UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIRURGIA GUSTAVO RÊGO COÊLHO

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIRURGIA GUSTAVO RÊGO COÊLHO FATORES RELACIONADOS À DISFUNÇÃO E NÃO FUNÇÃO PRIMÁRIA DO ENXERTO NO TRANSPLANTE DE FÍGADO FORTALEZA 2007

2 GUSTAVO RÊGO COÊLHO FATORES RELACIONADOS À DISFUNÇÃO E NÃO FUNÇÃO PRIMÁRIA DO ENXERTO NO TRANSPLANTE DE FÍGADO Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Cirurgia. Orientador: Prof. Dr. José Huygens Parente Garcia FORTALEZA 2007

3 C616a Coêlho, Gustavo Rêgo Fatores relacionados à disfunção e não função primária do enxerto no transplante de fígado/ Gustavo Rêgo Coêlho f. Orientador: Prof. Dr. José Huygens Parente Garcia Dissertação (Mestrado) Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, Transplante de Fígado. 2. Doadores de Órgãos. 3.Insuficiência Hepática. I. Garcia, José Huygens Parente (Orient.). II. Título. CDD

4 GUSTAVO RÊGO COÊLHO FATORES RELACIONADOS À DISFUNÇÃO E NÃO FUNÇÃO PRIMÁRIA DO ENXERTO NO TRANSPLANTE DE FÍGADO Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Cirurgia, da Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Cirurgia. Aprovada em / / BANCA EXAMINADORA Prof. Dr. José Huygens Parente Garcia (Orientador) Universidade Federal do Ceará (UFC) Profa. Dra. Claudia Regina Fernandes Universidade de Fortaleza (UNIFOR) Prof. Dr. Ben-Hur Ferraz-Neto Hospital Albert Einstein (São Paulo-SP) Pontifícia Universidade Católica (PUC-SP)

5 À minha amada esposa Kersya, exemplo de equilíbrio e amor, indispensável para a minha vida.

6 Ao meu pai, Clovis, valorizador da vida e do saber. À minha mãe, Yolanda, exemplo de amor maternal, solidariedade, honestidade e responsabilidade. Ao meu futuro filho, Pedro Otávio, novo horizonte em minha vida. Ao meu irmão, Clovinho, pelo qual tenho um amor incondicional. À minha irmã, Zélia e ao meu sobrinho Guilherme pelo carinho.

7 AGRADECIMENTOS Ao Prof. Dr. PAULO ROBERTO LEITÃO DE VASCONCELOS, professor associado do Departamento de Cirurgia e coordenador do Programa de Pós-Graduação em Cirurgia da Universidade Federal do Ceará, pela incansável dedicação à Pós- Graduação dessa instituição. Ao Prof. Dr. JOSÉ HUYGENS PARENTE GARCIA, Chefe do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal do Ceará e do Centro de Transplante de Fígado do Hospital Universitário Walter Cantídio, orientador, exemplo de dedicação a profissão, liderança, perseverança e determinação. Ao Dr. JOÃO BATISTA MARINHO DE VASCONCELOS, cirurgião geral do Hospital Universitário Walter Cantídio, exemplo de profissional, competência, inquietude científica, pela orientação a mim dispensado em todos os momentos da minha formação humana e cirúrgica. A Profa. Dra. CLAUDIA REGINA FERNANDES, professora da Universidade de Fortaleza e chefe do Serviço de Anestesiologia da equipe de transplante de fígado do Hospital Universitário Walter Cantídio, pelo constante incentivo à pesquisa. Ao Prof. Dr. TELMO VALENÇA JUNIOR, professor do Departamento de Patologia e Medicina Legal da Universidade Federal do Ceará, responsável por todas as análises histopatológicas desse estudo. Ao Prof. Dr. JOÃO ARAGÃO XIMENES FILHO, professor visitante do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal do Ceará, pelo apoio e contribuição na analise estatística desse estudo, me ensinando e ajudando de forma incondicional. Ao Prof. Dr. MARCELLUS HENRIQUE LOYOLA PONTE DE SOUZA, gastroenterologista e professor adjunto do Departamento de Fisiologia e Farmacologia dessa universidade, pela contribuição no desenho dessa dissertação. A todos MÉDICOS, ENFERMEIROS, FISIOTERAPEUTAS, PSICÓLOGOS, ASSISTENTES SOCIAIS, FUNCIONÁRIOS envolvidos com o Centro de Transplante de Fígado do Hospital Universitário Walter Cantídio. Aos FUNCIONÁRIOS, RESIDENTES E INTERNOS, da Cirurgia Geral I e Transplante, que estão diariamente contribuindo com minha formação médica.

8 Aos bolsistas de iniciação científica do centro de transplante do Hospital Universitário Walter Cantidio BRONNER PAMPLONA e FERNANDA CAVALCANTE, por ajudarem na elaboração dessa dissertação. A bibliotecária Sra. ROSANE MARIA COSTA, pelas orientações bibliográficas. A CAPES pelo apoio financeiro que me permitiu a realização deste trabalho. A UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ por propiciar toda a minha formação médica e especialização em cirurgia geral e transplante de fígado.

9 O tempo é muito lento para os que esperam Muito rápido para os que têm medo Muito longo para os que lamentam Muito curto para os que festejam E eterno para os que amam. Willian Shakespeare

10 RESUMO Título: Fatores relacionados à disfunção e não função primária do enxerto no transplante de fígado. Programa de Pós-Graduação em Cirurgia da Universidade Federal do Ceará Dissertação de Mestrado Autor: Gustavo Rego Coelho Orientador: José Huygens Parente Garcia Fortaleza 22 de Novembro de 2007 A insuficiência hepática do enxerto no pós-operatório pode se manifestar como uma Disfunção Primaria do Enxerto (DPE) ou uma Não Função do Enxerto (NFE). O Objetivo desse trabalho é avaliar os fatores relacionados ao doador e ao receptor com a disfunção primária e a não função do enxerto em pacientes submetidos ao transplante de fígado. Foram avaliados 176 transplantes de fígado no Hospital Universitário Walter Cantídio da Universidade Federal do Ceará (HUWC/UFC). A mortalidade em 30 dias dos pacientes com evolução enzimática normal foi de 5%; dos pacientes com DPE foi 19,7% e dos pacientes com NFE foi de 100%. Os pacientes que evoluíram no pósoperatório com DPE e NFE tiveram 3,69 vezes mais chances de óbito em 30 dias que os pacientes que tiveram evolução normal. Nesse estudo, foram avaliados diversos fatores do doador e do receptor: idade, níveis séricos de sódio, transaminases, grau de esteatose do enxerto, escore MELD, Tempo de Isquemia Fria (TIF) e Tempo de Isquemia Quente(TIQ). O TIF maior que 600 minutos, TIQ maior que 55 minutos e o grau de esteatose hepática maior que 30% foram fatores de risco para o desenvolvimento de DPE/NFE. A correlação entre TIF em minutos com a evolução das transaminases hepáticas do primeiro ao sétimo pós-operatório, revelou significância estatística no 1 o PO, 2 o PO, 3 o PO, 4 o PO, 6 o PO e 7 o PO para. Em relação a houve significância estatística no 1 o PO, 2 o PO, 3 o PO, 4 o PO, 5 o PO, 6 o PO e 7 o PO. A correlação entre TIQ em minutos com a evolução das transaminases hepáticas do primeiro ao sétimo pós-operatório, revelou significância estatística no 1 o PO, 5 o PO, 6 o PO e 7 o PO para. Em relação a houve significância estatística no 1 o PO. Conclui-se que o grau de esteatose no enxerto maior que 30%, o aumento do TIF e do TIQ tem correlação com aumento das transaminases no pós-operatório e conseqüentemente maior risco de DPE/NFE. Palavras-chave: Transplante de Fígado. Doadores de Órgãos. Insuficiência Hepática.

11 ABSTRACT Title: Evaluation of factors related to primary graft dysfunction and nonfunction in the liver transplantation. Pos-Graduate Program of Surgery of The Federal University of Ceará Author: Gustavo Rêgo Coêlho Superviser: José Huygens Parente Garcia Fortaleza, November 22 th 2007 A hepatic insufficiency of the graft after liver transplantation can be defined with Primary Graft Dysfunction (PGD) or Primary Nonfunction (PNF). The Objective of this work is to evaluate the factors related to the donor and the recipient with PGD or PNF in patients submitted to the liver transplant. 176 patients were submitted a liver transplantation in the Walter Cantidio University Hospital of the Federal University of Ceara. The mortality, in 30 days, of the patients with normal enzymatic evolution was of 5%; of the patients with PGD was 19.7% and the patients with PNF was of 100%. The patients who had evolved in the postoperative (PO) with PGD and PNF had had 3,69 times more possibilities of death in 30 days than the patients who had had normal evolution. In this work, we evaluated donors and recipients vaiables: age, peak serum sodium, aminotransferases, liver steatosis, score MELD, the Cold Ischemia Time of Isquemia Fria (CIT) and the Warm Ischemia Time (WIT). The TIF bigger that 600 minutes, the WIT bigger that 55 minutes and liver steatosis > 30% were factors of risk for the PGD/PNF development. The correlation between the CIT, in minutes, with the evolution aminotransferases of the first one to the seventh postoperative day, it disclosed to significance statistic in 1 st PO, 2 nd PO, 3 rd PO, 4 th PO, 6 th PO and 7 th PO for. In relation the had significance statistics in 1 st PO, 2 nd PO, 3 rd PO, 4 th PO, 5 th PO, 6 th PO and 7 th PO. The correlation between WIT, in minutes, with the evolution of aminotransaminases the first one to the seventh postoperative day, revealed a significance statistic in 1 st PO, 5 th PO, 6 th PO and 7 th PO for. In relation the we had significance statistic in the 1 st PO. The liver steatosis > 30%, the increase of the CIT and the WIT consequently have correlation with increase of aminotransaminases in postoperative and the bigger risk of DPE/NFE. Key words: Liver Transplantation, Organs Donors, Hepatic Insufficiency

12 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ABTO - Associação Brasileira de Transplante de Órgãos - Aspartato Aminotransferase Alanina Aminotransferase DCE - Doador com Criterios Expandidos DPE - Disfunção Primária do Enxerto DVA Drogas Vasoativas HUWC - Hospital Universitário Walter Cantídio MELD - Model End-Stage Liver Disease NFE Não Função do Enxerto OPTN The Organ Procurement and Ttransplantation Network PCR - Parada Cardiorrespiratória PO - Pós-Operatório RNI - Relação Normatizada Internacional do Tempo de Protrombina TIF - Tempo de Isquemia Fria TIQ - Tempo de Isquemia Quente UFC - Universidade Federal do Ceará UNOS - The United Network for Organ Sharing

13 LISTA DE FIGURAS Figura 1 Aorta, veia cava e veia mesentérica inferior dissecadas durante a captação de órgãos... Figura 2 Cirurgia de banco com dissecção do tronco celíaco... Figura 3 Pinça Vascular ocluindo as três veias hepáticas...

14 LISTA DE TABELAS Tabela 1 Pacientes excluídos do estudo em 207 transplantes Tabela 2 Causas de indicação do transplante hepático em 176 pacientes Tabela 3 Prevalência da indicação do transplante hepático em 176 pacientes (%) Tabela 4 Causa do óbito após o transplante de fígado em 30 dias em 176 pacientes Tabela 5 Mortalidade pós-operatório em 30 dias dos pacientes que evoluíram com DPE/NFE em 176 pacientes Tabela 6 Variáveis ordenadas dos 176 doadores de fígado média, mediana e desvio padrão Tabela 7 Varáveis dicotômicas dos 176 doadores de fígado número e proporção Tabela 8 Variáveis ordenadas dos 176 receptores de fígado média, mediana e desvio padrão Tabela 9 Evolução no pós-operatório nos 176 receptores de fígado média, mediana e desvio padrão Tabela 10 Evolução no pós-operatório nos 176 receptores de fígado média, mediana e desvio padrão Tabela 11 Variáveis dicotômicas dos 176 receptores de fígado número e proporção 37 Tabela 12 Tabela 13 Tabela 14 Tabela 15 Tabela 16 Tabela 17 Tabela 18 Tabela 19 Tabela 20 Tabela 21 Tabela 22 Tabela 23 Tabela 24 Variáveis dicotômicas relacionadas aos receptores analisadas para DPE/NFE n 176 transplantes Variáveis dicotômicas relacionadas aos doadores analisadas para DPE/NFE nos 176 transplantes Idade dos doadores correlacionada com a evolução de no pós-operatório X dos 176 transplantes... Idade dos doadores correlacionada com a evolução de no pós-operatório X dos 176 transplantes... Sódio sérico dos doadores correlacionado com evolução enzimática de no pós-operatório dos 176 transplantes Sódio sérico dos doadores correlacionado com evolução enzimática de no pós-operatório dos 176 transplantes Idade dos receptores correlacionada com evolução enzimática de no pós-operatório dos 176 transplantes Idade dos receptores correlacionada com evolução enzimática de no pós-operatório dos 176 transplantes MELD dos receptores correlacionado com evolução enzimática de no pós-operatório dos 176 transplantes MELD dos receptores correlacionado com evolução enzimática de no pós-operatório dos 176 transplantes Tempo de Isquemia Fria (TIF) dos receptores correlacionado com evolução enzimática de no pós-operatório nos 176 transplantes Tempo de Isquemia Fria (TIF) dos receptores correlacionado com evolução enzimática de no pós-operatório nos 176 transplantes Tempo de Isquemia Quente (TIQ) dos receptores correlacionado com

15 Tabela 25 evolução enzimática de no pós-operatório nos 176 transplantes Tempo de Isquemia Quente (TIQ) dos receptores correlacionado com evolução enzimática de no pós-operatório nos 176 transplantes SUMÁRIO RESUMO ABSTRACT LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS LISTA DE FIGURAS LISTA DE TABELAS 1 INTRODUÇÃO OBJETIVO CASUÍSTICA E MÉTODO Critérios de exclusão Cirurgia de captação de fígado Hepatectomia do receptor e implante do enxerto Imunossupressão Exames de controle no pós-operatório Critérios para diagnóstico de Disfunção primária do enxerto (DPE) e 28 Não Função do Enxerto (NFE) Critérios de alta hospitalar Tratamento estatístico Variáveis de desfecho Variáveis analisadas Análise estatística RESULTADOS Características da população estudada Variáveis relacionadas aos doadores e receptores DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS APÊNDICES ANEXOS... 77

16 15 1 INTRODUÇÃO A hepatite crônica é definida como uma reação inflamatória crônica do fígado com duração de três a seis meses, com anormalidade das enzimas hepáticas e alterações histológicas do fígado. As principais causas de hepatite crônica são infecção pelo vírus C, vírus B, vírus D, hepatopatia alcoólica, hepatite auto-imune, hepatite crônica medicamentosa e doença de Wilson (FRIEDMAN, 1999). Segundo o Ministério da Saúde do Brasil (2002), as duas principais causas de doença crônica do fígado em adultos foram a hepatite pelo vírus C e a cirrose alcoólica. Os portadores crônicos do vírus C correspondem a cerca de 1,5% da população (3,2 milhões de brasileiros). O principal tratamento da doença hepática crônica terminal é o transplante hepático. Esses pacientes devem ser alocados em lista de espera para transplante quando a expectativa de vida conforme a historia natural da doença for menor que 90% em um ano, de acordo com o consenso da Sociedade Americana de Transplante e da Associação Americana para Estudo das Doenças do Fígado (LUCEY et al., 1997). As mais comuns indicações para transplante em adultos no mundo são infecção pelo vírus C e cirrose alcoólica (REYES; MAZARIEGOS, 1999; KEEFFE, 2001). Outras indicações são cirrose biliar primaria, hepatite auto-imune, hepatite crônica pelo vírus B, doenças metabólicas, carcinoma hepatocelular e falência hepática aguda. A idéia de substituir um órgão doente por outro sadio, data do segundo século da era cristã, com o registro do milagre de São Cosme e São Damião que substituíram a perna necrosada de um cristão por a de um mouro morto em combate (NOTHEN, 2005). Os transplantes de órgãos sólidos passaram a ser o tratamento de escolha para a doença renal, hepática, cardíaca e pulmonar, na sua fase final. A historia dos transplantes de órgãos sólidos iniciou-se com o desenvolvimento de técnicas de sutura vascular por Alexis Carrel no inicio do século XX (STARZL, 1993), que permitiram dessa forma que o sonho de transplantar órgãos pudesse se concretizar, dando a Aléxis Carrel o prêmio Nobel de medicina em 1912.Welch (1955) implantou um fígado heterotópico na pelve de um cão e Cannon (1956) implantou um fígado de maneira ortotópica também em cão, mas ambos sem sucesso. Starzl et al.(1959) demonstraram técnicas de hepatectomia total que são utilizadas ate hoje. No mesmo período, desenvolveu-se o conceito de que a perfusão hipotérmica intraportal com ringer lactato e solução de Collins poderia manter os fígados preservados por até 12 horas (WALL et al., 1977; BENICHOU et al., 1977; JAMIESON et al., 1988; KALAYOGLU et al.,

17 ). Tal fato foi comprovado pelo estudo das biopsias dos fígados transplantados (PORTER, 1969; SNOVER et al., 1984; DEMETRIS et al., 1985). Starzl et al. (1963), em Denver, após oito anos do início dos estudos experimentais, realizaram o primeiro transplante de fígado em humano. O paciente era uma criança de 3 anos de idade portadora de atresia das vias biliares, tendo evoluído para óbito por sangramento durante o procedimento. Posteriormente, Starzl e sua equipe realizaram mais dois transplantes com sobrevida de 7 e 22 dias, respectivamente. (STARZL et al., 1963). Starzl et al. (1967) realizaram o primeiro transplante de fígado com sobrevida prolongada. A paciente era uma criança de 2 anos de idade, portadora de um colangiocarcinoma, sobrevivendo 1 ano e seis meses. Em 1960, Peter Medawar, ganhou o Prêmio Nobel de Medicina por seus estudos relacionados com as bases imunológicas de rejeição da pele e a tolerância adquirida, abrindo espaços para diversos outros estudos em imunossupressão (MEDAWAR, 1944; MEDAWAR, 1945; BILLINGHAM et al., 1953). Durante o período de 1967 a 1972, foram realizadas diversas tentativas de transplantes de fígado em todo o mundo. Como os resultados não eram satisfatórios, somente quatro grandes centros continuaram com seus programas de transplante: o serviço de Thomas Starzl, em Pittsburgh, nos Estados Unidos. O de Roy Calne, em Cambridge, na Inglaterra, o de Ruud Krom, em Gröningen, na Holanda, e o de Rudolf Pichlmayr, em Hannover, na Alemanha (STARZL et al., 1984; ROLLES et al., 1984; KROM et al., 1984; PICHLMAYR et al., 1984). Em 1978, Calne introduziu na prática clínica a ciclosporina, uma nova droga imunossupressora, inicialmente usada em transplantes renais (CALNE et al., 1979). Strarzl et al.(1981) associaram a ciclosporina à prednisona e posteriormente à azatioprina, tendo resultados animadores com os pacientes transplantados. No início da década de noventa surgiu então o FK506, inibidor de calcineurina como a ciclosporina, mas com maior potência, contribuindo para uma sobrevida de um ano maior que 90% (STARZL et al., 1989). Em 1983 mais de 500 transplantes de fígado já haviam sido realizados. Assim sendo, o Governo Americano promoveu uma reunião em Washington, com o intuito de definir consensualmente aspectos controversos, passando o transplante de fígado a ser considerado um procedimento terapêutico e não mais experimental (National Intstitutes of Health Consensus Development Conference Statement, 1984). Por esse consenso, o transplante de fígado deveria ser indicado nos portadores de doença hepática crônica progressiva e irreversível, sem alternativas tradicionais de tratamento, e que não houvesse contra-indicações.

18 17 O surgimento de uma nova solução de preservação de órgãos: UW-Belzer, apresentada à comunidade científica em 1987 por Folkert Belzer da Universidade de Wisconsin (JAMIESON et al., 1988; KALAYOGLU et al., 1988), possibilitou a preservação do fígado por um tempo bem maior, permitindo captação de enxertos em outras regiões, facilitando a programação cirúrgica (JAMIELSON et al., 1988). Na América Latina, o primeiro transplante de fígado com sucesso foi realizado em 1985 no Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo pela equipe da Unidade de Fígado (MIES et al., 1998). A paciente tinha 20 anos, era portadora de um tumor primário de fígado, e teve boa evolução pós-operatória com sobrevida de 13 meses. A partir de então, a Unidade de Fígado do Hospital das Clinicas da Universidade de São Paulo (USP), passou a realizar o procedimento de maneira rotineira. Raia et al. (1989) descreveram o primeiro transplante intervivos de fígado do mundo com doador relacionado. No Estado do Ceará, Brasil, a idéia de transplantar órgãos sólidos surgiu com o Professor Antonio Lacerda Machado. Em 1976, foi criado o Centro de Doenças Hepato-Renais do Hospital Universitário Walter Cantídio da Universidade Federal do Ceará, tendo sido realizado o primeiro transplante renal da Região Norte-Nordeste. No inicio do ano 2000, foi iniciado, no Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC) da Universidade Federal do Ceará, um programa de transplante de fígado em suínos, etapa inicial no treinamento da equipe multidisciplinar. Em 18 de Maio de 2002, a equipe coordenada pelo Prof. José Huygens Parente Garcia realizou com sucesso o primeiro transplante de fígado do Estado do Ceará (GARCIA et al., 2005). Em fevereiro de 2002, foi introduzido nos Estados Unidos o sistema MELD (Model for End-Stage Liver Disease)(Anexo A) para alocação de enxerto hepático proveniente de doador falecido nos receptores da fila de espera. O MELD foi um modelo inicialmente utilizado para avaliar a mortalidade de pacientes submetidos a shunt intra-hepático portossistêmico via transjugular em pacientes cirróticos, sendo posteriormente validado para avaliação da sobrevida em três meses de pacientes com doença hepática terminal (MERION et al., 2005). A fórmula para o cálculo utiliza os valores de bilirrubina total, creatinina sérica e relação normatizada internacional do tempo de protrombina (RNI) (KAMATH et al, 2001). Dessa forma, o objetivo principal seria priorizar os pacientes mais graves e reduzir a mortalidade em lista de espera. O uso do escore MELD para alocação de fígado é um acurado preditor de mortalidade prétransplante, mas não de sobrevida pós-transplante. Freeman et al. (2005) validaram o sistema MELD analisando transplantes realizados entre fevereiro de 2002 e dezembro de 2003,

19 18 concluindo que a sobrevida do enxerto e do paciente permaneciam excelentes. Merion et al.(2005) após analisarem pacientes transplantados entre 2001 e 2003 nos Estados Unidos da América, sugeriram que pacientes com baixo MELD (6-11) teriam sobrevida maior em um ano se não fossem transplantados; entretanto, se o MELD fosse maior que 18 o benéfico de um transplante de fígado era inquestionável. Dessa forma, em julho de 2006, o Ministério da Saúde do Brasil passou a adotar também o sistema MELD em substituição a ordem cronológica. A escassez de órgãos passou a ser a grande limitação dos transplantes, pois o transplante de fígado ainda é a única opção terapêutica para pacientes com doença hepática em estágio terminal. No ano 2000, segundo a UNOS (The United Network for Organ Sharing), foram realizados aproximadamente 4800 transplantes de fígado nos Estados Unidos, entretanto existiam mais de pacientes na fila de espera (BUSUTTIL; TANAKA, 2003). No ano de 2006, a proporção doador/receptor foi de 6000/20000 (1:3,3), com uma disparidade muito grande entre o número de transplantes necessários e os realizados, ocasionando altas taxas de mortalidade na fila de espera (CAMERON et al., 2006). Devido a necessidade de aumentar a disponibilidade de órgãos, várias equipes transplantadoras iniciaram em seus programas transplantes alternativos ao transplante clássico proveniente de enxerto total de doador falecido. Instituíram de maneira rotineira o transplante intervivos, o split-liver (divisão anatômica do fígado de doador falecido para dois receptores), o transplante dominó (um paciente portador de Polineuropatia Amiloidótica Familiar recebe um fígado de um doador falecido e doa o seu a outro receptor) e o uso de enxertos provenientes de doadores falecidos com critérios expandidos (DCE) (BUSUTTIL; TANAKA et al., 2003). A definição do DCE ainda não está bem estabelecida, mas conceitualmente é todo aquele doador que possua características que possam acarretar uma insuficiência hepática póstransplante no receptor, seja uma Disfunção Primaria do Enxerto (DPE) ou uma Não Função do Enxerto (NFE) (CAMERON et al., 2006). Makowka et al. (1987) caracterizaram DPE como o pico sérico de maior que 1500U/L e/ou maior que 1000U/L nos sete primeiros dias de pós-operatório, refletindo um mau funcionamento dos hepatócitos e lesão celular. A NFE é caracterizada pela necessidade de retransplante em até 72 horas pós-transplante, relacionada a função do enxerto. Outros autores adotaram a definição de DCE como aqueles doadores portadores de fatores de risco que podem aumentar a incidência de DPE ou NFE e, conseqüentemente, causar impacto no resultado (RENZ et al, 2005; TECTOR et al, 2006). Os critérios de aceitação dos doadores de órgãos têm sido cada vez mais flexíveis devido a escassez de órgãos e aos bons

20 19 resultados obtidos com a utilização de órgãos de DCE (OJO et al., 2001; DELMONICO; WYNN, 2002; PORT et al., 2002). O DCE é comumente chamado de doador marginal, palavra traduzida do inglês, que atualmente deve-se evitá-la, por trazer um tom pejorativo ao doador. A incidência de DPE e NFE no transplante de fígado ocorre em mais de 20% dos pacientes (BROKELMAN et al., 1999). O receptor com DPE evolui com insuficiência funcional do fígado transplantado, podendo ter alterações clínicas e laboratoriais importantes. A DPE pode comprometer órgãos vitais, que entram em falência e favorecem infecções com evolução rápida para o óbito. A NFE tem quadro clinico de evolução catastrófica no receptor (coma, acidose metabólica, anúria, aumento persistente das enzimas hepáticas, distúrbios de coagulação), necessitando retransplante com urgência. Vários estudos têm demonstrado variáveis responsáveis pela diminuição da função inicial do enxerto, podendo acarretar perda do enxerto e óbito do paciente (MOR et al., 1992; STRASBERG et al., 1994). Uma revisão da literatura mostrou que pelo menos 15 variáveis estão implicadas na DPE e NFE: idade do doador, sexo, raça, proporção peso doador receptor, compatibilidade sangüínea ABO, Classificação de Child-Turcotte-Pugh (Anexo B), causa da morte cerebral, tempo de internamento hospitalar, uso de drogas vasoativas, parada cardíaca antes da captação, alteração dos testes de função hepática, hipernatremia no doador, esteatose hepática, tempo de isquemia fria, tempo de isquemia quente, sorologias positivas para vírus C e B, idade e status clínicos do receptor (STRASBERG et al., 1994; AVOLIO, et al., 1999; CAMERON et al., 2006). Nas últimas duas décadas, a idade dos doadores vem aumentando progressivamente. Em 1991, somente 13% dos doadores de fígado tinham mais de 50 anos; em 2001, esse número ultrapassou os 30% (OPTN, 2003). Diversos estudos têm demonstrado uma forte relação com idade do doador superior aos 50 anos e DPE, entretanto sem contra-indicar a doação (MOR et al., 1992; KARATZAS et al., 1997; BRICENO et al., 1997; GRANDE et al., 1998; OH et al., 2000). Opelz e Wujciak, (1994) e Mimeault et al. (1989) demonstraram que há uma diminuição da sobrevida dos enxertos hepáticos provenientes de doadores com instabilidade hemodinâmica e em uso de drogas vasopressoras como a dopamina e a noradrenalina, contribuindo para a DPE e NFE.

21 20 Figueras et al. (1996) sugeriram pela primeira vez, que níveis elevados de sódio (>155mEq/L) no sangue do doador, ocasionariam efeitos deletérios ao enxerto, entretanto sem contra-indicar o transplante. A esteatose hepática tem sido encontrada nos doadores com uma freqüência de 9-26% (D ALESSANDRO et al., 1991; LOINAZ; GONZALEZ, 2000). A obesidade, idade avançada, alcoolismo e diabetes mellitus estão relacionadas. Pacientes que receberam fígados com esteatose apresentaram maior chance de NFE e DPE nas primeiras semanas pós-transplante (TODO et al., 1989; D ALESSANDRO et al., 1991; ADAM et al., 1991; CHUI et al., 2000b). Enxertos com mais de 60% de esteatose não devem ser usados, a não ser em casos de extrema urgência e como ponte para outro transplante (LOINAZ; GONZALEZ, 2000). Enxertos com 30-60% de esteatose podem ser usados, mas com cautela. Já os enxertos com menos de 30% de esteatose podem ser utilizados com segurança(busuttil; TANAKA, 2003). O Tempo de Isquemia Fria (TIF) é iniciado na cirurgia de captação no momento em que a aorta é ocluida e o fígado é perfundido com soluções de preservação, até o momento em que o enxerto é retirado do acondicionamento hipotérmico e colocado sobre o campo cirúrgico do receptor. O Tempo de Isquemia Quente (TIQ) compreende o final do TIF até a reperfusão portal do enxerto do receptor. Quanto maior o TIF (principalmente após 10 horas), e o TIQ (principalmente após 45 minutos), menor a sobrevida do enxerto e do receptor (CAMERON et al., 2006). No transplante de fígado, o evento isquêmico termina com a reperfusão do órgão. Ao restaurar o fluxo sangüíneo, impõe-se nova agressão ao fígado enxertado, agravando a lesão causada pelo período de isquemia. Esse fenômeno é conhecido como lesão de isquemia e reperfusão e envolve mecanismos e vias metabólicas celulares complexas, em que o resultado final poderá ser a disfunção do enxerto ( MIRANDA et al., 2004). Atualmente, diversos trabalhos têm tentado introduzir o conceito de que há uma influência no somatório dos fatores de risco para DCE (MUENHLBACHER et al., 2005; CAMERON et al., 2006; FENG et al., 2006; MERION et al., 2006). Acredita-se que a quantificação do risco doador deve ser utilizada na alocação dos enxertos hepáticos (MERION et al., 2006). DCE com mais de três critérios contribuirão de forma significativa para DPE (PORKONY et al., 2005). Castagneto et al.(2006) não aconselham o uso de enxertos provenientes de DCE em pacientes com MELD elevado (>25), pois há diminuição na sobrevida do enxerto e do receptor. Assim sendo, observa-se a necessidade de mais estudos para o esclarecimento de quais são realmente os fatores de risco para DPE/NFE. Dessa forma, seria possível minimizá-los e até

22 21 controlá-los, com conseqüente diminuição da perda dos enxertos e da morbidade e mortalidade dos receptores.

23 22 OBJETIVO Identificar fatores do doador e do receptor relacionados com a disfunção e a não função primária do enxerto em pacientes submetidos a transplante de fígado.

24 23 3 CASUÍSTICA E MÉTODO Foram inicialmente avaliados 207 transplantes de fígado no Hospital Universitário Walter Cantídio da Universidade Federal do Ceará (HUWC/UFC), no período de maio de 2002 a dezembro de Após o emprego dos critérios de exclusão, permaneceram para este estudo 176 transplantes. Todos os casos tiveram seus dados coletados e catalogados em fichas previamente padronizadas (Apêndice A e Apêndice B). O estudo foi de caráter prospectivo do tipo coorte histórico. O tempo de seguimento laboratorial foi de sete dias, enquanto para avaliação de infecção e mortalidade este período foi de 30 dias. Foram consideradas infecções hospitalares aquelas que ocorreram pelo menos 48 horas após realização do transplante de fígado. A biópsia do enxerto foi realizada durante a cirurgia para captação de múltiplos órgãos em doador falecido com retirada de um fragmento com 0,5 cm de diâmetro do lobo esquerdo do fígado. O material foi submetido a processamento histológico e corado com hematoxilina/eosina. A mensuração do grau de esteatose do tipo macrovesicular nos enxertos foi dividida qualitativamente em esteatose leve (<30%), esteatose moderada (30-60%) e esteatose acentuada (>60%), sendo realizado pelo serviço de Anatomia Patológica da Universidade Federal do Ceará. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Walter Cantídio da Universidade Federal do Ceará sob o nº (Apêndice C). Foram coletados os seguintes dados do prontuário do receptor e do doador: 1. Fatores relacionados ao doador - Parada cardiorrespiratória, uso de drogas vasoativas, idade, causa do óbito, níveis séricos de sódio, transaminases, grau de esteatose hepática, tempo de isquemia fria e quente do enxerto. 2. Fatores relacionados ao receptor - Idade, sexo, etiologia da doença de base, evolução das transaminases, e grau de insuficiência hepática avaliado pela classificação de Child-Turcotte-Pugh e MELD.

25 Critérios de exclusão Foram excluídos da pesquisa todos os receptores que evoluíram para óbito nas primeiras 24 horas do transplante não relacionado com a função do enxerto, apresentaram trombose de artéria hepática ou veia porta nos primeiros sete dias de transplante com repercussão clinica e laboratorial. Foram excluídos também aqueles com coleta de dados incompleta e os que faziam parte de outros protocolos de estudo como o protocolo do projeto sódio. (20 doadores com sódio sérico > 155mEq/L tiveram seus enxertos lavados com dextrose a 5%). 3.2 Cirurgia de captação de fígado A cirurgia de captação de múltiplos órgãos foi iniciada com uma incisão mediana que se estendia da fúrcula esternal até a sínfise púbica do doador. O fígado era avaliado quanto a sua textura e coloração. Os ligamentos redondo, falciforme e triangular esquerdo eram seccionados. Palpava-se o hilo hepático com intuito de identificar a artéria hepática e suas possíveis variações anatômicas. O cólon direito e o duodeno eram mobilizados até exposição da raiz da artéria mesentérica superior e da superfície anterior da veia cava infra-hepática e da aorta. A aorta distal era dissecada imediatamente acima da bifurcação das ilíacas, sendo a artéria mesentérica inferior ligada e seccionada. A aorta era circulada com fios de algodão. A veia cava infra-renal era então dissecada e reparada com fio algodão. A artéria mesentérica superior era dissecada e reparada com o intuito de se identificar variações anatômicas. Biópsia hepática era realizada de rotina. O pilar diafragmático direito era seccionado, para melhor exposição da aorta, que em seguida era reparada com fios. A veia mesentérica inferior era dissecada e reparada. Em seguida, realizava-se heparinização sistêmica com 400UI/Kg peso do doador. A aorta distal era ligada e uma cânula de perfusão tipo sonda de Levine número 20 era inserida, tendose o cuidado para não ultrapassar os óstios das artérias renais. A veia mesentérica inferior distal era ligada e canulada com uma sonda de Levine número 12, palpando-se a extremidade da sonda na veia porta acima da cabeça do pâncreas e abaixo da bifurcação portal (Figura 1). A aorta supra-celíaca era ligada e a perfusão iniciada pela aorta distal com 2 litros de solução de Collins a 4 C. Em seguida, iniciava-se perfusão pela veia mesentérica com solução de Belzer. A

26 25 junção da veia cava com o átrio direito era seccionada na cavidade pericárdica para drenagem livre da solução de perfusão. Figura 1 Aorta, veia cava e veia mesentérica inferior dissecadas durante a captação de órgãos. A veia cava infra-renal era ligada e seccionada para facilitar a drenagem das soluções de preservação. Nessa ocasião, os órgãos abdominais envolvidos no processo de captação eram resfriados com gelo. Após confirmação da viabilidade do enxerto caracterizada por uma perfusão homogênea e completa, a equipe cirúrgica era autorizada para iniciar a cirurgia do receptor. A vesícula biliar era aberta e irrigada com ringer lactato gelado. Após o término da perfusão, o colédoco distal era seccionado. Em seguida, a artéria hepática era dissecada em direção da aorta com ligadura das artérias gastroduodenal, esplênica e gástrica esquerda. A artéria mesentérica superior era dissecada cerca de 3 centímetros distalmente à aorta com o intuito de localizar uma possível variação anatômica (artéria hepática direita ramo da artéria mesentérica superior). A aorta era seccionada logo acima das artérias renais e abaixo do diafragma. A veia cava infra-renal e supra-renal eram seccionadas. O enxerto hepático era retirado da cavidade abdominal com parte do diafragma direito. O Fígado era colocado em um recipiente de inox sobre dois sacos plásticos contendo gelo triturado. Iniciava-se uma nova perfusão do enxerto com 1000 ml de solução de Belzer, sendo 500 ml pela artéria hepática, 300 ml pela veia porta e 200 ml pelo colédoco. Em seguida, era realizada a cirurgia de banco, consistindo no preparo final do enxerto. O tecido diafragmático era removido da veia cava supra-hepatica e realizado ligadura das veias

27 26 frênicas. A veia porta era separada do tecido conectivo até próximo à bifurcação. O tronco celíaco era dissecado até a artéria hepática comum, com ligadura das artérias esplênica e gástrica esquerda (Figura 2). Figura 2 Cirurgia de banco com dissecção do tronco celíaco. 3.3 Hepatectomia do receptor e implante do enxerto A cirurgia do receptor era realizada com uma incisão bicostal com extensão mediana. Após abertura da cavidade abdominal, o afastador com tração era posicionado para retração dos rebordos costais e melhor exposição do fígado. O pedículo hepático era isolado com passagem de fita para manobra de Pringle, caso fosse necessário controle de sangramento. Em seguida, as estruturas do pedículo hepático eram dissecadas e ligadas logo acima da origem do ducto cístico no colédoco. A veia porta era individualizada e exposta até a sua porção pancreática. Após abordagem do hilo hepático, o fígado era tracionado para a esquerda e separado da veia cava retro-hepática com ligadura proximal e distal de múltiplas pequenas veias hepáticas, incluindo a veia hepática direita inferior, quando presente (técnica de piggyback ). Era realizada a dissecção do ligamento dorsal da veia cava com posterior secção entre pinças vasculares, expondo a veia hepática direita para sua reparação. A fase anepática era iniciada pela interrupção do fluxo portal através da divisão deste vaso entre pinças vasculares. O segmento lateral esquerdo era retraído para a direita para exposição do lobo caudado e o peritônio era seccionado entre o caudado e a veia cava. A veia hepática direita era dividida o

28 27 mais próximo possível do parênquima hepático após aposição de pinça vascular junto a veia cava. Uma pinça vascular longa e curva era posicionada no tronco da veia hepática média e esquerda, a qual era seccionada logo após a bifurcação, com retirada do órgão. Neste momento, procedia-se a hemostasia rigorosa do leito hepático e retroperitônio. Em seguida, uma pinça vascular especifica longa e curva era posicionada transversalmente a cava com o cabo voltado para a esquerda, ocluindo, assim, as três veias hepáticas (Figura 3). Uma trava de segurança era posicionada na extremidade desta pinça, para evitar que durante o manuseio houvesse acidentes graves, como embolia gasosa e hemorragias, ocasionados pelo deslocamento desta pinça. Faziase então, uma abertura comum na junção da veia hepática média e esquerda e da veia cava em direção a veia hepática direita. Figura 3 Pinça Vascular ocluindo as três veias hepáticas O enxerto era posicionado sobre o campo operatório e a cirurgia iniciada pela anastomose entre a veia cava supra-hepática do enxerto e as 3 veias hepáticas do receptor. Em seguida, realizava-se a anastomose da veia porta com fio cirúrgico prolene 6.0 termino-terminal, com fator de crescimento correspondente a 1/3 do diâmetro da veia porta. Antes do término da anastomose, uma sonda de Levine número 12 era introduzida na veia porta em direção ao fígado e iniciado a irrigação com 500 a 1000 ml de solução de ringer em temperatura ambiente, com a finalidade de evacuar, através da cava infra-hepatica, resíduos das soluções de preservação que apresentam altas concentrações de potássio. A veia infra-hepática do enxerto era ligada e o fígado revascularizado pela veia porta, terminando assim a fase anepática. A reconstrução arterial era realizada com fio prolene 7.0 com auxilio de lupas. Após término das anastomoses

29 28 vasculares, realizava-se colecistectomia seguida de reconstrução da via biliar principal através de anastomose término-terminal sem dreno. 3.4 Imunossupressão Após revascularização do fígado pela veia porta era administrado por via intravenosa 1,0 g de metilprednisolona. No pós-operatório, a maioria dos pacientes era mantida com esquema de imunossupressão duplo baseado em tacrolimus e prednisona. Os níveis desejados do tacrolimus eram entre 10 e 15 ng/ml no primeiro mês. Caso o paciente apresentasse nefrotoxicidade (creatinina > 1,5mg/dl) pelo tacrolimus, a dose do mesmo era diminuída em 50%, sendo associado micofenolato mofetil. 3.5 Exames de controle no pós-operatório Durante os primeiros dias de pós-operatório (PO), o paciente era avaliado pelo nível de consciência, capacidade de síntese dos fatores de coagulação, níveis de bilirrubina, níveis de transaminases, hemograma, plaquetas, glicemia, uréia, creatinina, sódio, cloro, potássio, cálcio iônico, magnésio, gama-glutamiltransferase e fosfatase alcalina. Estes testes eram solicitados diariamente nos primeiros sete dias de transplante. Os níveis séricos de tacrolimus eram aferidos 3 vezes por semana. O Ultra-som abdominal era realizado em todos os pacientes pelo menos uma vez durante o internamento com o intuito de avaliar vasos hepáticos, vias biliares e a presença de coleções abdominais. 3.6 Critérios para diagnóstico de Disfunção Primária do Enxerto (DPE) e Não Função do Enxerto (NFE) A Disfunção Primaria do Enxerto compreende a elevação de >1500U\L e/ou elevação da >1000U\L em qualquer um dos sete primeiros dias de pós-operatório sem causa conhecida. A Não Função do Enxerto é a necessidade de retransplante ou óbito nas primeiras 72 horas relacionado com insuficiência hepática (MAKOWKA et al.,1987).

30 Critérios de alta hospitalar A alta hospitalar ocorria no mínimo com sete dias de pós-operatório após normalização da função hepática, ausência de sinais clínicos e laboratoriais de rejeição aguda e sem sinais de infecção. 3.8 Tratamento Estatístico Variáveis de desfecho analisadas foram as seguintes: - Evolução enzimática padrão pacientes que durante os sete primeiros dias de pósoperatório não tiveram elevação da > 1500 U\L e/ou elevação da > 1000 U\L. - Disfunção Primaria do Enxerto elevação da >1500U\L e/ou elevação da >1000U\L nos primeiros sete dias de pós-operatório. - Não Função do Enxerto Necessidade de retransplante ou óbito nas primeiras 72 horas relacionada com insuficiência hepática. - Óbito em 30 dias Variáveis analisadas As variáveis relacionadas aos doadores foram: - Ordenadas - Idade em anos - Transaminases hepáticas e (U\L) - Sódio sérico (meq/l) - Dicotômicas - Uso de drogas vasoativas - Grau de esteatose hepática - Presença de parada cardiorrespiratória previamente a captação - Idade do doador maior que 55 anos - Sódio sérico maior que 155 meq/l - Transaminases hepáticas ( e ) maior que 150 U/L

31 30 As variáveis relacionadas aos receptores foram: - Ordenadas - Idade em anos - Escore MELD - Tempo de isquemia fria em minutos - Tempo de isquemia quente em minutos - Dicotômicas - Escore MELD maior que 25 - Tempo de isquemia fria maior que 600 minutos - Tempo de Isquemia quente maior que 55 minutos As variáveis dicotômicas: idade doador maior que 55 anos, sódio sérico maior que 155 meq/l, transaminases hepáticas ( e ) maior que 150U/L, MELD maior que 25, tempo de isquemia fria maior que 600 minutos e tempo de isquemia quente maior que 55 minutos foram adotadas como valor de corte após revisão da literatura consultada. 3.9 Análise estatística Considerando a não normalidade da amostra, após realização do teste de Komolgorov- Smirnov, foi utilizado o teste de correlação de Spearman (r s ) para análise de correlação bivariada dos dados dos doadores e receptores com a evolução das transaminases hepáticas no pós-operatório. Também foi utilizado o teste do Qui-quadrado para complementar a análise das variáveis dicotômicas. O valor do p bicaudal foi considerado significante com 95% de probabilidade alfa ( *p < 0,05) para rejeitar a hipótese de nulidade. Foi utilizado o programa Graphpad Prism versão 4.0. Coeficiente de Correlação de Spearman (r s ) Valor de (r s ) r s = 0 Interpretação não há correlação entre as variáveis 0 > r s > 1 as duas variáveis aumentam e diminuem de forma simultânea r s = 1.0 perfeita correlação entre as variáveis

32 31-1 > r s > 0 uma variável aumenta e a outra diminui r s = -1.0 correlação inversa entre as variáveis 4 RESULTADOS 4.1 Características da população estudada Durante o período de maio de 2002 a dezembro de 2006, foram realizados no Hospital Universitário Walter Cantídio 207 transplantes de fígado, sendo 206 com doadores falecidos e 1 com doador vivo. Dos 207 transplantes, foram excluídos da amostra 31 (15%) transplantes devido a diversos fatores (Tabela 1). Tabela 1 - Transplantes excluídos do estudo Transplantes excluídos do estudo Número de transplantes Protocolo sódio 20 Trombose artéria hepática com repercussão clinica 4 Dados incompletos 2 Sangramento pós-operatório imediato 1 Outros 4 Fizeram parte do estudo 176 transplantes, que apresentavam como principal indicação para o transplante a hepatopatia crônica pelo vírus C (39%) e a cirrose alcoólica ( 28%) (Tabela 2 e Tabela 3). A maioria dos receptores era do sexo masculino (72,5%). A média de idade dos receptores era de 48,8 anos, variando de 11 a 68 anos. A distribuição pela classificação de Child-Turcotte-Pugh para doenças hepáticas crônicas se comportou da seguinte maneira: Child A 17 (10%), Child B 96 (56%) Child C 55 (34%) (Gráfico 1 Apêndice D). Oito pacientes não se enquadravam nesta classificação por apresentarem hepatite aguda fulminante. Pela classificação do MELD os pacientes foram distribuídos da seguinte forma: MELD < 12 = 29 (17%), MELD = 130 (78%) e MELD > 25 = 9 (5%) (Gráfico 2 Apêndice E). O MELD médio foi de 16,4. Em oito pacientes o critério MELD não se aplicou, pois os pacientes tinham hepatopatia aguda fulminante.

33 32 A incidência de retransplante foi de 5% (9), sendo 7 casos devido a trombose de artéria hepática, 1 caso por não função do enxerto e 1 caso por disfunção do enxerto. A incidência geral de trombose da artéria hepática foi de 4%. Tabela 2 Causas de indicação de transplante hepático Causas de indicação do transplante de fígado Número de pacientes Hepatopatia crônica pelo vírus C 36 Hepatopatia crônica pelo vírus C associados ao hepatocarcinoma 19 Hepatopatia crônica pelo vírus C associado a cirrose alcoólica 14 Cirrose alcoólica 37 Hepatopatia crônica pelo vírus B 11 Hepatopatia crônica pelo vírus B associado ao hepatocarcinoma 2 Cirrose criptogênica 17 Hepatite aguda fulminante 8 Trombose de artéria hepática 6 Colangite esclerosante primária 4 Cirrose biliar primária 3 Hepatite autoimune 3 Hepatopatia crônica por doença de Wilson 2 Hepatocarcinoma sem cirrose 2 Cirrose ductopênica 1 Cirrose biliar secundaria 1 Cirrose colestatica idiopatica 1 Síndrome hepato-pulmonar 1 Metástase de tumor carcinóide 1 Glicogenolise 1 Esteato hepatite não alcoólica 1 Hemocromatose com hepatocarcinoma 1 DPE seguido de NFE 1 Doença de Caroli 1 Hepatopatia crônica pelo vírus C e vírus B 1 Hepatopatia crônica pelo vírus B e vírus D 1 Total de Pacientes 176 Tabela 3 Prevalência da indicação do transplante hepático(%) Prevalência (%) Hepatopatia crônica pelo vírus C 39% Cirrose alcoólica 28% Hepatocarcinoma 13% Cirrose criptogênica 10% Hepatopatia crônica pelo vírus B 8% Hepatite aguda fulminante 4% Trombose de artéria hepática 4% Colangite esclerosante primária 2% Hepatite autoimne 2% Cirrose biliar primária 2%

34 33 Outros 10% A mortalidade após o transplante de fígado em 30 dias foi de 14%, tendo como principais causas de óbito a disfunção primaria do enxerto seguido de infecção grave, a não função do enxerto e a trombose de artéria hepática (Tabela 4). Tabela 4 Causa do óbito após o transplante de fígado em 30 dias Causa do óbito Número de pacientes (%) Disfunção Primária do Enxerto 11(6%) Não Função do Enxerto 6(3,25%) Trombose de Artéria Hepática 2(1,%) Trombose de Veia Porta 1(0,5%) Outros motivos 6(3,25%) Mortalidade em 30 dias 26/176 (14%) Cinqüenta e quatro por cento dos transplantes apresentaram evolução enzimática padrão, 43% evoluíram com disfunção primaria do enxerto e 3% com não função do enxerto. A mortalidade em 30 dias dos pacientes com evolução enzimática padrão foi de 5%; dos pacientes com DPE foi 19,7% e dos pacientes com NFE foi de 100%. Os pacientes que evoluíram no pós-operatório com DPE e NFE tiveram 3,69 vezes mais chances de óbito em 30 dias que os pacientes que tiveram evolução padrão (Tabela 5). Tabela 5 Mortalidade pós-operatório em 30 dias dos pacientes que evoluíram com DPE/NFE. Variável Mortalidade em 30 dias dos pacientes com DPE/NFE Risco Intervalo de P Relativo Confiança (95%) 3,69 2,54 5,36 < 0,001

35 Variáveis relacionadas aos doadores e receptores Com relação aos doadores, foram 175 doadores falecidos e 1 doador vivo. Cento e vinte doadores (68%) eram do sexo masculino e 56 (32%) do sexo feminino. A média de idade dos doadores era de 34 anos e 6 meses, variando de 2 a 68 anos (Gráfico 3 Apêndice F). A principal causa de óbito dos doadores foi traumatismo crânio encefálico em 112 (65%), acidente vascular cerebral em 52 (30%), tumor de sistema nervoso central em 5 (2%) e outras causas em 6 (3%) (Gráfico 4 Apendice G). Em relação ao uso de drogas vasoativas como dopamina e noradrenalina, 107(61%) doadores utilizavam pelo menos uma droga, 64(36%) duas drogas e 5(3%) não utilizavam nenhuma droga (Gráfico 5 Apêndice H). Quando avaliado o grau de esteatose hepática dos enxertos, 162 (93%) enxertos apresentavam esteatose < 30%, 10 (5%) enxertos entre 30-60% e 4(2%) com mais de 60% de esteatose (Gráfico 6 Apêndice I) As variáveis ordenadas relacionadas aos doadores encontram-se na tabela 6 e as dicotômicas na tabela 7. Tabela 6 Variáveis ordenadas dos 176 doadores de fígado média, mediana e erro padrão Variável Média Mediana Erro Padrão Idade (anos) (U\L) (U\L) Sódio sérico (meq/l) 34,56 85,76 63,03 152, ,09 7,01 5,07 1,15

36 35 Tabela 7 Varáveis dicotômicas dos 176 doadores de fígado número e proporção Variável Número Proporção Uso de Drogas Vasoativas Sim ,2% Não 5 2,8% Grau de Esteatose Hepática > 30% Sim 15 8,5% Não ,5% Grau de Esteatose Hepática < 30% ,2% 30-60% 10 5,6% > 60% 4 2,2% Presença de Parada Cardiorrespiratória Sim 31 17,6% Não ,4% Idade do doador > 55 anos Sim 14 7,9% Não ,1% Sódio sérico >155mEq/L Sim 72 40,9% Não ,1% > 150U/L Sim 25 14,2% Não ,8% > 150U/L Sim 13 7,3% Não ,7% As variáveis ordenadas relacionadas aos receptores encontram-se nas tabelas 8, 9 e 10 (Gráfico 7 Apêndice J).