Cada comprimido revestido por película contém 30 mg de contem zofenopril de cálcio equivalente a 28,7 mg de zofenopril.

Transcrição

1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Zofenopril Mylan 30 mg comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película contém 30 mg de contem zofenopril de cálcio equivalente a 28,7 mg de zofenopril. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película. Comprimido revestido por película, branco, em forma de cápsula, biconvexo, com 5,5 mm x 10,0 mm ranhurado, gravado numa das faces com ZP e 1 de cada um dos lados da ranhura e M na outra face. O comprimido pode ser dividido em metades iguais. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Hipertensão Zofenopril Mylan esta indicado no tratamento da hipertensão essencial ligeira a moderada. Enfarte agudo do miocárdio Zofenopril Mylan esta indicado no tratamento, iniciado nas primeiras 24 horas, de doentes com enfarte agudo do miocárdio, com ou sem sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, que estejam hemodinamicamente estáveis, e que não tenham sido submetidos a tratamento com trombolíticos. 4.2 Posologia e modo de administração

2 Nota: Deve ser tido em atenção que nem todas as doses recomendadas podem ser administradas com este produto, dado que a dose mais baixa possível de atingir com este medicamento é de 15 mg (meio comprimido). Zofenopril Mylan pode ser administrado antes, durante e após as refeições. A posologia deve ser ajustada, em função da resposta terapêutica do doente. Hipertensão A necessidade de ajustamento deve ser determinada pela medição da pressão arterial imediatamente antes da dose seguinte. A dose deve ser aumentada a intervalos de quatro semanas. Doentes sem depleção de volume ou de sal Deve-se iniciar o tratamento com 15 mg, uma vez por dia, e posteriormente, ajustar a dose ate se atingir um controlo óptimo da pressão arterial. A dose terapêutica, habitualmente utilizada, é de 30 mg, uma vez por dia. A dose máxima e de 60 mg por dia, administrada em toma única ou dividida em duas tomas. Em caso de resposta inadequada, podem associar-se outros agentes anti-hipertensores, como os diuréticos. Doentes suspeitos de depleção de volume ou de sal Com a primeira dose pode ocorrer hipotensão, em doentes de alto risco (ver secção 4.4). O início de um tratamento com inibidores da ECA exige a correcção das deficiências de volume e/ou de sal, descontinuação da terapêutica pré-existente com diuréticos dois a três dias antes dos inibidores da ECA e uma dose diária inicial de 15 mg. Se não for possível, a dose diária inicial deverá ser de 7,5 mg. Doentes com alto risco de hipotensão aguda grave, devem ser cuidadosamente monitorizados, de preferência no hospital, durante o período em que for esperado o efeito máximo, após a administração da primeira dose e sempre que a dose de inibidor da ECA e/ou diurético for aumentada. Estes cuidados também se aplicam a doentes com angina de peito ou doença cerebrovascular, em que uma hipotensão excessiva pode resultar em enfarte do miocárdio ou acidente cerebrovascular. Posologia em doentes com compromisso renal e diálise Em doentes hipertensos com insuficiência renal ligeira (depuração da creatinina >45 ml/min), pode ser utilizado o mesmo nível de dose e o regime posológico de uma dose diária de Zofenopril Mylan à semelhança dos doentes com função renal normal. No caso de doentes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina <45 ml/min) deve ser administrada metade da dose terapêutica de Zofenopril Mylan; o regime posológico de uma dose única diária não carece de alteração.

3 A dose inicial e o regime posológico de Zofenopril Mylan, para doentes hipertensos mantidos em diálise, deverá ser um quarto da dose utilizada nos doentes com função renal normal. Observações clínicas recentes mostraram, em doentes medicados com inibidores da ECA, uma elevada incidência de reacções do tipo anafiláctico, durante a hemodiálise com membranas de diálise de alto fluxo ou durante a aférese das lipoproteínas de baixa densidade (ver secção 4.4). Posologia nos idosos Nos idosos com depuração da creatinina normal não é necessário proceder a um ajustamento das doses. Nos idosos com depuração da creatinina reduzida (menor que 45 ml/min) recomenda-se a administração de metade da dose. A depuração da creatinina pode ser calculada a partir da creatinina sérica pela seguinte fórmula: Depuração da Creatinina (ml/min) = (140 idade) x peso (kg) Creatinina sérica (mg/dl) x 72 Este método fornece indicação da creatinina no sexo masculino. Para o sexo feminino, deve-se multiplicar o valor obtido por 0,85 Posologia no compromisso hepático Nos doentes hipertensos com compromisso hepático ligeiro a moderado, a dose inicial de Zofenopril Mylan devera ser metade da dose administrada a doentes com função hepática normal. Em doentes hipertensos com insuficiência hepática grave, o Zofenopril Mylan esta contra-indicado. População pediátrica A segurança e eficácia do Zofenopril Mylan em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Por este motivo, este medicamento não deverá ser utilizado em crianças. Enfarte agudo do miocárdio O tratamento com Zofenopril Mylan deve ser instituído nas 24 horas seguintes ao início dos sintomas do enfarte agudo do miocárdio e mantido durante seis semanas. A posologia recomendada deve ser a seguinte: 1 e 2 dia: 7;5 mg cada 12 horas 3 e 4 dia: 15 mg cada 12 horas A partir do 5 dia: 30 mg cada 12 horas

4 No caso de descida da pressão sistólica ( 120 mmhg) no início do tratamento ou durante os primeiros três dias seguintes ao enfarte do miocárdio, a dose diária não deverá ser aumentada. No caso de hipotensão ( 100mmHg), o tratamento poderá ser mantido com a dose anteriormente tolerada. No caso de hipotensão grave (pressão arterial sistólica inferior a 90mmHg em duas medições consecutivas, com intervalo de 1 hora, no mínimo) o tratamento com Zofenopril Mylan deve ser descontinuado. Após seis semanas de tratamento os doentes deverão ser reavaliados e o tratamento deverá ser suspenso nos doentes sem sinais de disfunção ventricular esquerda ou de insuficiência cardíaca. Se estes sinais forem evidentes, o tratamento deverá ser prolongado por mais tempo. Os doentes deverão receber também, se indicado, o tratamento padrão com nitratos, aspirina ou β-bloqueantes. Posologia nos idosos Zofenopril Mylan deve ser administrado com precaução nos doentes com enfarte do miocárdio, de idade superior a 75 anos. Posologia nos doentes com compromisso renal e submetidos a diálise A eficácia e a segurança do Zofenopril Mylan, em doentes com enfarte do miocárdio e insuficiência renal ou submetidos a diálise, não foram ainda estabelecidas. Por este motivo Zofenopril Mylan não deverá ser administrado neste grupo de doentes. Posologia nos doentes com compromisso hepático A eficácia e a segurança do Zofenopril Mylan, em doentes com enfarte do miocárdio e insuficiência hepática, não foram ainda estabelecidas. Por este motivo Zofenopril Mylan não deverá ser administrado neste grupo de doentes. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade ao Zofenopril, a qualquer outro inibidor da ECA ou a qualquer um dos excipientes. História de edema angioneurótico associado com tratamento prévio com inibidores da ECA. Edema angioneurótico hereditário / idiopático. Compromisso hepático grave.

5 Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.4 e 4.6). Estenose bilateral das artérias renais ou estenose unilateral da artéria renal em casos de um rim único. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Hipotensão: Tal como outros inibidores da ECA, Zofenopril Mylan pode causar uma diminuição acentuada da pressão arterial, especialmente após a primeira dose, embora a hipotensão sintomática seja raramente observada em doentes com hipertensão não complicada. É mais usual, esta ocorrer em doentes que tenham tido depleção de volume e de electrólitos por tratamento com diuréticos, dieta pobre em sódio, diálise, diarreia ou vómitos ou doentes com hipertensão grave renina dependente (ver secções 4.5 e 4.8). Em doentes com insuficiência cardíaca grave associada ou não a insuficiência renal, foi observada hipotensão sintomática. Esta tem maior probabilidade de ocorrer em doentes com graus mais severos de insuficiência cardíaca, reflectida na utilização de doses mais elevadas de diuréticos de ansa, com hiponatremia ou com insuficiência renal funcional. Nestes doentes com elevado risco de hipotensão sintomática, o tratamento devera iniciarse sob rigorosa vigilância médica, de preferência no hospital, com baixas doses e ajustamento posológico cuidadoso. Se possível, o tratamento com diuréticos deve ser suspenso temporariamente, no início do tratamento com Zofenopril Mylan. Estas considerações aplicam-se também a doentes com angina de peito ou doença cerebrovascular, em que uma hipotensão excessiva pode resultar em enfarte do miocárdio ou acidente cerebrovascular. Se ocorrer hipotensão, deve-se colocar o doente em posição supina. Pode ser necessária uma repleção de volume com uma solução salina fisiológica, por via intravenosa. O aparecimento de hipotensão, após a dose inicial, não impede que se proceda a uma subsequente, cuidadosa titulação da dose, após a demonstração da sua eficácia. Em alguns doentes com insuficiência cardíaca que apresentam pressão arterial normal ou baixa, pode ocorrer um abaixamento adicional da pressão arterial sistémica com o zofenopril: Este efeito é já esperado e de um modo geral não é motivo para a descontinuação do tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática, pode ser necessário proceder a uma redução da dose ou mesmo à descontinuação do zofenopril. Gravidez Os inibidores da ECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser que o tratamento com inibidores da ECA seja imprescindível, as doentes que planeiam engravidar devem fazer um tratamento anti-hipertensivo alternativo que possa ser usado

6 de uma forma segura na gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6). Hipotensão no enfarte agudo do miocárdio O tratamento com Zofenopril Mylan não deve ser iniciado em doentes com enfarte agudo do miocárdio, caso exista um risco adicional de depressão hemodinâmica grave após tratamento com um vasodilatador. Estes doentes apresentam uma pressão sistólica < 100 mmhg ou choque cardiogénico. O tratamento com Zofenopril Mylan em doentes com enfarte agudo do miocárdio poderá conduzir a uma hipotensão grave. Em caso de hipotensão persistente (pressão sistólica < 90 mmhg por um período de tempo superior a uma hora), o tratamento com Zofenopril Mylan deve ser descontinuado. Em doentes com insuficiência cardíaca grave, após enfarte agudo do miocárdio, o Zofenopril Mylan só deverá ser administrado se os doentes se encontrarem hemodinamicamente estáveis. Doentes com enfarte agudo do miocárdio e compromisso hepático A eficácia e a segurança do Zofenopril Mylan em doentes com enfarte agudo do miocárdio e compromisso hepático não foram ainda estabelecidas. Por este motivo Zofenopril Mylan não deverá ser administrado a estes doentes. Idosos Zofenopril Mylan deverá ser administrado com precaução a doentes com enfarte do miocárdio com idade a 75 anos. Doentes com hipertensão renovascular. Existe um risco acrescido de hipotensão grave e insuficiência renal quando os doentes, com hipertensão renovascular e existência de estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria renal em rim único, são tratados com inibidores da ECA. O tratamento com diuréticos pode ser um factor contributivo. A perda da função renal pode ocorrer, apenas, com ligeiras variações da creatinina sérica, mesmo em doentes com estenose unilateral da artéria renal. Quando se considere absolutamente necessário, o tratamento com Zofenopril Mylan deve ser iniciado no hospital, sob rigorosa vigilância médica, com doses baixas e ajustamento posológico cuidadoso. O tratamento com diuréticos deve ser suspenso temporariamente quando se iniciar a administração de Zofenopril Mylan e a função renal rigorosamente monitorizada durante as primeiras semanas de tratamento. Doentes com insuficiência renal:

7 Zofenopril Mylan deve ser usado com precaução em doentes com insuficiência renal, já que estes exigem doses reduzidas. Durante o tratamento, deve-se realizar uma monitorização rigorosa e adequada da função renal. Foi descrita insuficiência renal em associação com inibidores da ECA, sobretudo em doentes com insuficiência cardíaca grave ou com doença renal subjacente, incluindo estenose da artéria renal. Alguns doentes, sem doença renal pré-existente aparente, desenvolveram aumento das concentrações plasmáticas da ureia e da creatinina, particularmente em caso de administração concomitante de um diurético. Pode ser necessário proceder à redução da dose do inibidor da ECA e/ou à suspensão do diurético. Recomenda-se uma monitorização rigorosa da função renal durante as primeiras semanas de tratamento. A eficácia e a segurança do Zofenopril Mylan em doentes com enfarte do miocárdio e insuficiência renal não foram ainda estabelecidas. Por este motivo e na presença de insuficiência renal (creatinina sérica 2,1 mg/dl e proteinúria 500 mg/dia) e enfarte do miocárdio, Zofenopril Mylan não deverá ser utilizado. Doentes submetidos a diálise: Os doentes submetidos a diáiise com membranas de poliacrilonitrito de fluxo elevado (p. ex, AN69 ), sob tratamento com inibidores da ECA, podem experimentar reacções do tipo anafiláctico, como edema facial, rubor, hipotensão e dispneia poucos minutos após o início da hemodiálise. Recomenda-se o uso de membranas alternativas ou de um medicamento anti-hipertensor alternativo. A eficácia e a segurança do Zofenopril Mylan em doentes com enfarte do miocárdio e submetidos a hemodiálise não foram ainda estabelecidas. Por este motivo Zofenopril Mylan não deverá ser utilizado nestes doentes. Doentes em aférese das LDL: Doentes medicados com um inibidor da ECA, quando submetidos a aférese das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrano, podem experimentar reacções do tipo anafiláctico similares às observadas em doentes sujeitos a hemodiálise com membranas de alto fluxo (ver acima). Recomenda-se que; nestes doentes, seja utilizado um fármaco de outra classe de medicamentos anti-hipertensores Reacções anafilácticas durante a dessensibilização ou após picada de insectos: Os doentes tratados com inibidores da ECA, só muito raramente experimentaram reacções de tipo anafiláctico que pudessem por a vida em risco, durante o tratamento de dessensibilização (por ex. veneno de hymenoptera) ou após a picada de insectos. Nestes mesmos doentes estas reacções foram evitadas quando o inibidor da ECA foi temporariamente suspenso, embora tenham reaparecido após readministração inadvertida deste tipo de medicamentos.

8 Por este motivo deve ser tida precaução especial no caso de doentes tratados com inibidores da ECA e que vão ser submetidos a procedimentos de dessensibilização. Transplante renal: Não existe experiência no que se refere à administração de Zofenopril Mylan em doentes submetidos recentemente a um transplante renal. Aldosteronismo primário: Doentes com aldosteronismo primário não respondem de um modo geral a fármacos antihipertensores que actuem por inibição do sistema renina-angiotensina. Por este motivo Zofenopril Mylan não deverá ser utilizado nestes doentes. Angioedema: Pode ocorrer angioedema da face, das extremidades, dos lábios, das membranas mucosas, da língua, da glote e/ou da laringe, em doentes tratados com inibidores da ECA, ocorrendo mais frequentemente durante as primeiras semanas de tratamento. Contudo, em casos raros, pode desenvolver-se angioedema grave após tratamento prolongado com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina. O tratamento com inibidores da ECA deve ser imediatamente suspenso e substituído por um medicamento pertencente a outra classe de fármacos. O angioedema envolvendo a língua, a glote ou a laringe pode ser fatal. Deve ser instituído, de imediato, tratamento de emergência que inclua, mas que não se limite a administração imediata por via subcutânea de uma solução de adrenalina 1: (0,3 a 0.5 ml), ou adrenalina 1mg/ml, por via intravenosa lenta (a qual deve ser diluída conforme as instruções), acompanhada de monitorização rigorosa do ECG e tensão arterial. O doente deve ser hospitalizado e observado, pelo menos, durante 12 a 24 horas, não devendo ter alta enquanto não se tiver verificada completa remissão dos sintomas. Mesmo nas situações em que está envolvido somente o inchaço da língua, sem dificuldades respiratórias, os doentes podem necessitar de ser observados dado que o tratamento com anti-histamínicos e corticosteróides pode não ser suficiente. Os inibidores da ECA provocam uma taxa mais elevada de angioedema em doentes de raça negra do que em doentes de outras raças. Doentes com história anterior de angioedema não associado à administração de inibidores da ECA podem encontrar-se em situação de risco aumentado quando tratados com um inibidor da ECA (ver secção 4.3). Tosse:

9 Durante o tratamento com Zofenopril Mylan pode ocorrer uma tosse seca, não produtiva, que desaparece após a descontinuação do tratamento. A tosse provocada pelos inibidores da ECA deve ser considerada como parte de um diagnóstico diferencial de uma situação de tosse. Insuficiência hepática Raramente os inibidores da ECA foram associados com um síndrome que se inicia com icterícia colestática e progride para necrose hepática fulminante e (algumas vezes) morte. O mecanismo desta síndrome é ainda desconhecido. Os doentes tratados com inibidores da ECA que desenvolvam icterícia e apresentam aumento marcado das enzimas hepáticas, devem descontinuar o tratamento com os inibidores da ECA e iniciar um processo de acompanhamento médico adequado. Hipercaliémia: I A hipercaliémia pode ocorrer durante o tratamento com um inibidor da ECA. Doentes em risco de desenvolverem hipercaliémia incluem os doentes com compromisso da função renal, diabetes mellitus ou os que estão a tomar concomitantemente diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, ou em doentes a tomar medicamentos que aumentam os níveis de potássio (por ex. a heparina). Se a utilização concomitante destes medicamentos for considerada apropriada, os mesmos devem ser utilizados procedendo-se a uma monitorização regulares dos níveis de potássio sérico (ver secção 4.5) Cirurgia / Anestesia Os inibidores da ECA podem causar hipotensão ou mesmo choque hipotensor em doentes submetidos a uma grande cirurgia ou durante uma anestesia dado que os mesmos podem bloquear a formação da angiotensina II secundária à libertação compensatória de renina. Caso não seja possível retirar o inibidor da ECA, os volumes, plasmático e intravascular, devem ser cuidadosamente monitorizados. Estenose da aorta e da válvula mitral / Cardiomiopatia hipertrófica: Os inibidores da ECA devem ser usados com precaução em doentes com estenose valvular mitral e obstrução da saída do fluxo sanguíneo do ventrículo esquerdo. Neutropenia / Agranulocitose: Casos de neutropenia/ agranulocitose, trombocitopénia e anemia foram reportados em doentes a serem tratados com inibidores da ECA. O risco de neutropenia parece estar relacionado com o tipo e a dose, sendo dependente do estado clínico do doente. Raramente se observa em doentes não complicados, mas pode

10 ocorrer em doentes com algum grau de insuficiência renal, especialmente quando se encontra associada a doença vascular do colagénio, como lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia e terapêutica com agentes imuno-supressores, tratamento com alopurinol ou procainamida, ou com uma associação destes factores de risco. Alguns destes doentes desenvolveram infecções graves as quais em algumas situações não responderam a tratamento intensivo com antibióticos. Caso o Zofenopril Mylan seja utilizado nestes doentes, a contagem de células brancas do sangue e contagem diferencial deve ser realizado antes do tratamento, a cada duas semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento e depois periodicamente. Durante o tratamento, os doentes devem ser instruídos para relatar qualquer sinal de infecção (por exemplo, dor de garganta, febre), quando um diferencial de contagem de células brancas do sangue deve ser realizada. Zofenopril e outra medicação concomitante (ver secção 4.5) deverão ser retiradas se uma situação de neutropenia (neutrófilos menor que 1000/mm 3 ) é detectada ou suspeita. Esta situação é reversível, após descontinuação do inibidor da ECA. Psoríase: Os inibidores da ECA devem ser usados com precaução em doentes com psoríase. Proteinúria: Pode ocorrer proteinúria, particularmente em doentes com compromisso da função renal ou tratados com doses elevadas de inibidores da ECA. Os doentes com problemas renais anteriores devem fazer a avaliação do seu nível de proteínas (utilizando tiras de medida na primeira urina da manhã) antes de iniciar o tratamento e depois periodicamente. Doentes diabéticos Os níveis de glicemia devem ser cuidadosamente monitorizados em doentes diabéticos tratados anteriormente com anti-diabéticos orais ou insulina, durante o primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA (ver secção 4.5) Lítio A associação de lítio com zofenopril não é de um modo geral recomendada (ver secção 4.5) Diferenças étnicas Tal como com os outros inibidores da ECA, o zofenopril pode ser menos eficaz na diminuição da tensão arterial em doentes de raça negra do que nos de raça não negra. Os inibidores da ECA causam uma maior taxa de incidência de angioedema em doentes de raça negra comparativamente às outras raças.

11 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Associações não recomendadas: Diuréticos poupadores de potássio ou suplementos de potássio - Os inibidores da ECA atenuam a perda de potássio induzida pelos diuréticos. Os diuréticos poupadores de potássio, como a espironolactona, triantereno ou amilorida, suplementos de potássio ou substitutos de sais contendo potássio, podem conduzir a aumentos significativos do potássio sérico. Se o uso concomitante estiver indicado, devido a hipocaliémia descrita, devem ser usados com cuidado e com monitorização frequente do potássio sérico (ver secção 4.4). Associações que requerem precauções de uso: Diuréticos (tiazídicos ou da ansa). O tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode causar depleção de volume e um risco de hipotensão quando se inicia a terapêutica com zofenopril (ver secção 4.4). Os efeitos hipotensores pode ser reduzidos pela descontinuação do diurético, pelo aumento do volume ou ingestão de sal ou pelo início do tratamento com uma dose baixa de zofenopril. Lítio: Aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade foram referidos durante a administração concomitante de lítio com inibidores da ECA. O uso concomitante de diuréticos tiazídicos pode aumentar o risco de toxicidade por lítio e potenciar o risco já aumentado de toxicidade do lítio com inibidores da ECA. Por este motivo, o zofenopril não é recomendado em associação com lítio e monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio devem ser realizadas se o uso concomitante for necessário. Ouro. Foram reportadas reacções nitritóides (sintomas de vasodilatação, incluindo rubor, tontura, náuseas e hipotensão, que pode ser muito grave) após a administração de sais de ouro por via injectável (por exemplo, aurotiomalato de sódio) com maior frequência nos doentes a fazerem tratamento com inibidores da ECA. Fármacos anestésicos. Os inibidores da ECA podem aumentar o efeito hipotensor de certos medicamentos anestésicos. Estupefacientes / Antidepressivos tricíclicos / antipsicóticos / barbitúricos. Pode ocorrer hipotensão postural. Outros medicamentos anti-hipertensores (por exemplo, beta-bloqueadores, alfabloqueadores, antagonistas do cálcio). Pode ser observado um hipotensor aditivo ou potenciação. O tratamento com nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores, deve ser efectuado com precaução.

12 Cimetidina. Pode aumentar o risco do efeito hipotensor. Ciclosporina. Aumento do risco de disfunção renal quando os inibidores da ECA são utilizados concomitantemente. Alopurinol procainamida, citostáticos ou imuno-supressores. Aumento do risco de reacções de hipersensibilidade quando os inibidores da ECA são usados concomitantemente. Os dados de outros inibidores da ECA indicam um risco aumentado de Leucopénia quando usados concomitantemente. Anti-diabéticos. Raramente, os inibidores da ECA podem potenciar os efeitos redutores da glucose no sangue, da insulina e anti-diabéticos orais, como as sulfonilureias, nos diabéticos. Em tais casos pode ser necessário reduzir a dose do anti diabético durante o tratamento concomitante com inibidores da ECA. Hemodiálise com membranas de diálise de alto fluxo. Aumento do risco de reacções anafilácticas quando os inibidores da ECA são usados concomitantemente. Citostáticos ou imunossupressores, corticosteróides sistémicos ou procainamida. A administração concomitante com inibidores da ECA pode levar a um risco aumentado de leucopénia. Associações a ter em atenção: Medicamentos Anti inflamatórios não-esteróides (incluindo ácido acetilsalicílico 3g/dia). A administração de anti inflamatórios não-esteróides pode reduzir o efeito antihipertensor de um inibidor da ECA. Além disso tem sido descrito que os inibidores da ECA e os AINE s exercem um efeito aditivo no aumento do potássio sérico enquanto que a função renal pode diminuir. Estes efeitos são, em princípio, reversíveis e ocorrem principalmente em doentes com compromisso da função renal. Raramente pode ocorrer insuficiência renal aguda, particularmente em doentes com função renal comprometida, tais como os idosos ou desidratados. Antiácidos. Reduzem a biodisponibilidade dos inibidores da ECA. Simpaticomiméticos. Podem reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA; os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para confirmar que o efeito desejado está a ser obtido. Alimentos. Podem reduzir a taxa, mas não a extensão da absorção do zofenopril de cálcio Informações adicionais

13 Não se encontram disponíveis dados clínicos directos sobre a interacção de zofenopril com outros fármacos que são metabolizados pelas enzimas CYP. Contudo metabólicos in vitro realizados com o zofenopril não evidenciaram qualquer interacção potencial com outros fármacos que são metabolizados pelas enzimas do CYP. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento A utilização dos inibidores da ECA não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A utilização de inibidores da ECA está contra-indicada durante os segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.3 e 4.4). A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECA durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. A não ser que a manutenção do tratamento com IECA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa. A exposição ao IECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3.). No caso da exposição ao IECA ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Recém-nascidos cujas mães estiveram expostas a IECA devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3. e 4.4.). Amamentação Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de Zofenopril Mylan durante o aleitamento, a terapêutica com Zofenopril Mylan não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja estabelecido, particularmente em recém-nascidos e pré termo. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não existem estudos sobre 0 efeito do ZOFENIL sobre a capacidade de condução. Os doentes que conduzirem veículos ou usarem máquinas, devem ser advertidos que pode ocorrer, ocasionalmente, sonolência, tonturas ou fadiga. 4.8 Efeitos indesejáveis A tabela abaixo evidencia todos os efeitos indesejáveis que foram reportados durante a práctica clínica em doentes que foram tratados com zofenopril.

14 Estão listados de acordo com o sistema de órgão e são classificados de acordo com a seguinte frequência: Muito Frequentes ( 1/10); Frequentes ( 1/100, <1/10); Pouco Frequentes ( 1/1.000, 1/100); Raros ( 1/10.000, 1/1.000); Muito Raros ( 1/10.000); Desconhecido (não pode ser calculados a partir dos dados disponíveis). Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: Fadiga Pouco Frequentes: Fraqueza Doenças gastrointestinais Frequentes: Náuseas/vómitos Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Pouco frequentes: Caimbras musculares Doenças do sistema nervoso Frequentes: Vertigens, Cefaleias Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes: Tosse Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco Frequentes: Eritema Raros: Angioedema Observaram-se as seguintes reacções adversas associadas com a terapêutica com inibidores da ECA: Doenças do sangue e do sistema linfático Pode ocorrer agranulocitose e pancitopénia num reduzido número de doentes. Foram relatados casos de anemia hemolítica em doentes com deficiência de glucose-6- fosfato desidrogenase. Doenças do metabolismo e da nutrição Muito raramente hipoglicémia Perturbações do foro psiquiátrico Raramente depressão, alteração do humor, perturbações do sono, estado confusional. Doenças do sistema nervoso Ocasionalmente, parestesia, disgeusia e perturbações do equilíbrio. Afecções oculares Raramente, visão turva Afecções do ouvido e do labirinto

15 Raramente, zumbidos Cardiopatias Foram relatados com inibidores da ECA, casos individuais de taquicardia, palpitações, arritmia, angina de peito, enfarte do miocárdio em associação com hipotensão. Vasculopatias Ocorreram casos de Hipotensão grave, após o início do tratamento ou aumento da dose. Esta situação ocorreu especialmente em certos grupos de risco (ver Advertências, e precauções especiais de utilização). Podem ocorrer ainda em associação com a hipotensão, sintomas como tonturas, sensação de fraqueza, visão turva e, raramente, distúrbios de consciência (síncope). Raramente ocorrem casos de rubor. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Raramente, foram descritos, casos de dispneia, sinusite, rinite, glossite, bronquite e broncospasmo Os inibidores da ECA foram associados com o aparecimento de edema angioneurótico num pequeno grupo de doentes, envolvendo a face e os tecidos orofaríngeos. Em casos isolados, o edema angioneurótico envolvendo as vias aéreas superiores causou obstrução respiratória fatal. Doenças gastrointestinais Pode ocorrer, ocasionalmente dor abdominal, diarreia, obstipação e secura de boca. Casos individuais de hepatite e ileus foram descritos em associação com os inibidores da ECA. Muito raramente foi referido pequeno angioedema do intestino. Afecções hepatobiliares Foram relatados casos individuais de icterícia colestática e hepatite em associação com os inibidores da ECA. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Podem ocorrer, ocasionalmente, reacções aiérgicas e de hipersensibilidade, como prurido, urticária, eritema multiforme, sindroma de Stevens-Johnson, necrose epidérmica tóxica, eflorescências do tipo psoriático, alopécia. Podem ser acompanhadas de febre, mialgia, arrelia, eosinofilia e/ou aumento dos valores da titulação de anticorpos anti ANA. Raramente pode ocorrer hiperhidrose. Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Ocasionalmente pode ocorrer mialgia. Doenças renais e urinárias

16 Pode ocorrer insuficiência renal ou acentuar-se a existente. Foi referida insuficiência renal aguda (ver advertências e precauções especiais de utilização). Raramente podem ocorrer perturbações da micção. Doenças dos órgãos genitais e da mama Raramente, disfunção eréctil. Perturbações gerais e alterações do local de administração Muito raramente, edema periférico e dor no peito. Exames complementares de diagnóstico Pode ocorrer elevação da uremia e da creatinina plasmática, reversível após a suspensão do tratamento, especialmente em presença de insuficiência renal, insuficiência cardíaca grave e hipertensão renovascular. Foi descrita, em poucos doentes, diminuição da hemoglobina, do hematócrito, do número de plaquetas e de leucócitos. Foi também descrita uma elevação dos níveis séricos das enzimas hepáticas e da bilirrubina. 4.9 Sobredosagem Os sintomas de sobredosagem são a hipotensão grave, choque, esturpor, bradicárdia, alteração do equilíbrio electrolítico e compromisso renal. No caso de sobredosagem, o doente deverá permanecer sob vigilância médica rigorosa, de preferência numa unidade de cuidados intensivos. Deverá ser realizada a monitorização periódica dos electrólitos do soro e da creatinina. As medidas terapêuticas a adoptar dependem da natureza e gravidade dos sintomas. Se a ingestão foi recente, podem ser implementadas medidas para prevenir a absorção como lavagem gástrica e administração de adsorventes e sulfato de sódio. Se ocorrer hipotensão o doente deve ser colocado em posição de choque e devem ser-lhe dados rapidamente suplementos de sais e volume. Deve ser considerado o tratamento com angiotensina II. Bradicardia ou reacções vagais extensivas devem ser tratadas pela administração de atropina. O uso de pacemaker pode ser considerado. Os inibidores da ECA, podem ser removidos do organismo por hemodiálise. Deve ser evitado o uso de membranas de poliacrilonitrilo metalil sulfato de alto fluxo. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas

17 Grupo farmacoterapêutico: Aparelho cardiovascular, Anti-hipertensores, Modificadores do eixo renina amgiotensina, Inibidores da enzima de conversão da angiotensina Código ATC: C09A A15 Os benefícios do zofenopril na hipertensão e no enfarte agudo do miocárdio parecem resultar, em primeiro lugar, da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona plasmática. A inibição da ECA (Ki 0,4 nm no pulmão de coelho para o sal de arginina do zofenoprilato) provoca uma diminuição da angiotensina II plasmática, conduzindo a uma diminuição da actividade vasopressora e a uma redução da secreção da aldosterona. Embora esta ultima diminuição seja pequena, podem ocorrer pequenos aumentos das concentrações de potássio sérico juntamente com a perda de líquidos e sódio. A inibição do feed-back negativo da angiotensina II na secreção da renina origina um aumento da actividade da renina plasmática. A actividade da ECA plasmática é suprimida por 53,4 % e 74,4 %, 24 horas após a administração de doses únicas orais de 30 mg e 60 mg de zofenopril de cálcio, respectivamente. A inibição da ECA origina um aumento da actividade do sistema de calicreína-cinina, local e circulante, que contribui para a vasodilatação periférica pela activação do sistema de prostaglandinas. É possível que este mecanismo esteja envolvido no efeito hipotensor do zofenopril de cálcio e seja responsável por certos efeitos secundários. Em doentes com hipertensão, a administração de Zofenopril Mylan provoca uma redução da pressão arterial supina e ortostática com uma extensão semelhante, com um aumento não compensatório da frequência cardíaca. A resistência vascular sistémica média tende a diminuir após a administração de Zofenopril Mylan. A obtenção duma redução óptima da pressão arterial pode exigir várias semanas de tratamento em alguns doentes. O efeito anti-hipertensor mantém-se durante o tratamento de longa duração. A suspensão abrupta da terapêutica não foi associada a uma subida rápida da pressão arterial. Actualmente, não existe documentação referente aos efeitos do Zofenopril Mylan na morbilidade e mortalidade em doentes hipertensos. Embora o efeito anti-hipertensor tenha sido observado em todas as raças estudadas, os doentes hipertensos negros (usualmente, uma população hipertensa com baixos níveis de renina) apresenta uma resposta mais discreta a monoterapia com inibidor da ECA que os doentes não negros. Esta diferença desaparece quando se adiciona um diurético. O efeito clínico resultante do uso de Zofenopril Mylan na fase inicial da evolução do enfarte esta ligado a muitos factores, tais como a redução dos níveis plasmáticos de

18 angiotensina II (neste caso, limitando o processo de remodelação ventricular que pode influenciar negativamente o prognóstico quoad vitam no doente com enfarte) e a elevação das concentrações plasmáticas / tecidulares de substâncias vasodilatadoras (sistema prostaglandinas-cinina). Um estudo clínico aleatorizado, controlado por placebo, de zofenopril foi realizado em doentes com enfarte do miocárdio anterior que não haviam recebido terapia trombolítica. O tratamento foi iniciado dentro do período de 24 horas e continuado durante seis semanas. A incidência do endpoint primário combinado (insuficiência cardíaca grave e / ou morte em 6 semanas) foi reduzida no grupo de doentes tratados com zofenopril (7,1% zofenopril, placebo 10,6%). Ao fim de um ano a taxa de sobrevivência foi superior no grupo zofenopril. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Zofenopril de cálcio e um pro-fármaco, dado que o inibidor activo é o composto sulfidrilo livre, zofenoprilato, resultante da hidrolise do tio-éster. Absorção O zofenopril de cálcio e rápida e completamente absorvido, por via oral, sendo quase totaimente convertido no zofenoprilato, que atinge picos plasmáticos cerca de 1,5 h, após uma dose oral de Zofenopril Mylan. A cinética de uma dose única é linear, para uma variação da dose de mg de zofenopril de cálcio, e não ocorre acumulação após a administração de mg de zofenopril de cálcio durante 3 semanas. A presença de alimentos no tracto gastrointestinal reduz a taxa, mas não a extensão da absorção e as AUCs do zofenoprilato são quase idênticas em jejum ou em presença de alimentos. Distribuição Após a administração de uma dose radiomarcada de zofenopril de cálcio, aproximadamente 88 % da radioactividade circulante, medida ex-vivo, liga-se às proteínas plasmáticas, sendo o volume de distribuição, no estado de equilíbrio, de 96 litros. Metabolismo Após a administração de uma dose radiomarcada de zofenopril de cálcio, identificaram-se na urina, 8 metabolitos correspondentes a 76 % de radioactividade urinária. O principal metabolito é o zofenoprilato (22 %), que é metabolizado através de várias vias, incluindo conjugação glucuronídica (17 %), ciclização e conjugação glucuronídica (13 %), conjugação cisteínica (9 %) e S -metilação do grupo tiol (8 %). A semi-vida do zofenoprilato é de 5,5 horas e sua depuração corporal total é 1300 ml/ min. após uma dose oral de zofenopril de cálcio. Excreção

19 O zofenoprilato radiomarcado administrado por via intravenosa é eliminado na urina (76 %) e fezes (16 %), enquanto que após administração de uma dose oral de zofenopril de cálcio radiomarcado, são recolhidas na urina e fezes, concentrações de 69 % e 26 % de radioactividade, respectivamente, indicando uma dupla via de eliminação (rim e fígado). Farmacocinética no idoso No idoso, se a função renal for normal, não é necessário proceder a qualquer ajuste de dose. Farmacocinética na disfunção renal Com base na comparação dos parâmetros farmacocinéticos chave do zofenoprilato, avaliados após administração oral do zofenopril de cálcio radiomarcado, os doentes com insuficiência renal ligeira (depuração da creatinina > 45 e <90 ml/min) eliminam o zofenopril do organismo com uma taxa idêntica aos indivíduos saudáveis (depuração da creatinina >90 ml/min). Em doentes com compromisso renal moderado a grave (7-44 ml/min), a taxa de eliminação está reduzida cerca de 50 % do normal. Isto indica que estes doentes devem tomar metade da dose inicial habitual de Zofenopril Mylan. Em doentes com doença renal em estadio terminal, em hemodiálise e diálise peritoneal, a taxa de eliminação está esta reduzida a 25 % do normal. Isto indica que se deve administrar a estes doentes um quarto da dose inicial habitual de Zofenopril Mylan. Farmacocinetica na disfunção hepática Em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada, a quem se administraram doses únicas de zofenopril de cálcio radiomarcado, os valores da C max. e do T max. para o zofenoprilato são similares aos dos indivíduos saudáveis. Contudo, os valores de AUC, em doentes cirróticos são cerca de 2 vezes os obtidos nos indivíduos saudáveis, o que indica que a dose inicial de Zofenopril Mylan, em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada, deve ser metade da dose dos doentes com função hepática normal. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis de zofenopril e zofenoprilato em doentes com disfunção hepática grave, pelo que o zofenopril esta contra-indicado nestes doentes. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Estudos de toxicidade repetida, com doses orais, conduzidos em 3 espécies de mamíferos, revelaram efeitos adversos que na sua maioria são referidos habitualmente para os inibidores da ECA. Estas alterações incluiram uma redução dos parâmetros eritrocitários, um aumento da ureia sérica, uma diminuição do peso do coração e hiperplasia das células

20 juxta-glomerulares, que ocorreram com níveis de dose muito superiores à dose máxima recomendada para o homem. Num estudo de toxicidade oral por dose repetida realizado no cão, observaram-se discrasias sanguíneas mediadas por imunologia específica, para os níveis de dose elevados. Não se observaram alterações significativas na actividade da enzima citocromo P 450, num estudo de toxicidade repetida por via oral realizado no macaco, durante 1 ano. Nos estudos de toxicidade reprodutiva, o zofenopril causou uma redução, dependente da dose, da taxa de crescimento da ninhada e também nefrotoxicidade e redução da viabilidade pós-natal para os níveis elevados de 90 e 270 mg /kg na geração F1l. O tratamento com zofenopril durante a gravidez causou toxicidade fetal e no desenvolvimento da ninhada do rato e também, toxicidade embrio-fetal no coelho, mas somente para os níveis de dose tóxicos para a mãe. Estudos de genotoxicidade mostraram que o zofenopril não se revelou mutagénico ou clastogénico. Estudos de carcinogenicidade, conduzidos em ratinhos e ratos, não revelaram evidência de carcinogenicidade. Observou-se uma incidência mais elevada de atrofia testicular, ocorrida apenas no estudo efectuado no ratinho, sendo desconhecida a sua relevância clinica. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Núcleo do comprimido Celulose microcristalina Amido de milho pré-gelificado Estearato de magnésio Revestimento Hipromelose (E464) Dióxido de titânio (E171) Macrogol 400 Polissorbato Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade

21 2 anos. Após a primeira abertura (Frasco de HDPE com tampa de PP): 30 dias. 6.4 Precauções especiais de conservação O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frasco de HDPE com exsicante (sílica gel) e tampa de polipropileno contendo 500 comprimidos (embalagem hospitalar). Blisters PVC/Aclar/Alumínio em cartonagens de 7, 12, 14, 28, 30, 56, 90 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Mylan Lda. Rua Dr. António Loureiro Borges, Edifício Arquiparque 1 r/c esq Algés 8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO