teratogénico. Num estudo em que se administrou o fármaco a ratos fêmeas antes do acasalamento e durante a gestação, ocorreu uma incidência aumentada de morte das crias durante a lactação. Demonstrou-se que o composto atravessa a placenta e é secretado no leite. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, como classe, demonstraram ser fetotóxicos (causando lesões e/ou morte no feto) quando administrados no segundo e terceiro trimestres. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Hidrogenocarbonato de sódio Lactose monohidratada Amido de milho Talco Estearato de magnésio Comprimidos de 5 mg, adicionalmente: Hidroxipropilcelulose. Comprimidos de 20 mg, adicionalmente óxido de ferro vermelho e amarelo (E172) Incompatibilidades Não aplicável Prazo de validade 3 anos 6.4. Precauções especiais de conservação

20 Não conservar acima de 30ºC. Conservar na embalagem original Natureza e conteúdo do recipiente Enalapril Azevedos 5 mg e 20 mg comprimidos. Embalagens de 28, 30, 98 e 100 comprimidos em blisters de Poliamida/Alumínio/PVC- Alumínio. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Laboratórios Azevedos Indústria Farmacêutica, SA Estrada Nacional, Amadora 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Enalapril Azevedos 5 mg embalagem de 20 comprimidos Enalapril Azevedos 5 mg embalagem de 30 comprimidos Enalapril Azevedos 5 mg embalagem de 60 comprimidos Enalapril Azevedos 20 mg embalagem de 30 comprimidos Enalapril Azevedos 20 mg embalagem de 60 comprimidos 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 6 de Junho de DATA DA REVISÃO DO TEXTO Janeiro 2010

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