CONTROLO AMBIENTAL. RACI 2012 Reunião Anual do Colégio de Indústria. 17 de Março de 2012 Vera Freire

Transcrição

1 CONTROLO AMBIENTAL RACI 2012 Reunião Anual do Colégio de Indústria 17 de Março de 2012 Vera Freire

2 OBJECTIVOS Introdução Aspectos Regulamentares Tipos de Controlo Microbiológico do Ambiente Análise de Risco de Contaminação Microbiológica Definição de um Plano de Amostragem Caso Prático

3 PORQUE É NECESSÁRIO EFECTUAR O CONTROLO AMBIENTAL?

4 CONTROLO AMBIENTAL Diminuir o risco no fabrico de produtos farmacêuticos

5 CONTROLO AMBIENTAL Fontes de risco/causas de contaminação de uma área de fabrico MATÉRIAS PRIMAS EQUIPAMENTOS PESSOAS MEIO AMBIENTE

6 CONTROLO AMBIENTAL Partículas Viáveis Partículas Não viáveis veis Classificação das Áreas de Produção (A, B, C, D 3, 2 e 1)

7 Níveis de Zonas Classificadas Zonas A, B, C e D aplicam Zonas aplicam-se ás áreas dedicadas à produção de medicamentos estéreis Eudralex volume 4 Annex 1, Novembro 2008

8 Níveis de Zonas Classificadas Zonas 3, 2 e 1 aplicam Zonas aplicam-se às áreas destinadas à produção de medicamentos Não Estéreis e Áreas de suporte de zonas Estéreis e Não Estéreis reis. Ausência Normativa ISPE Baseline Guide Volume 2

9 GMP: Anexo 1 - Fabrico de Produtos Estéreis Eudralex volume 4 Annex 1, Novembro 2008 Número máximo de partículas Não Viáveis por m 3 Classe da sala 0,5 µm Em Repouso 5 µm 0,5 µm Em Operação 5 µm A B C D NA NA Nota: Não estão definidas especificações para as áreas classificadas como 3, 2, 1

10 CLASSIFICAÇÃO DE ÁREAS Frequência de Controlo de Partículas Não Viáveis Áreas Estéreis - Semestral Áreas Não Estéreis Anual NOTA: Na área estéril é efectuada a monitorização das partículas não viáveis veis durante a produção

11 Partículas Viáveis GMP: Anexo 1 - Fabrico de Produtos Estéreis Eudralex volume 4 Annex 1, Novembro 2008 Limites recomendados para contaminação microbiológica Placas de contacto Luvas (Diâmetro 55 mm) CFU/luva CFU/placa CLASSE CFU/m 3 PLACAS DE SEDIMENTAÇÃO (90 mm de diâmetro) CFU/4 horas A < 1 < 1 < 1 < 1 B C D

12 ISPE Baseline Guide Volume 2 Nivel 3 Área em que as condi rea em que as condições ambientais especificas estão definidas, controladas e monitorizadas, de modo a prevenir a degradação do produto (ou materiais que entrem em contacto com o produto) Fabrico e embalagem primária ria de medicamentos não estéreis Outras áreas críticas na produção de medicamentos não estéreis Áreas de suporte ao fabrico de medicamentos estéreis

13 ISPE Baseline Guide Volume 2 Nivel 2 - Área em que são tomadas medidas de modo a proteger o produto ou materiais que possam fazer parte do produto, de se degradarem. Estas medidas podem ser eventualmente procedimentadas Embalagem secundária e final, de medicamentos estéreis e não estéreis, quando separada da embalagem primária ria Áreas de suporte à produção, áreas de acesso de pessoas e de materiais

14 ISPE Baseline Guide Volume 2 Nivel 1 - Área com limpeza e manutenção correntes Áreas TécnicasT Áreas de suporte ao fabrico de medicamentos não estéreis

15 Produtos Não Estéreis (Limites Internos) Limites Recomendados Para Contaminação Microbiológica CLASSE Ar centrifugação cfu/m 3 Ar sedimentação cfu/4horas Superfícies cfu/placa Luvas 5 Dedos cfu/luva Fardas NA NA 2 NA NA NA NA NA 1 NA NA NA NA NA

16 USP 35 <1116> Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments Suggested Initial Contamination Recovery Rates in Aseptic Environments* Room Classification Active Air sample (%) Settle plates (9 cm) 4h Exposure (%) Contact plate or Swab (%) Glove or Garment (%) Isolator/Closed RABS (ISO 5 or better) <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 ISO 5 <1 <1 <1 <1 ISO 6 <3 <3 <3 <3 ISO 7 <5 <5 <5 <5 ISO 8 <10 <10 <10 <10 * All operators are aseptically gowned in these environments (with the exception of background environments for isolators). These recommendations do not apply to production areas for nonsterile products or other classified environments in which fully aseptic gowns are not donned

17 Monitorização Microbiológica CONTROLO DO AR POR CENTRIFUGAÇÃO

18 Controlo Microbiológico do Ar por Centrifugação Eudralex volume 4 annex 1, Novembro 2008 Classe A : < 1 CFU/m 3 Classe B : < 10 CFU/m 3 Classe C : < 100 CFU/m 3 Classe D : < 200 CFU/m 3

19 Controlo Microbiológico do Ar por Centrifugação A propriedade microbiológica do ar ambiente é controlada por uma amostragem de um volume de ar obtido com o auxílio de um colector centrífugo. O ar filtrado entra em contacto com o meio de gelose onde os germens são recolhidos. O aparelho é munido de um temporizador regulado de acordo com o tipo de sala a amostrar.

20 Controlo Microbiológico do Ar por Centrifugação Air ideal MAS 100

21 Controlo Microbiológico do Ar por Centrifugação MATERIAL Placas de TSA e SAB EQUIPAMENTO Amostrador de Ar FREQUÊNCIA Diária Semanal Mensal Validações PESSOAL Operadores do sector de Estéreis/Analistas da Microbiologia INCUBAÇÃO - TSA 5 Dias 30-35ºC SAB 5 dias ºC

22 Monitorização Microbiológica CONTROLO DO AR POR SEDIMENTAÇÃO

23 Controlo Microbiológico do Ar por Sedimentação Classe A : < 1 CFU Classe B : 5 CFU Classe C : 50 CFU Eudralex volume 4 Annex 1, Novembro 2008 Classe D : 100 CFU Nota: O tempo de exposição deve ser de pelo menos 4 horas

24 Controlo Microbiológico do Ar por Sedimentação MATERIAL Placas de 90 mm TSA e SAB FREQUÊNCIA Diária Semanal Mensal Validações PESSOAL Operadores do sector de Estéreis/Analistas de Microbiologia INCUBAÇÃO - TSA 5 Dias 30-35ºC SAB 5 dias ºC Nota: Registar a hora de início e fim da abertura das placas

25 Monitorização Microbiológica CONTROLO DE SUPERFÍCIES

26 Controlo Microbiológico de Superfícies Eudralex volume 4 Annex 1, Novembro 2008 Classe A : < 1 CFU/Placa Classe B : 5 CFU/Placa Classe C : 25 CFU/Placa Classe D : 50 CFU/Placa

27 Controlo Microbiológico de Superfícies Para monitorizar a contaminação microbiológica das superfícies deve ser feito um controlo através da recolha de partículas viáveis de acordo com um plano de amostragem, utilizando placas Rodac ou Swabs. Os resultados deste controlo são condicionados pela aplicação dos procedimentos de limpeza e desinfecção da zona.

28 Controlo Microbiológico de Superfícies SWABS Placas RODAC

29 Controlo Microbiológico de Superfícies PLANO DE AMOSTRAGEM Instalações Parede, chão, bancadas, maçanetas anetas e protecção do fluxo laminar Equipamento Linha de enchimento e painel de controlo

30 Controlo Microbiológico de Superfícies MATERIAL Placas Rodac de 55 mm ou Swabs FREQUÊNCIA Diária - Final do lote Semanal Mensal Validações PESSOAL Operadores do sector de Estéreis/Analistas de Microbiologia INCUBAÇÃO - 5 Dias 30-35ºC 5 Dias ºC

31 Monitorização Microbiológica CONTROLO DE LUVAS

32 Controlo Microbiológico de Luvas Eudralex volume 4 Annex 1, Novembro 2008 Classe A : < 1 CFU/Luva Classe B : 5 CFU/Luva Classe C e D Não existem limites definidos

33 Controlo Microbiológico de Luvas MATERIAL Placas TSA FREQUÊNCIA Final de cada lote Final do turno PESSOAL Operadores do sector de Estéreis e Pessoal da manutenção INCUBAÇÃO - TSA 5 Dias 30-35ºC Nota : Não efectuar o teste após s desinfecção das luvas

34 Monitorização Microbiológica CONTROLO DE FARDAS

35 Controlo Microbiológico de Fardas Eudralex volume 4 Annex 1, Novembro 2008 Não existem limites definidos

36 Controlo Microbiológico de Fardas Exemplos de Locais de Amostragem Capuz Braços Tronco Botas

37 Qualificação de Operadores Contempla amostragem do fardamento Observação durante o fardamento São efectuadas pelo menos 3 vezes por cada operador São realizadas requalificações anuais

38 Controlo Microbiológico de Fardas MATERIAL Placas Rodac FREQUÊNCIA Final de cada lote Final do turno PESSOAL Operadores do sector de Estéreis e Pessoal da manutenção INCUBAÇÃO - 5 Dias 30-35ºC 5 Dias 20 25º C

39 Controlo Microbiológico ÁREAS CRÍTICAS

40 Locais de Amostragem Proximidade do produto Locais onde o ar e as superfícies podem entrar em contacto com o produto Sistema de fecho de recipientes

41 Áreas Críticas de Controlo Passadeiras com frascos abertos Objectos de Apoio Áreas manuseadas pelos operadores

42 Monitorização Microbiológica As superfícies e o pessoal devem ser monitorizados depois das operações criticas Eudralex volume 4 Annex 1, Novembro 2008

43 Aplicação dos Requisitos Gerais para Estabelecimento de um Plano de Amostragem Quality Risk Management - ICH Q9/Anexo 20 da GMP Risk Management of Contamination (RMC) During Manufacturing Operations in Cleanrooms, Techical Monograph nº 14, The Parental Society and The Scottish Society for Contamination Control

44 AVALIAÇÃO DE RISCO A Avaliação de Risco consiste num processo sistemático tico de organizar a informação de modo a suportar uma decisão do risco a ser feita dentro de um processo de gestão de risco. Consiste na identificação dos perigos e da análise e avaliação dos riscos associados com a exposição a esses perigos.

45 AVALIAÇÃO DE RISCO Avaliação de Risco 1. Identificação do Risco 2. Análise de Risco 3. Estimativa do Risco

46 Constituição da Equipa para Elaboração da Análise de Risco Todos os departamentos que intervêm no sector em análise: Engenharia Produção Controlo de Qualidade Garantia de Qualidade

47 Âmbito da Avaliação de Risco 1. Definir os pontos de amostragem 2. Definir a quantidade de amostras 3. Definir os tipos de controlo a efectuar 4. Definir os níveis n de Alerta e Acção

48 Avaliação do Risco de Contaminação Microbiológica 1. Identificação das fontes e fluxos de contaminação na área limpa 2. Avaliação do risco das fontes e fluxos e quando apropriado a introdução de novos métodos de controlo ou melhoria dos métodos m existentes para reduzir o risco 3. Estabelecer um plano de monitorização utilizando métodos m de amostragem válidos para monitorizar os perigos, controlá-los los ou ambos. 4. Estabelecer níveis n de Alerta e de Acção com as acções a serem desenvolvidas sempre que estes níveis n sejam atingidos 5. Verificar de modo contínuo nuo que o sistema de controlo da contaminação está correctamente implementado, através s da percentagem de produto contaminado, resultados da monitorização ambiental, métodos m de avaliação de risco, métodos m de controlo e níveis n de acção, e quando apropriado actualizá-los. los. 6. Estabelecer e manter a documentação apropriada 7. Formação dos operadores

49 Avaliação do Risco para Estabelecer Nível N de Criticidade Avaliação Global do Risco Risco de Contaminação Microbiana (Risk( Rating) ) = A X B X C X D (Equação 1) A Contaminação microbiana existente na fonte B Facilidade de dispersão e de transferência de contaminação C Proximidade entre a fonte de contaminação e o produto D Capacidade dos meios utilizados para controlar a contaminação

50 Avaliação do Risco para Estabelecer Nível N de Criticidade O Risk Rating de cada fonte de contaminação pode ser determinado, atribuindo graus de risco aos factores de A a D Deve ser estabelecido um método m de pontuação Probabilidade do risco ocorrer Grau de risco Nulo 0 Muito Baixo 0,5 Baixo 1 Médio 1,5 Elevado 2

51 Avaliação do Risco para Estabelecer Nível N de Criticidade Factor de Risco (A) Factor de Risco (B) Factor de Risco (C) Factor de Risco (D) Quantidade de contaminação microbiana na fonte 0 = Nulo 0,5 = Muito baixo 1 = Baixo 1,5 = Médio 2 = Elevado Facilidade de dispersão e transferência de microrganismos para o produto 0 = Nulo 0,5 = Muito baixo 1 = Baixo 1,5 = Médio 2 = Elevado Proximidade entre a fonte e o produto 0 = Remoto 0,5 = Corredor exterior, antecâmara 1 = Periferia da zona limpa 1,5 = Generalidade da zona limpa 2 = Área critica Capacidade dos meios utilizados para controlar a contaminação 0 = Barreira física 0,5 = Muito bom controlo 1 = Bom controlo 1,5 = Algum controlo 2 = Sem controlo

52 Definição do Índice de Criticidade O cálculo c do Risk Rating é efectuado de acordo com a equação 1 O índice de Criticidade (f) é determinado de acordo com a tabela Risk Rating Nível Índice de Criticidade < 0,5 Risco Baixo 1 0,5 X < 1,5 Risco Moderado 1,5 1,5 Risco Elevado 2 (f)

53 Pontos de Amostragem Um valor elevado de Indice de Criticidade (f) Maior número n de pontos de amostragem

54 Estabelecer um Plano de Monitorização 1. Utilização de métodos m de amostragem válidosv 2. Estabelecer os limites que devem ser cumpridos como os níveis n de alerta e acção 3. Decidir a localização e frequência das amostras para controlo ambiental

55 Níveis de Alerta e Acção Appropriate alert and action limits should be set for the results of particulate and microbiological monitoring. If these limits are exceeded operating procedures should prescribe corrective action Eudralex volume 4 Annex 1, Novembro 2008

56 Níveis de Alerta São níveis n indicativos de que alguns problemas estão a ocorrer Os níveis n de alerta são inferiores aos níveis n de acção Agir em conformidade com os procedimentos

57 Estabelecer Níveis N de Alerta Baseado no histórico de resultados Media Fill Qualificação das zonas limpas

58 Níveis de Acção Suspensão do Processo Desencadear uma investigação Acção correctiva resultante da investigação

59 CASO PRÁTICO Plano de Amostragem Microbiológica para Qualificação do sistema AVAC de uma Área de Produção Não Estéril

60 Avaliação do Risco para Estabelecer Nível N de Criticidade Avaliação Global do Risco Risco de Contaminação Microbiana (Risk( Rating) ) = A X B X C X D (Equação 1) A Contaminação microbiana existente na fonte B Facilidade de dispersão e de transferência de contaminação C Proximidade entre a fonte de contaminação e o produto D Capacidade dos meios utilizados para controlar a contaminação

61 CASO PRÁTICO Factor A O grau de risco está associado à classe da sala Factor B Classe da sala Room class Grau de risco Risk score 3 0,5 2 1,0 1 1,5 O grau de risco foi atribuído em função da capacidade de contaminação microbiológica do produto devido à facilidade de dispersão Classe da sala Room class Grau de risco Risk score 3 1,5 2 1,0 1 0,5

62 CASO PRÁTICO Factor C O grau de risco tem em conta a capacidade de contaminação microbiológica do produto devido à proximidade entre a fonte de contaminação e o produto Classe da sala Room class Grau de risco Risk score 3 1,0 2 0,5 1 0,5 Factor D Este factor tem em conta a possibilidade de existir uma barreira por exemplo existência de paredes ou tipo de fluxo do ar, que impeça a a contaminação. Classe da sala Room class Grau de risco Risk score 3 1,0 2 0,5 1 0,5

63 Determinação do Número N de Amostras e Locais de Amostragem O nº de pontos de amostragem é definido, considerando: A área da sala (controlo de superfícies) O volume da sala (controlo do ar) Indice de Criticidade (f) CASO PRÁTICO Risk Rating Nível Índice de Criticidade < 0,5 Risco Baixo 1 0,5 X < 1,5 Risco Moderado 1,5 1,5 Risco Elevado 2 (f)

64 CASO PRÁTICO Amostras para Controlo de Superfícies Considerando que o controlo de superfícies é efectuado com placas Rodac de 25 cm 2 de área, o número de pontos representativos de toda a área do chão da sala é dado pela raiz quadrada dessa área N = n x f N = número de pontos de amostragem n = raiz quadrada da área da sala f = Indíce de criticidade

65 CASO PRÁTICO Amostras para Controlo do Ar Considerando que o controlo de ar por centrifugação é efectuado com a colheita de 1 m 3 de ar, o número de pontos representativos de todo o volume da sala é dado pela raiz cúbica desse volume. P = v x f P = número de pontos de amostragem v = raiz cúbica do volume da sala f = Indice de criticidade No entanto, dado que o controlo é efectuado por centrifugação e sedimentação, o número de amostras para cada tipo de controlo é dado por (P/2).

66 CASO PRÁTICO Análise de Risco Sala Classe Identificação Factor A Factor B Factor C Factor D Risk Rating Vestiário 1,5 0,5 0,5 0,5 0, Vestiário 1 1 0,5 0,5 0, Armazém 1 1 0,5 0,5 0, Gabinete 1 1 0,5 0,5 0, Laboratório 1 1 0,5 0,5 0,25 Nível Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Indice de Criticida de Área m 2 Volume m 3 Amostras para Controlo de Superfícies (N) Amostras para Controlo de Ar (P) 1 10,76 32, ,24 9, ,5 76, ,5 55, ,5 82, Material Limpo 0,5 1, ,75 Moderado 1,5 20,7 62, Corredor acesso Lavagem 1 1 0,5 0,5 0,25 Baixo 1 8,1 24, Área Técnica 1,5 0,5 0,5 0,5 0,1875 Baixo 1 27,6 82, Sala de Produção 1 0,5 1, ,75 Moderado 1,5 9,4 28, Sala de Produção 2 0,5 1, ,75 Moderado 1,5 9,69 29, Sala de Produção 3 0,5 1, ,75 Moderado 1,5 9,69 29, Sala de Produção 4 0,5 1, ,75 Moderado 1, , Corredor 0,5 1, ,75 Moderado 1, , SAS 1 1 0,5 0,5 0,25 Moderado 1 2,8 8,4 2 2

67 CASO PRÁTICO Pontos de Amostragem Sala Classe Identificação Amostras para Controlo de Superfície (N) Amostras para Controlo de Ar (P) Centrifugação (P/2) Sedimentação (P/2) Vestiário Vestiário Armazém Gabinete Laboratório Material Limpo Corredor acesso Lavagem Área Técnica Sala de Produção Sala de Produção Sala de Produção Sala de Produção Corredor SAS

68 CASO PRÁTICO

69 CASO PRÁTICO

70 Monitorização Microbiológica Áreas Estéreis Áreas Não Estéreis Requalificação Monitorização Periódica Anual

71 Monitorização Periódica Áreas Estéreis Áreas Não Estéreis Diária Semanal Quinzenal Mensal Mensal Trimestral Anual

72 Muito obrigado pela vossa atenção