COMISSÃO EUROPEIA DIRECÇÃO-GERAL DE EMPRESAS E DA INDÚSTRIA. EudraLex Normas que Regulam os Medicamentos na União Europeia

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1 COMISSÃO EUROPEIA DIRECÇÃO-GERAL DE EMPRESAS E DA INDÚSTRIA Bens de consumo Produtos farmacêuticos Bruxelas, 25 de Novembro de 2008 (rev.) EudraLex Normas que Regulam os Medicamentos na União Europeia Volume 4 Normas Orientadoras sobre Boas Práticas de Fabrico Medicamentos de Uso Humano e Veterinário Anexo 1 Fabrico de Medicamentos Estéreis (versão corrigida) Historial do Documento Versão anterior datada de 30 de Maio de 2003, em vigor desde Setembro de 2003 Revisão para alinhar o quadro classificativo das salas limpas, de forma a incluir orientações sobre a simulação de meios, a monitorização da carga biológica e a rolhagem de frascos/ampolas Novembro de 2005 a Dezembro de 2007 Data de entrada em vigor e revogação da versão anterior 01 de Março de Agradecemos que anote a correcção da implementação de disposições sobre a rolhagem de frascos/ampolas! 1 Nota: As disposições sobre a rolhagem de frascos/ampolas devem ser implementadas até 01 de Março de Commission Européenne, B-1049 Bruxelles / Europese Commissie, B-1049 Brussel Belgium. Telephone: (32-2)

2 ANEXO 1 FABRICO DE MEDICAMENTOS ESTÉREIS Princípio O fabrico de produtos estéreis está sujeito a requisitos especiais visando minimizar os riscos de contaminação microbiológica, por partículas e pirogénica. Muito depende dos conhecimentos, da formação e das atitudes do pessoal envolvido. A Garantia de Qualidade é particularmente importante e este tipo de fabrico deve seguir rigorosos métodos e processos de preparação cuidadosamente estabelecidos e validados. Não se deve confiar exclusivamente na esterilização ou outros aspectos qualitativos de qualquer processo terminal ou ensaio de produto acabado. Nota: Esta orientação não estabelece métodos pormenorizados para determinar a limpeza microbiológica e por partículas do ar, das superfícies, etc. É necessário consultar outros documentos como as Normas EN/ISO. Generalidades 1. O fabrico de produtos estéreis deve ocorrer em áreas limpas, cujo acesso deve ser efectuado através de entradas pressurizadas para o pessoal e/ou equipamento e materiais. As áreas limpas devem ser mantidas num nível de limpeza adequado e abastecidas com ar que circulou por filtros de eficiência apropriada. 2. As diversas operações envolvendo a preparação de componentes e produtos e o enchimento devem ser executadas em áreas distintas da área limpa. As operações de fabrico dividem-se em duas categorias: em primeiro lugar, aquelas em que o produto é submetido a esterilização terminal e, em segundo lugar, as que são conduzidas assepticamente em algumas ou todas as etapas. 3. As áreas limpas para o fabrico de produtos estéreis são classificadas segundo as características ambientais requeridas. Cada operação de fabrico requer um nível de limpeza ambiental adequado, de modo a minimizar os riscos de contaminação por partículas ou microbiana do produto ou dos materiais manuseados. De modo a satisfazer as condições em funcionamento, estas áreas devem ser concebidas de modo a atingir níveis específicos de purificação do ar no estado de ocupação em repouso. O estado em repouso é aquele em que a instalação está aberta e em funcionamento, com equipamento produtivo completo, mas sem pessoal operacional presente. O estado em operação é aquele em que a instalação está a funcionar no modo operacional definido, com o número de pessoas especificado a trabalhar. Os estados em operação e em repouso devem ser definidos para cada sala limpa ou grupo de salas limpas. No fabrico de medicamentos, é possível distinguir 4 classes. Classe A: A zona local para operações de elevado risco, como a zona de enchimento, os recipientes de rolhas, as ampolas e frascos abertos, ligações assépticas. Este tipo de condições é, geralmente, proporcionado por um posto de trabalho com fluxo de ar laminar. Os sistemas de fluxo de ar laminar devem proporcionar um débito homogéneo de ar na gama dos 0,36 0,54 m/s (valor de referência) no posto de trabalho, em aplicações em salas limpas abertas. A manutenção da laminaridade deve ser demonstrada e validada. 2

3 Podem ser utilizados um fluxo de ar unidireccional e velocidades baixas em isoladores fechados e caixas de luvas. Classe B: Este é o enquadramento ambiental para a zona de classe A no que se refere à preparação e enchimento assépticos. Classe C e D: Áreas limpas para a execução de etapas menos críticas do fabrico de produtos estéreis. Classificação de sala limpa e dispositivo de ar limpo 4. As salas limpas e os dispositivos de ar devem ser classificados conforme a EN ISO A classificação deve ser nitidamente diferenciada da monitorização ambiental do processo operacional. A concentração máxima permitida de partículas em suspensão para cada classe é a seguinte: Número máximo permitido de partículas por m 3 igual ou superior ao tamanho tabulado Em repouso Em operação Classe 0,5 µm 5,0 µm 0,5 µm 5,0 µm A B C D Não definido Não definido 5. Para efeitos de classificação, nas zonas de classe A deveria ser escolhido um valor mínimo de 1 m 3 por local de colheita das amostras. Para a Classe A, a classificação das partículas em suspensão é ISO 4.8, ditada pelo limite de partículas 5.0 µm. Para a Classe B (em repouso), a classificação de partículas em suspensão é ISO 5 para ambas as dimensões de partículas consideradas. Para a Classe C (em repouso e em operação), a classificação das partículas em suspensão no ar é ISO 7 e ISO 8, respectivamente. Para a Classe D (em repouso), a classificação das partículas em suspensão é ISO 8. Para efeitos de classificação, a metodologia da EN/ISO define quer o número mínimo de locais para colheita de amostras quer a dimensão da amostra, com base no limite da classe do tamanho da partícula considerada e no método de avaliação dos dados recolhidos. 6. Para efeitos de classificação, devem ser usados contadores de partículas portáteis com tubos de amostragem curtos, devido à velocidade de precipitação relativamente elevada das partículas 5.0µ em sistemas de amostragem remotos com tubos compridos. Devem ser utilizados colectores de amostras isocinéticos em sistemas de ar unidireccionais. 7. A classificação em operação pode ser demonstrada durante as operações normais, operações simuladas ou durante operações de enchimento já que, neste caso, se exige uma simulação do pior cenário. A EN ISO fornece informação sobre os ensaios destinados a demonstrar a conformidade continuada com as classificações de limpeza atribuídas. Monitorização de sala limpa e de dispositivo de ar limpo 8. As salas limpas e os dispositivo de ar limpo devem ser rotineiramente monitorizados em operação, baseando-se os locais de monitorização num estudo formal de análise de riscos e nos resultados obtidos durante a classificação de salas limpas e/ou dispositivos de ar limpo. 3

4 9. Para as zonas de Classe A, a monitorização de partículas deverá ser realizada durante todo o processo crítico, incluindo a montagem do equipamento, excepto quando justificado pela existência de contaminantes durante o processo que possam danificar o contador de partículas ou representar perigo, por exemplo no caso de organismos vivos e de riscos radiológicos. Nestes casos, a monitorização durante as operações rotineiras de montagem do equipamento deverá ser efectuada antes da exposição ao risco. Deve efectuar-se igualmente a monitorização durante as simulações. A frequência de monitorização da zona de Classe A e a dimensão das amostras devem permitir que todas as intervenções, acontecimentos transitórios e a deterioração de qualquer sistema sejam detectados e os alarmes despoletados caso os limites de alerta sejam excedidos. Admite-se que nem sempre seja possível demonstrar baixos níveis de partículas 5.0 µm durante as operações de enchimento, devido à produção de partículas ou gotículas pelo próprio produto. 10. Recomenda-se a utilização de um sistema similar nas zonas de Classe B, embora a frequência da amostragem possa ser inferior. A importância do sistema de monitorização de partículas deve ser definida pela eficácia da segregação entre zonas adjacentes de Categorias A e B. A frequência de monitorização da zona de Classe B e a dimensão das amostras devem permitir que quaisquer alterações do nível de contaminação, bem como a deterioração de qualquer sistema sejam detectados e os alarmes despoletados caso os limites de alerta sejam excedidos. 11. Os sistemas de monitorização das partículas em suspensão podem ser contadores de partículas independentes, uma rede de pontos de amostragem com avaliação sequencial ligados por tubagem a um único contador de partículas ou uma combinação de ambos. O sistema escolhido deve ser adequado à dimensão das partículas em causa. Em caso de utilização de sistemas de amostragem remotos, o comprimento da tubagem e o raio de curvatura da mesma devem ser considerados em termos de perdas de partículas. A escolha do sistema de monitorização deve considerar qualquer risco apresentado pelos materiais utilizados nas operações de fabrico, como, por exemplo, os que envolvem organismos vivos ou radiofármacos. 12. As dimensões das amostras colhidas para monitorização através de sistemas automáticos são habitualmente uma função da taxa de amostragem do sistema utilizado. Não é necessário que o volume da amostra seja igual ao utilizado na classificação formal de salas limpas e de dispositivos de ar limpo. 13. Nas zonas de Classe A e B, a monitorização da contagem da concentração de partículas 5.0 µm reveste-se de particular importância, dado tratar-se de uma ferramenta de diagnóstico relevante para a detecção precoce de falhas. A indicação ocasional de contagem de partículas 5.0 µm pode ser falsa devido ao ruído electrónico, luz espúria, coincidência, etc. Todavia, deve investigar-se a contagem consecutiva ou regular de níveis baixos como indicador de um possível episódio de contaminação. Estes episódios podem indiciar uma falha do sistema AVAC, do equipamento de enchimento ou diagnosticar igualmente práticas incorrectas durante a montagem da máquina e a operação de rotina. 14. Os limites de partículas apresentados na tabela para o estado em repouso devem ser atingidos após um curto período de limpeza de minutos (valor de referência) num estado sem pessoal operacional, após conclusão das operações. 15. A monitorização das áreas em operação das Classes C e D deve processar-se em conformidade com os princípios de gestão dos riscos de qualidade. Os requisitos e os limites de alerta/acção dependem da natureza das operações executadas, mas o período de limpeza 4

5 recomendado deve ser cumprido. 16. Outras características, como a temperatura e a humidade relativa, dependem do produto e da natureza das operações realizadas. Estes parâmetros não devem interferir com os padrões de limpeza definidos. 17. A tabela abaixo apresenta exemplos de operações a realizar nas diversas classes (consultar igualmente os parágrafos 28 a 35): Classe A C D Exemplos de operações para produtos com esterilização terminal (consultar parágrafos 28-30) Enchimento de produtos (excepcionalmente em risco) Preparação de soluções (excepcionalmente em risco). Enchimento de produtos Preparação de soluções e de componentes para enchimento posterior Classe Exemplos de operações para preparações assépticas (ver parágrafos 31-35) A Preparação e enchimento assépticos. C Preparação de soluções para filtragem. D Manuseamento de componentes após lavagem. 18. No caso de operações a s s é p t i c a s, a monitorização deve ser frequente, recorrendo a métodos como placas de sedimentação, amostragem volumétrica do ar e das superfícies (por ex. esfregaços e placas de contacto). Os métodos de amostragem utilizados na operação não devem interferir com a protecção da zona. Os resultados da monitorização devem ser considerados na análise da documentação do lote para libertação do produto acabado. As superfícies e o pessoal devem ser monitorizados após operações críticas. É igualmente necessária monitorização microbiológica adicional para além das operações de produção, por ex., após validação, limpeza e higienização de sistemas. 19. Limites de monitorização microbiológica recomendados das áreas limpas durante as operações: Classe Limites de contaminação microbiana recomendados (a) Amostra Placas de Placas de contacto de ar sedimentação (diâmetro 55 mm) UFC/m 3 (diâmetro 90 mm) UFC/placa UFC/4 horas (b) A < 1 < 1 < 1 < 1 B C D Impressão de luva com 5 dedos UFC/luva Notas (a) Valores médios. (b) As placas de sedimentação individuais podem ficar expostas por períodos inferiores a 4 horas. 20. Devem ser fixados limites adequados de alerta e controlo para os resultados das monitorizações de partículas e microbiológicas. Se estes limites forem ultrapassados, os procedimentos operacionais devem prever medidas correctivas. 5

6 Tecnologia de isolamento 21. A utilização da tecnologia de isolamento para minimizar as intervenções humanas em áreas de processamento pode resultar numa diminuição significativa do risco de contaminação microbiológica ambiental de produtos fabricados assepticamente. Existem muitos tipos de isoladores e dispositivos de transferência. O isolador e o ambiente circundante devem ser concebidos de modo a assegurar a qualidade do ar para as respectivas zonas. Os isoladores são construídos em diversos materiais mais ou menos propensos a perfurações e fugas. Os dispositivos de transferência podem variar entre uma simples porta e uma porta dupla até sistemas totalmente estanques que incorporam mecanismos de esterilização. 22. A transferência de materiais para dentro e para fora da unidade é uma das principais fontes potenciais de contaminação. Geralmente, a área no interior do isolador é o local indicado para manipulações de alto risco, embora se reconheça que o fluxo de ar laminar pode não existir na zona de trabalho de todos estes dispositivos. 23. A classificação do ar exigida para o ambiente circundante depende da concepção do isolador e das suas aplicações. O ar deve ser controlado e, no caso de processamento asséptico, deve ser pelo menos da classe D. 24. O s i soladores apenas devem ser introduzidos após validação adequada. A validação deve reconhecer todos os factores críticos da tecnologia do isolador, como, por exemplo a qualidade do ar dentro e fora (circundante) do isolador, a higienização do isolador, o processo de transferência e a integridade do isolador. 25. A monitorização deve ser efectuada de modo rotineiro e incluir testes de fugas frequentes do isolador e do sistema luva/manga. Tecnologia de sopragem/enchimento/vedação 26. As unidades de sopragem/enchimento/vedação são máquinas específicas, nas quais, numa operação contínua, os contentores são moldados a partir de granulado termoplástico, enchidos e selados, tudo numa única máquina automática. O equipamento de sopragem/enchimento/vedação utilizado na produção asséptica e dotado de um chuveiro de ar de classe A pode ser instalado pelo menos num ambiente de classe C, desde que seja usado vestuário das categorias A/B. O ambiente deve estar em conformidade com os limites viáveis e não viáveis, em repouso, e com o limite viável apenas quando em operação. O equipamento de sopragem/enchimento/vedação utilizado na produção de produtos submetidos a esterilização terminal deve ser instalado pelo menos num ambiente de classe D. 27. Devido a esta tecnologia especial, deve prestar-se especial atenção, pelo menos, ao seguinte: a concepção e a qualificação do equipamento a validação e reprodutibilidade da limpeza e da esterilização in loco o ambiente circundante da sala limpa em que se encontra o equipamento a formação e o vestuário do operador as intervenções na zona crítica do equipamento, incluindo qualquer montagem asséptica antes de se dar início ao enchimento. Produtos submetidos a esterilização terminal 28. A preparação dos componentes e da maioria dos produtos deve processar-se, no mínimo, num ambiente de classe D, de modo a originar baixo risco de contaminação microbiana e por partículas, que seja apropriado para filtragem e esterilização. Caso o produto apresente um 6

7 risco elevado ou invulgar de contaminação microbiana, (por exemplo, porque o produto favorece o crescimento de flora microbiana ou tem de aguardar um período prolongado antes da esterilização ou não é processado maioritariamente em recipientes fechados), a preparação deve ocorrer num ambiente de classe C. 29. O enchimento de produtos para esterilização terminal d eve oco rrer, no mínimo, num ambiente de classe C. 30. Caso o produto apresente um risco invulgar de contaminação ambiental, por exemplo porque a operação de enchimento é lenta ou os recipientes têm uma abertura larga ou ficam necessariamente expostos por mais do que breves segundos antes de serem vedados, o enchimento deve ocorrer numa zona de classe A com um ambiente circundante de, pelo menos, classe C. A preparação e enchimento de pomadas, cremes, suspensões e emulsões deve ocorrer geralmente num ambiente de classe C, antes da esterilização terminal. Preparação asséptica 31. Após a lavagem, os componentes devem ser manipulados num ambiente de, pelo menos, classe D. O manuseamento de matérias-primas e componentes esterilizados, deve ocorrer num ambiente de classe A com uma envolvente de classe B, salvo se forem posteriormente sujeitos a esterilização ou filtragem através de filtro retentor de microrganismos. 32. A preparação de soluções que irão ser filtradas esterilmente durante o processo deve ocorrer num ambiente de classe C; a preparação de materiais e produtos não filtrados deve ocorrer num ambiente de classe A com uma envolvente de classe B. 33. O manuseamento e enchimento de produtos preparados assepticamente devem ocorrer num ambiente de classe A com uma envolvente de classe B. 34. Antes da conclusão da rolhagem, a transferência de recipientes parcialmente fechados, usados na liofilização, deve ocorrer num ambiente de classe A, com uma envolvente de classe B, ou em tabuleiros de transferência herméticos, num ambiente de classe B. 35. A preparação e enchimento de pomadas, cremes, suspensões e emulsões devem ocorrer num ambiente de classe A, com uma envolvente de classe B, quando o produto é exposto e não é posteriormente filtrado. Pessoal 36. Nas áreas limpas, deve estar presente apenas o número mínimo de pessoas necessárias; isto é muito importante, nomeadamente durante o processamento asséptico. Devem ser efectuados inspecções e controlos tanto quanto possível fora das áreas limpas. 37. Todo o pessoal (incluindo o pessoal de limpeza e manutenção) afecto a essas áreas deve receber formação regular sobre matérias relacionadas com o fabrico correcto de produtos estéreis. Esta formação deverá incluir referências a higiene e a elementos básicos de microbiologia. Quando pessoal exterior, que não recebeu este tipo de formação (por ex. empreiteiros de construção civil ou de manutenção), precisar de aceder a estas áreas, deve ser instruído e supervisionado de forma especial. 38. O pessoal envolvido no processamento de materiais de tecido animal ou de culturas de microrganismos, além dos utilizados processo de fabrico corrente, não deve entrar em áreas de produtos estéreis, salvo se forem adoptados procedimentos de admissão rigorosos e claramente definidos. 7

8 39. É essencial manter padrões elevados de higiene e limpeza pessoais. O pessoal envolvido no fabrico de preparações estéreis deve ser instruído no sentido de comunicar quaisquer condições que possam provocar a propagação de um número ou tipo anormais de contaminantes; são desejáveis exames médicos periódicos para este tipo de situações. As acções relativas ao pessoal que possa implicar um perigo microbiológico inaceitável devem ser decididas por uma pessoa competente nomeada para o efeito. 40. Não devem ser usados nas áreas limpas relógios de pulso, maquilhagem e bijutaria. 41. A troca de roupa e a lavagem devem obedecer a um procedimento escrito, estabelecido para minimizar a contaminação do vestuário da área limpa ou o transporte de contaminantes para as áreas limpas. 42. O vestuário e respectiva qualidade devem ser apropriados para o processo e a classe da área de trabalho. Deve ser usado de forma a proteger o produto de contaminação. 43. Descreve-se seguidamente o vestuário exigido para cada classe: Classe D: O cabelo e, se for caso disso, a barba devem ser cobertos. Deve usar-se um fato protector e sapatos ou cobre-sapatos adequados. Devem tomar-se medidas adequadas para evitar qualquer contaminação proveniente do exterior da área limpa. Classe C: O cabelo e, se for caso disso, a barba e o bigode devem ser cobertos. Deve usar-se um fato completo ou de duas peças com calças, apertado nos pulsos e com gola alta e sapatos ou cobre-sapatos adequados. Estes fatos não devem disseminar praticamente quaisquer fibras ou partículas. Classe A/B: O cabelo deve ser totalmente encerrado numa touca e, se for caso disso, a barba e o bigode; a touca deve ser introduzida dentro da gola do fato; deve usar-se máscara facial para impedir o derrame de gotículas. Devem usar-se luvas de borracha ou plástico esterilizadas e sem pó e calçado esterilizado ou desinfectado. As calças devem ser introduzidas dentro do calçado e as mangas do vestuário dentro das luvas. O vestuário protector não deve disseminar praticamente quaisquer fibras ou partículas e reter as partículas lançadas pelo corpo. 44. O vestuário exterior não deve ser trazido para os vestiários de acesso às salas da classe B e C. Deve ser fornecido a cada trabalhador das áreas da classe A/B, vestuário protector limpo e estéril (esterilizado ou adequadamente higienizado) para cada sessão de trabalho. Durante as operações, as luvas devem ser regularmente desinfectadas. As máscaras e as luvas devem ser mudadas, pelo menos, em cada nova sessão de trabalho. 45. O vestuário da área limpa deve ser limpo e manuseado de modo a não acumular contaminantes adicionais, que possam ser posteriormente propagados. Estas operações devem obedecer a procedimentos escritos. É desejável a existência de lavandarias separadas para este tipo de vestuário. O tratamento inadequado do vestuário danifica as fibras e pode aumentar o risco de emissão de partículas. Instalações 46. Nas áreas limpas, todas as superfícies expostas devem ser lisas, impermeáveis e intactas de modo a minimizar a contaminação ou acumulação de partículas ou de microrganismos e permitir a aplicação repetida de agentes de limpeza e de desinfectantes, se for caso disso. 8

9 47. Para reduzir a acumulação de poeiras e facilitar a limpeza, não devem existir recantos inacessíveis à limpeza e os rebordos salientes, prateleiras, armários e equipamento devem ser reduzidos ao mínimo. A concepção das portas deve estes recantos inacessíveis, pelo que podem ser indicadas portas corrediças. 48. Os tectos falsos devem ser vedados para impedir a contaminação do espaço superior. 49. Os tubos e condutas e outros sistemas de abastecimento devem ser instalados por forma a não criar recantos, aberturas e superfícies permeáveis difíceis de limpar. 50. As pias de despejo e drenos e devem ser proibidos nas áreas de classes A/B utilizadas no fabrico asséptico. Noutras áreas, devem ser colocados interruptores de ar entre a máquina ou pia de despejo e os drenos. Os drenos no pavimento das salas limpas de classes inferiores devem ser apetrechados com redes protectoras ou válvulas hidráulicas para impedir o refluxo. 51. Os vestiários devem ser concebidos com entradas pressurizadas e utilizados como barreira física das diversas fases de mudança de vestuário, minimizando, deste modo, a contaminação microbiana e por partículas do vestuário protector. Devem ser eficazmente limpos com ar filtrado. No estado em repouso, a etapa final do vestiário deve ser da mesma classe da área a que dá acesso. Por vezes, é desejável a utilização de vestiários separados para a entrada e saída das áreas limpas. Regra geral, só deve haver instalações para lavar as mãos na primeira etapa dos vestiários. 52. As duas portas pressurizadas não devem abrir simultaneamente. Deve ser accionado um sistema de encravamento ou um sistema de aviso visual e/ou áudio a fim de impedir a abertura de mais do que uma porta de cada vez. 53. O abastecimento de ar filtrado deve manter uma pressão positiva e um fluxo de ar em relação às áreas circundantes de classe inferior em todas as condições operacionais e limpar eficazmente a área. As salas adjacentes de classe diferente devem ter uma pressão diferencial de pascais (valor de referência). Deve prestar-se particular atenção à protecção da zona de risco mais elevado, ou seja, o ambiente imediato a que estão expostos o produto e os componentes limpos que entram em contacto com o produto. Pode ser necessário alterar as diversas recomendações relativas ao fornecimento de ar e à pressão diferencial, nos casos em que seja necessário confinar alguns materiais, por ex. materiais patogénicos, altamente tóxicos, radioactivos ou materiais ou produtos virais ou bacterianos vivos. Em certas operações, poderá ser necessário proceder à descontaminação das instalações e ao tratamento do ar expelido da área limpa 54. É necessário demonstrar que os padrões do fluxo de ar não apresentam risco de contaminação e, por ex., providenciar para que o fluxo de ar não propague partículas a partir de uma pessoa, operação ou máquina geradoras de partículas para uma zona de produto de risco elevado. 55. Deve existir um sistema de alerta para indicar falhas no abastecimento de ar. Devem existir manómetros entre as áreas em que estas diferenças são significativas. As diferenças de pressão devem ser registadas regularmente ou documentadas. Equipamento 56. Não devem existir correias transportadoras entre divisórias das áreas de classes A ou B e uma área de processamento com purificação de ar inferior, salvo se a própria correia for 9

10 continuamente esterilizada (por ex., num túnel de esterilização). 57. Os equipamentos, acessórios e serviços devem, sempre que possível, ser concebidos e instalados de modo a que as operações, manutenções e reparações possam ser efectuadas no exterior da área limpa. Se for requerida esterilização, esta deve ocorrer, sempre que possível, após conclusão da montagem. 58. Uma vez efectuada a manutenção do equipamento dentro da área limpa, esta deve ser limpa, desinfectada e/ou esterilizada, se for caso disso, antes de se reiniciar o processo, caso os padrões de limpeza e/ou assepsia não tenham sido mantidos durante o trabalho. 59. As estações de tratamento e os sistemas de distribuição de água devem ser concebidos, construídos e mantidos de modo a garantir uma fonte de água fiável de qualidade adequada, não devendo funcionar para além da capacidade prevista. A água para injectáveis deve ser produzida, armazenada e distribuída de modo a impedir a flora microbiana, por exemplo através de circulação permanente a uma temperatura superior a 70 C. 60. Todo o equipamento, como esterilizadores, sistemas de manipulação e filtragem de ar, saídas de ar, filtros de gás e sistemas de tratamento, produção, armazenamento e distribuição de água, deve ser sujeito a validação e a manutenção programada, devendo ser aprovado antes da reposição em serviço. Higienização 61. A higienização das áreas limpas é particularmente importante. Estas devem ser minuciosamente limpas em conformidade com um programa escrito. Quando forem usados desinfectantes, deve empregar-se mais do que um tipo. A monitorização deve ser efectuada regularmente, a fim de detectar o desenvolvimento de estirpes resistentes. 62. Deve ser monitorizada a contaminação microbiana de desinfectantes e detergentes; as diluições devem ser mantidas em recipientes previamente limpos e só devem ser armazenadas durante períodos definidos, salvo se forem esterilizadas. Os desinfectantes e detergentes utilizados nas áreas de classe A e B devem ser esterilizados antes de serem utilizados. 63. A fumigação das áreas limpas pode ser útil na redução da contaminação microbiológica em locais inacessíveis. Processamento 64. Devem tomar-se precauções para minimizar a contaminação durante todas as fases de processamento, incluindo as fases anteriores à esterilização. 65. As preparações de origem microbiológica não devem ser efectuadas ou enchidas em áreas utilizadas para o processamento de outros medicamentos; no entanto, as vacinas à base de organismos mortos ou de extractos bacterianos podem ser enchidas, após inactivação, nas mesmas instalações de outros medicamentos estéreis. 66. A validação do processamento asséptico deve incluir um teste de simulação utilizando um meio nutritivo (media fill). A selecção do meio nutritivo deve ser feita com base na forma farmacêutica do produto e na selectividade, transparência, concentração e adequação para esterilização do meio nutritivo. 67. O teste de simulação do processo deve reproduzir, tanto quanto possível, o processo de fabrico asséptico habitual e incluir todos os passos de fabrico críticos posteriores. Deve 10

11 igualmente considerar diversas intervenções que costumam ocorrer durante a produção normal bem como situações do pior cenário. 68. Os testes de simulação do processo devem ser efectuados como validação inicial, com três testes satisfatórios consecutivos por turno, e repetidos a intervalos definidos e após qualquer alteração significativa do sistema AVAC, do equipamento, do processo e do número de turnos. De forma geral, os testes de simulação devem ser repetidos duas vezes por ano por turno e processo. 69. O número de recipientes utilizado nas operações de media fills deve ser suficiente para permitir uma avaliação válida e, em lotes reduzidos, deve ser pelo menos igual ao tamanho do lote do produto. O objectivo deve ser um crescimento zero, sendo aplicável o seguinte: Num enchimento inferior a unidades, não devem ser detectadas quaisquer unidades contaminadas. Num enchimento de a unidades: a) Uma (1) u n i d a d e contaminada dá origem a uma investigação e eventual repetição do processo; b) Duas (2) unidades contaminadas são consideradas motivo de revalidação, após a investigação. Num enchimento superior a unidades: a) Uma (1) unidade contaminada dá origem a uma investigação; b) Duas (2) unidades contaminadas são consideradas motivo de revalidação, após a investigação. 70. Seja qual for a dimensão da série, os incidentes intermitentes de contaminação microbiana podem ser indicativos de baixo nível de contaminação, o qual deve ser investigado. A investigação de deficiências importantes deve incluir o potencial impacto na garantia de esterilidade dos lotes fabricados desde a última operação de enchimento conforme. 71. É necessário tomar as devidas precauções para que nenhuma validação comprometa os processos. 72. As fontes de água, o equipamento de tratamento da água e a água tratada devem ser monitorizados com regularidade para detecção de contaminação química e biológica e, se for caso disso, de endotoxinas. Os registos dos resultados das monitorizações e de quaisquer medidas adoptadas devem ser conservados. 73. As actividades nas áreas limpas, especialmente quando decorrem operações assépticas, devem ser reduzidas ao mínimo e o movimento de pessoal deve ser controlado e metódico, por forma a evitar a emissão excessiva de partículas e organismos resultante de uma actividade excessiva. A temperatura e humidade ambientes não devem ser excessivamente elevadas, tendo em conta a natureza do vestuário usado. 74. A contaminação microbiológica das matérias-primas deve ser mínima. As especificações devem incluir requisitos de qualidade microbiológica, quando indicado pela monitorização. 75. Os recipientes e materiais passíveis de produzir fibras devem ser minimizados nas áreas limpas. 76. Quando adequado, devem tomar-se medidas para minimizar a contaminação por partículas do produto acabado. 11

12 77. Os componentes, recipientes e equipamento devem ser manuseados após conclusão da limpeza final de modo a não serem recontaminados. 78. O intervalo entre a lavagem e secagem e a esterilização de componentes, recipientes e equipamento, bem como entre a sua esterilização e utilização, deve ser minimizado e sujeito a um prazo adequado às condições de armazenamento. 79. Deve ser minimizado o tempo entre o início da preparação de uma solução e a sua esterilização ou filtragem através de um filtro de retenção de microrganismos. Deve ser definido um tempo máximo admissível para cada produto que contemple a sua composição e o método de armazenagem preceituado. 80. A carga biológica deve ser monitorizada antes da esterilização. Devem existir limites de contaminação imediatamente antes da esterilização, que estão relacionados com a eficácia do método a usar. O teste da carga biológica deve ser executado em cada lote tanto para produtos cheios assepticamente como com esterilização terminal. No caso de serem definidos parâmetros de esterilização destrutiva para produtos com esterilização terminal, a carga biológica pode ser monitorizada apenas a intervalos programados adequados. Nos sistemas de libertação paramétrica, os ensaios de carga biológica devem ser executados em cada lote e considerados como um teste em processo. Quando apropriado, o nível de endotoxinas deve ser monitorizado. Todas as soluções, nomeadamente os líquidos de infusão, volumosos, devem passar por um filtro retentor de microrganismos, se possível colocado imediatamente antes do enchimento. 81. Os componentes, recipientes, equipamento e qualquer outro item necessário numa área limpa onde decorram operações assépticas devem ser esterilizados e introduzidos na área através de esterilizadores de duas portas fixados à parede ou por meio de um processo que alcance os mesmos objectivos de não contaminação. Os gases incombustíveis devem passar por filtros retentores de microrganismos. 82. A eficácia de qualquer procedimento deve ser validada e a validação verificada a intervalos programados com base no historial de desempenho ou após a ocorrência de qualquer alteração significativa no procedimento ou no equipamento. Esterilização 83. Todos os processos de esterilização devem ser validados. Devem ser tomadas precauções especiais quando o método de esterilização adoptado não vem descrito na actual edição da Farmacopeia Europeia ou quando é utilizado para um produto que não é uma simples solução aquosa ou oleosa. Sempre que possível, o método preferível é a esterilização por calor. Em qualquer caso, o processo de esterilização deve estar em conformidade com as autorizações de introdução no mercado e de fabrico. 84. Antes da adopção de qualquer processo de esterilização, é necessário demonstrar, por meio de medições físicas e de indicadores biológicos, se aplicável, a sua adequação relativamente ao produto e a sua eficácia para atingir as condições de esterilização desejadas em todas as partes de cada tipo de carga específica processada. A validade do processo deve ser verificada a intervalos programados, pelo menos anualmente, e sempre que o equipamento sofra alterações significativas. Os registos dos resultados devem ser mantidos. 85. Para uma esterilização eficaz, todo o material deve ser sujeito ao tratamento adequado e o processo deve ser concebido de forma a garanti-lo. 86. Devem ser estabelecidos padrões de carga validados para todos os processos de 12

13 esterilização. 87. Os indicadores biológicos devem ser considerados como um método adicional de monitorização da esterilização. Devem ser armazenados e utilizados consoante as instruções do fabricante e a sua qualidade verificada através de controlos positivos. Se forem usados indicadores biológicos, devem tomar-se precauções rigorosas para evitar a transferência de contaminação microbiana a partir dos mesmos. 88. Devem ser implementados métodos claros para distinguir entre produtos esterilizados e não esterilizados. Cada cesto, tabuleiro ou outro transportador de produtos ou componentes deve estar correctamente rotulado com o nome do material, o número do lote e a indicação se foi ou não esterilizado. Podem ser utilizados indicadores como fita de autoclave, quando adequado, para indicar se um lote (ou sublote) passou ou não por um processo de esterilização, mas estes não fornecem uma indicação fiável de que o lote está de facto, esterilizado. 89. Devem estar disponíveis registos da esterilização para cada série de esterilizações. Devem ser aprovados como parte do processo de libertação do lote. Esterilização por calor 90. Cada ciclo de esterilização por calor deve ser registado num gráfico de tempo/temperatura com uma escala suficientemente ampla ou por qualquer outro equipamento adequado, com exactidão e precisão convenientes. A posição das sondas de temperatura usadas para controlo e/ou registo deve ter sido determinada durante a validação e, quando aplicável, igualmente verificada por uma segunda sonda independente localizada na mesma posição. 91. Também podem ser utilizados indicadores químicos ou biológicos, embora não devam substituir as medições físicas. 92. Antes de iniciar a medição do período de esterilização, deve prever-se um intervalo de tempo suficiente para que toda a carga atinja a temperatura exigida. Este intervalo deve ser calculado para cada tipo de produção específica processada. 93. Após a fase de temperatura elevada de um ciclo de esterilização por calor, devem ser tomadas precauções contra a contaminação de uma carga durante o arrefecimento. Qualquer fluido ou gás de arrefecimento em contacto com o produto deve ser esterilizado, salvo se puder ser demonstrado que qualquer recipiente com fugas não será aprovado para uso. Calor húmido 94. Tanto a temperatura como a pressão devem ser utilizadas para monitorizar o processo. A instrumentação de controlo deve ser independente da instrumentação de monitorização e dos gráficos de registo. Quando se utilizam sistemas de controlo e monitorização automáticos para estas aplicações, os mesmos devem ser validados a fim de garantir que são cumpridos os requisitos essenciais do processo. As falhas do sistema e do ciclo devem ser registadas pelo sistema e observadas pelo operador. Durante o processo de esterilização, a leitura do indicador de temperatura independente deve ser verificada rotineiramente e comparada com o registo gráfico. No caso de esterilizadores equipados com um dreno no fundo da câmara, pode ser igualmente necessário registar a temperatura nessa posição, durante o período de esterilização. Devem ser realizados testes de fugas frequentes na câmara, quando o ciclo inclui uma fase de vácuo. 95. Os itens a esterilizar, com excepção dos produtos contidos em recipientes selados, devem ser envolvidos num material que permita a extracção do ar e a penetração de vapor mas que 13

14 impeça a recontaminação após esterilização. Todas as partes da carga devem estar em contacto com o agente esterilizador à temperatura exigida e durante o tempo exigido. 96. É necessário garantir que o vapor utilizado na esterilização é de qualidade adequada e não contém aditivos em níveis susceptíveis de causar a contaminação do produto ou do equipamento. Calor seco 97. O processo utilizado deve incluir a circulação de ar dentro da câmara e a manutenção de uma pressão positiva para impedir a entrada de ar não esterilizado. Todo o ar admitido deve passar através de um filtro HEPA. Nos casos em que este processo pretenda igualmente eliminar pirogéneos, a validação deve incluir testes de provocação com endotoxinas. Esterilização por radiação 98. A esterilização por radiação é principalmente utilizada para esterilizar materiais e produtos sensíveis ao calor. Há muitos medicamentos e alguns materiais de embalagem sensíveis à radiação, pelo que este método apenas é admissível após confirmação experimental da ausência de efeitos nocivos no produto. A radiação ultravioleta não é geralmente um método de esterilização aceitável. 99. A dose de radiação deve ser medida durante o processo de esterilização. Assim, devem ser utilizados indicadores dosimétricos independentes da taxa de dosagem, que forneçam uma medida quantitativa da dose recebida pelo próprio produto. Os dosímetros devem ser inseridos na carga em número suficiente e bastante próximos uns dos outros para garantir a presença permanente de um dosímetro no irradiador. Quando se utilizam dosímetros de plástico, é necessário usá-los no prazo da sua calibração. As absorções dos dosímetros devem ser lidas num curto espaço de tempo após exposição à radiação Para controlo adicional, podem utilizar-se indicadores biológicos Os processos de validação devem garantir que os efeitos da variação de densidade das embalagens são considerados Os processos de manuseamento de materiais devem impedir a mistura de materiais irradiados e não irradiados. Devem ser igualmente utilizados discos cromáticos sensíveis à radiação em cada embalagem, a fim de distinguir entre embalagens irradiadas e não irradiadas A dose de radiação total deve ser administrada durante um período de tempo predeterminado. Esterilização por óxido de etileno 104. Este método apenas deve ser utilizado como último recurso. Durante a validação do processo, deve ser demonstrado que o produto não sofreu efeitos nocivos e que as condições e o tempo de arejamento foram suficientes para reduzir qualquer gás residual e produtos da reacção para limites aceitáveis, definidos para o tipo de produto ou material É essencial o contacto directo entre gás e células microbianas; devem tomarse precauções para evitar a presença de organismos dentro dos materiais, como cristais e proteínas secas. A natureza e quantidade dos materiais de embalagem podem afectar significativamente o processo. 14

15 106. Antes da exposição ao gás, a humidade e a temperatura dos materiais devem estabilizar, de acordo com os requisitos do processo. O tempo exigido por esta operação deve ser ponderado contra a necessidade oposta de minimizar o tempo antes da esterilização Cada ciclo de esterilização deve ser monitorizado com indicadores biológicos adequados, utilizando o número adequado de elementos distribuído pela carga. A informação obtida deve constar do registo do lote Em cada ciclo de esterilização deve ser registado o tempo necessário para a sua conclusão, a pressão, a temperatura e humidade dentro da câmara durante o processo, a concentração de gás e a quantidade total de gás utilizada. A pressão e temperatura devem ser registadas num gráfico do princípio ao fim do ciclo. A informação obtida deve constar do registo do lote Após a esterilização, a carga específica deve ser armazenada de forma controlada em condições ventiladas para permitir que o gás residual e produtos da reacção sejam reduzidos aos níveis definidos. Este processo deve ser validado. Filtragem de medicamentos que não podem ser esterilizados no seu recipiente definitivo 110. A simples filtragem não é considerada suficiente quando é possível efectuar a esterilização no recipiente definitivo. Relativamente aos métodos actualmente disponíveis, é preferível a esterilização por vapor. Se o produto não puder ser esterilizado no recipiente definitivo, as soluções e os líquidos podem ser filtrados para um recipiente previamente esterilizado através de um filtro estéril com uma dimensão nominal de 0,22 mícron (ou inferior) ou pelo menos com propriedades de retenção de microrganismos equivalentes. Estes filtros conseguem remover a maioria das bactérias e bolores, mas não todos os vírus ou micoplasmas. Deve ponderar-se a hipótese de complementar a filtragem com um certo grau de tratamento por calor Devido aos riscos adicionais potenciais do método de filtragem em comparação com outros processos de esterilização, pode ser aconselhável uma segunda filtragem através de um filtro retentor de microrganismos estéril, imediatamente antes do enchimento. A derradeira filtragem estéril deve ser efectuada tão próximo quanto possível do ponto de enchimento Os filtros devem soltar o mínimo de fibras A integridade do filtro esterilizado deve ser verificada antes da utilização e confirmada, imediatamente após a mesma, por um método adequado, como o ponto de ebulição, o fluxo difuso ou o teste de manutenção da pressão. O tempo que demora a filtrar determinado volume de uma solução a granel e a diferença de pressão utilizada no filtro devem ser calculados durante a validação, devendo ser anotadas e investigadas quaisquer diferenças significativas registadas durante o fabrico habitual. Os resultados destas verificações devem constar do registo do lote. A integridade dos filtros de gás e de ar críticos deve ser confirmada após a utilização. A integridade de outros filtros deve ser confirmada a intervalos adequados Não deve utilizar-se o mesmo filtro por períodos superiores a um dia de trabalho, excepto se o mesmo tiver sido validado O filtro não deve afectar o produto retirando ingredientes deste ou libertando substâncias no mesmo. 15

16 Acabamento de produtos estéreis 116. Os frascos/ampolas de liofilização parcialmente rolhados devem ser constantemente mantidos em condições de classe A, até a rolha ser completamente inserida Os recipientes devem ser fechados por métodos validados adequados. Os recipientes fechados por fusão, por ex. ampolas de vidro ou plástico, devem ser sujeitos a testes de integridade total. A integridade de amostras de outros recipientes deve ser verificada por procedimentos adequados O sistema de encerramento de frascos/ampolas cheios assepticamente não é considerado totalmente integral até a cápsula de alumínio ser engastada no frasco/ampola rolhado. A capsulagem deve portanto ser efectuado com a maior brevidade possível após inserção da rolha Como o equipamento de capsulagem pode gerar quantidades elevadas de partículas não viáveis, o mesmo deve localizar-se num local separado, dispondo de extracção de ar apropriada A rolhagem de frascos/ampolas pode ocorrer como um processo asséptico, utilizando rolhas esterilizadas, ou como um processo limpo fora do núcleo asséptico. Quando esta derradeira abordagem for adoptada, os frascos/ampolas devem ser protegidos em condições da classe A, até abandonarem a área de processamento e, a partir daí, os frascos/ampolas rolhados devem ser protegidos com um fluxo de ar da classe A até à capsulagem Os frascos/ampolas sem rolha ou com rolha incorrectamente inserida devem ser rejeitados antes da capsulagem. Quando existe intervenção humana no posto de rolhagem, deve ser utilizada tecnologia adequada para evitar o contacto directo com os frascos/ampolas e minimizar a contaminação microbiana A existência de barreiras de restrição de acesso e isoladores pode ser benéfica para garantir as condições adequadas e minimizar intervenções humanas directas na operação de rolhagem A manutenção do vácuo em recipientes selados sob vácuo deve ser testada após um período adequado, predeterminado Os recipientes de produtos parentéricos cheios devem ser inspeccionados individualmente para detecção de contaminação externa ou outros defeitos. A inspecção efectuada visualmente deve ocorrer em condições adequadas e controladas ambientais e de iluminação. Os operadores que procedem à inspecção devem ser regularmente sujeitos a exames oftalmológicos, com óculos se os usarem, e efectuar pausas frequentes. Caso sejam utilizados outros métodos de inspecção, o processo deve ser validado e o desempenho do equipamento verificado regularmente. Os resultados devem ser registados. Controlo da qualidade 125. O teste de esterilidade aplicado ao produto acabado deve ser considerado apenas como a última de uma série de medidas de controlo que garantem a esterilidade. O teste deve ser validado para o(s) produto(s) em causa Nos casos em que a libertação paramétrica tenha sido autorizada, deve prestar-se especial atenção à validação e monitorização de todo o processo de fabrico As amostras colhidas para os testes de esterilidade devem ser representativas de todo o 16

17 lote, mas devem incluir, nomeadamente, amostras colhidas de partes do lote consideradas em maior risco de contaminação, por ex.: a. para produtos cheios asspeticamente, as amostras devem incluir recipientes cheios no início e no final do lote e após qualquer intervenção significativa, b. ou para produtos esterilizados a quente nos recipientes definitivos, deve considerar-se a colheita de amostras da parte potencialmente mais fria da carga. 17